[藥理學]RAS系統藥物

1、藥理學教研室藥理學教研室第二十三章第二十三章 腎素腎素- -血管緊張素系統藥理血管緊張素系統藥理 目的要求目的要求掌握：掌握：了解：了解： 目目 的的 要要 求求 血管緊張素轉化酶抑制藥分類，藥理血管緊張素轉化酶抑制藥分類，藥理作用、臨床應用及不良反應。作用、臨床應用及不良反應。AT1受體拮抗藥的基本藥理作用與臨床受體拮抗藥的基本藥理作用與臨床應用，氯沙坦、纈沙坦的特點。應用，氯沙坦、纈沙坦的特點。第一節(jié)第一節(jié) 腎素腎素- -血管緊張素系統血管緊張素系統 （renin-angiotensin system，RAS） 構成：構成：腎素、血管緊張素及受體腎素、血管緊張素及受體局部組織局部組織RAS

2、 RAS ：腎臟、心臟、血管等：腎臟、心臟、血管等 RASRAS循環(huán)血漿循環(huán)血漿RASRAS功能：功能： 維持體內水、電解質、血壓、內環(huán)境維持體內水、電解質、血壓、內環(huán)境穩(wěn)定的重要體系之一穩(wěn)定的重要體系之一 分類：分類：RASRAS系統系統AngAng原原AngAngAng激肽原激肽原緩激肽緩激肽失活失活ACEATAT1 1-R-RATAT2 2-R-R血管收縮、醛固酮血管收縮、醛固酮BPBP、心血管重構、心血管重構NoNo、部分對抗部分對抗ATAT1 1-R-R腎素腎素ACEIACEI糜酶糜酶血管擴張血管擴張血壓下降血壓下降NoPGI2激肽系統激肽系統1.1.交感神經張力：交感神經張力： 球

3、旁器球旁器1 1受體興奮受體興奮 ReninRenin2.2.腎內壓力感受器腎內壓力感受器 腎內壓過低腎內壓過低 ReninRenin3.3.致密斑機制致密斑機制 遠曲小管遠曲小管NaNa+ + Renin Renin一、一、Renin 分泌的調節(jié)分泌的調節(jié)RAS4.4.化學與藥物因素化學與藥物因素 抑制：抑制：AngAng 促進：促進：ACEIACEI、NONO、DADA、PGPG5.5.細胞內細胞內cAMPcAMP機制機制 -R-R激動藥、磷酸二酯酶抑制藥激動藥、磷酸二酯酶抑制藥 cAMPcAMP ReninRenin Ang Ang、加壓素、加壓素、CaCa2+ 2+ 導入劑等導入劑等

4、胞內胞內CaCa2+2+ Renin Renin RAS二、血管緊張素轉化酶二、血管緊張素轉化酶（ACE） ACE ACE分類：分類： 細胞型：存在于細胞膜表面，調節(jié)血壓細胞型：存在于細胞膜表面，調節(jié)血壓 血漿型：存在于體液中血漿型：存在于體液中, ,可溶可溶ACEACE催化反應：催化反應：AngI緩激肽緩激肽Ang失活失活血管緊張素轉化酶血管緊張素轉化酶激肽酶激肽酶RASRAS三、血管緊張素及其受體三、血管緊張素及其受體 1. 1.血管緊張素：血管緊張素： AngAngAngAng腎素腎素ACEACEAngAng原原2.2.受體：受體：ATAT1 1-R-R：ATAT2 2-R-R：正性肌力

5、，收縮血管，心血管結構改正性肌力，收縮血管，心血管結構改變，影響腎臟血流動力學及濾過率變，影響腎臟血流動力學及濾過率激活緩激肽激活緩激肽B B2 2受體，促進受體，促進NONO合成合成RASRAS第二節(jié)第二節(jié) 血管緊張素轉化酶抑制藥血管緊張素轉化酶抑制藥angiotensin converting enzyme inhibitor A C E I1 1、分類、分類（1 1）含有巰基（）含有巰基（-SH-SH）：如卡托普利）：如卡托普利（2 2）含有羧基（）含有羧基（-COOH-COOH）：如依那普利）：如依那普利（3 3）含有磷酸基（）含有磷酸基（POO-POO-）：如福辛普利）：如福辛普利2

6、 2、活性藥與前藥、活性藥與前藥 依那普利依那普利依那普利酸，可與依那普利酸，可與ZnZn2+2+結合結合 福辛普利福辛普利福辛普利酸，可與福辛普利酸，可與ZnZn2+2+結合結合 化學結構與分類化學結構與分類 ACEIACEI1.1.阻止阻止AngAng的生成及其作用：的生成及其作用： 血管舒張、醛固酮血管舒張、醛固酮、血容量、血容量、血壓、血壓、抑制、抑制心血管肥大增生心血管肥大增生2.2.保存緩激肽的活性：保存緩激肽的活性：3.3.保護血管內皮細胞與抗動脈粥樣硬化：保護血管內皮細胞與抗動脈粥樣硬化： 恢復內皮細胞依賴性的血管舒張恢復內皮細胞依賴性的血管舒張 抗氧化、抗動脈粥樣硬化抗氧化、

7、抗動脈粥樣硬化 藥理作用 ACEIACEI4.4.抗心肌缺血與保護心?。嚎剐募∪毖c保護心?。?抗心肌缺血與梗死抗心肌缺血與梗死 減輕心肌缺血再灌的損傷減輕心肌缺血再灌的損傷5.5.對胰島素敏感性的影響：對胰島素敏感性的影響： 糖尿病、高血壓患者對胰島素的敏感性糖尿病、高血壓患者對胰島素的敏感性6.6.阻止心血管病理性重構：阻止心血管病理性重構： 藥理作用 ACEIACEI緩激肽緩激肽（）（）B2-RB2-R(+)(+)PLCPLCIP3IP3NONOPLAPLA2 2PGI2PGI2舒張血管、降壓、抗血小板、舒張血管、降壓、抗血小板、 抗心肌抗心肌C C增生重構增生重構CaCa2+2+釋放釋

8、放失活失活ACEACEIACEINONO合酶合酶1.1.高血壓高血壓 可單用，加利尿藥可增效可單用，加利尿藥可增效 伴心衰、糖尿病、腎病伴心衰、糖尿病、腎病首選首選 效果優(yōu)：效果優(yōu)：降壓效果可靠降壓效果可靠 ACEIACEI 臨床應用臨床應用 保護靶器官保護靶器官降低致殘率與死亡率降低致殘率與死亡率一線藥一線藥2.2.充血性心衰與心梗：充血性心衰與心梗： 降低心衰死亡率，改善預后，延長壽命降低心衰死亡率，改善預后，延長壽命 降低心梗并發(fā)心衰的死亡率，改善血流動力降低心梗并發(fā)心衰的死亡率，改善血流動力 學和器官灌注學和器官灌注 臨床應用臨床應用 ACEIACEI 3. 3.糖尿病性腎病和其他腎病

9、：糖尿病性腎病和其他腎?。?改善或阻止糖尿病性腎病患者腎功能的惡化改善或阻止糖尿病性腎病患者腎功能的惡化 對高血壓、腎炎等引起的腎功能障礙有一定療效對高血壓、腎炎等引起的腎功能障礙有一定療效 對腎血管病則加重其腎功能損害對腎血管病則加重其腎功能損害 臨床應用臨床應用 ACEIACEI機制：舒張出球小機制：舒張出球小A A，降低灌注壓，降低灌注壓1.1.消化道反應消化道反應2.CNS2.CNS反應反應3.3.首劑低血壓：首劑低血壓：卡托普利多見卡托普利多見4.4.咳嗽咳嗽：依那普利、賴諾普利高，福辛普利低依那普利、賴諾普利高，福辛普利低 原因：緩激肽、原因：緩激肽、PGPG、P P物質肺內蓄積物

10、質肺內蓄積 緩解：吸入色甘酸二鈉緩解：吸入色甘酸二鈉 ACEIACEI 不良反應不良反應 5 5. .高血鉀：高血鉀： Ang Ald Ang Ald 保保NaNa+ +排排K K+ + 6.6.低血糖低血糖7.7.腎功能受損腎功能受損 ACEI ACEI 舒張出球小動脈舒張出球小動脈 灌注壓灌注壓 濾過率濾過率 腎功能腎功能 不良反應不良反應 ACEIACEI腎腎A A阻塞或腎阻塞或腎A A硬化硬化 腎灌注壓腎灌注壓 濾過率濾過率8.8.妊娠與哺乳妊娠與哺乳：不用：不用9.9.血管神經性水腫血管神經性水腫 多發(fā)生于用藥第一個月多發(fā)生于用藥第一個月10.10.含含SHSH： 味覺障礙、皮疹、白

11、血球減少等味覺障礙、皮疹、白血球減少等 不良反應不良反應 ACEIACEI卡托普利卡托普利（captopril,甲巰丙脯酸甲巰丙脯酸）1.1.食物能減少其吸收食物能減少其吸收25%-30%25%-30%2.2.直接抑制直接抑制ACEACE的作用，降壓作用快，效果與的作用，降壓作用快，效果與RASRAS活活動狀態(tài)有關動狀態(tài)有關 3.3.可清除自由基、防治心血管損傷可清除自由基、防治心血管損傷4.4.主要用于主要用于高血壓、心衰、心梗、糖尿病性腎病高血壓、心衰、心梗、糖尿病性腎病等等5.5.可引起咳嗽、皮疹、味覺異常、可引起咳嗽、皮疹、味覺異常、WBCWBC等等 6.6.雙側腎雙側腎A A狹窄禁用

12、狹窄禁用1.1.屬前藥，代謝物屬前藥，代謝物依那普利酸依那普利酸具抑制具抑制ACEACE活性活性 2.2.抑制抑制ACEACE活性較卡托普利強活性較卡托普利強1010倍，作用較緩慢持久倍，作用較緩慢持久3.3.口服易吸收，不受食物影響口服易吸收，不受食物影響4.4.對血糖和脂質代謝影響很小對血糖和脂質代謝影響很小5.5.用途、禁忌癥與卡托普利基本相同用途、禁忌癥與卡托普利基本相同6.6.無巰基引起的不良反應無巰基引起的不良反應依那普利依那普利 enalapril賴諾普利（賴諾普利（lisinopril）PoPo不受食物影響。持久，不受食物影響。持久，1 1次次/ /日。日。原形腎排，腎功減退、

13、老人、心衰減量原形腎排，腎功減退、老人、心衰減量苯那普利（苯那普利（benazepril) )強強, ,持久。對多種腎病有效，持久。對多種腎病有效， 腎衰發(fā)展腎衰發(fā)展福辛普利（福辛普利（fosinopril) )含含POO-POO-，親脂強，心腦分布多，親脂強，心腦分布多，腎分布少，腎分布少，少蓄積。乳汁分泌。少蓄積。乳汁分泌。第三節(jié)第三節(jié) 血管緊張素血管緊張素受體（受體（ATAT1 1受體）拮抗藥受體）拮抗藥特點： 1.1.阻滯阻滯ATAT1 1受體受體 降低醛固酮分泌；降低醛固酮分泌； 血管舒張；血管舒張； 防治心血管重構；防治心血管重構； 保護腎臟的作用；保護腎臟的作用； 降壓，抗心衰。

14、降壓，抗心衰。 基本藥理作用與應用基本藥理作用與應用 正性肌力；正性肌力；收縮血管；收縮血管；促進促進AldAld生成；生成；心血管重構；心血管重構；影響腎臟血流動影響腎臟血流動力學及濾過率。力學及濾過率。2.2.間接激活間接激活ATAT2 2-R-R： 阻滯阻滯ATAT1 1-R -R 反饋性反饋性Ang Ang 興奮興奮ATAT2 2-R-R 激活緩激肽激活緩激肽NO NO 舒張血管、降壓、舒張血管、降壓、 抑制心血管重構抑制心血管重構3.3.不產生緩激肽引起的咳嗽不產生緩激肽引起的咳嗽 優(yōu)點之一優(yōu)點之一4.4.比比ACEIACEI作用更完全作用更完全 優(yōu)點之二優(yōu)點之二5.5.與與ACEI

15、ACEI合用可以取長補短，增強療效合用可以取長補短，增強療效ATAT1 1-R-R拮抗藥與拮抗藥與ACEIACEI比較與合用比較與合用1.1.與與ACEIACEI抗高血壓、心衰療效相似抗高血壓、心衰療效相似2.2.無緩激肽引起的咳嗽無緩激肽引起的咳嗽3.3.阻滯阻滯AngAng完全完全與與ACEIACEI比較，比較，ATAT1 1-R-R拮抗藥：拮抗藥： 4.4.缺乏緩激肽缺乏緩激肽-NO-NO的心血管保護的心血管保護5.5.無胰島素增敏，無無胰島素增敏，無降低降低血漿纖維蛋白原作用血漿纖維蛋白原作用AngAngACE糜酶糜酶緩激肽緩激肽失活失活ACE 氯沙坦氯沙坦 losartanlosar

16、tan 1.1.對對ATAT1 1-R-R有選擇性拮抗作用有選擇性拮抗作用2.2.代謝產物代謝產物EXP3174ATEXP3174AT1 1-R-R拮抗作用較氯沙坦強拮抗作用較氯沙坦強10-4010-40倍倍3.3.促進尿酸排泄促進尿酸排泄4.4.對血中脂質及葡萄糖含量均無影響對血中脂質及葡萄糖含量均無影響5.5.可用于高血壓、心衰可用于高血壓、心衰6.6.不良反應較少不良反應較少7.7.禁用于孕乳婦、腎動脈狹窄者禁用于孕乳婦、腎動脈狹窄者三、常用三、常用ATAT1 1-R-R拮抗藥特點拮抗藥特點 1.1.作用持久作用持久 2.2.可單獨應用或與其他抗高血壓藥合用治可單獨應用或與其他抗高血壓藥合用治療高血壓療高血壓3.3.尤其適用高血壓合并糖尿病性腎病患者尤其適用高血壓合并糖尿病性腎病患者4.4.禁用于孕乳婦禁用于孕乳婦 纈沙坦纈沙坦 valsartan思考題思考題1.RAS1.RAS系統和激肽系統對心血管調節(jié)作用系統和激肽系統對心血管調節(jié)作用2.ACEI2.ACEI的藥理作用、臨床應用、不良反應？的藥理作用、臨床應用、不良反應？3.3.卡托普利、依那普利的特點？卡托普利、依那普利的特點？4.AT4.AT1 1-R-R拮抗藥的