局部用藥的毒性研究課件

1、局部用藥的毒性研究 局部用藥(yn yo)的毒性研究第一頁，共四十一頁。局部用藥的毒性研究 局部用藥的毒性試驗是根據(jù)局部用藥部 位的解剖和生理特點設計(shj)的。 涂劑、擦劑 皮膚用藥 膏劑、凝膠劑 其他透皮吸收制劑常用局部用藥制劑 滴眼劑、滴鼻劑 噴霧劑、肌內(nèi)注射 直腸和陰道制劑第二頁，共四十一頁。局部用藥的毒性研究第一節(jié) 皮膚用藥（制劑）的毒性(d xn)研究一、皮膚組織結(jié)構(gòu) 表皮(biop) 真皮 皮下組織第三頁，共四十一頁。局部用藥的毒性研究 皮膚(p f)覆蓋全身。 表皮較薄，厚為。 角質(zhì)層 表皮 顆粒層 生發(fā)層 真皮依附于皮下組織，厚約2mm。 膠原 真皮 彈性硬蛋白 纖維母細胞

2、第四頁，共四十一頁。局部用藥的毒性研究二、化學物質(zhì)對皮膚毒性作用(zuyng)的類型 皮膚具有一定的保護作用，藥物及其他化學物質(zhì)對皮膚產(chǎn)生(chnshng)的損害損害主要為：一）皮膚原發(fā)性刺激 原發(fā)性刺激-藥物直接作用于皮膚引起的病理性反應。 紅斑、水腫 原發(fā)性刺激的表現(xiàn) 水皰瘡 潰瘍第五頁，共四十一頁。局部用藥的毒性研究 強堿 脂溶性溶劑 原發(fā)性刺激機理 鎘酸鹽 銀、汞、砷等金屬(jnsh)鹽 特征 有明確的毒理學量-效關(guān)系。 首次接觸即可產(chǎn)生某種特征。第六頁，共四十一頁。局部用藥的毒性研究二）皮膚致敏 皮膚致敏為變態(tài)反應，包括藥物(yow)致敏和光敏反應。 作用機制 藥物與蛋白以共價鍵結(jié)合

3、，具用免疫原性。 藥物在光的作用下，形成半抗原性物質(zhì)。 特征 沒有明確的毒理學量-效關(guān)系。 再次接觸該藥物才能激發(fā)特定癥狀。第七頁，共四十一頁。局部用藥的毒性研究三）皮膚(p f)致癌 有機大分子化合物-多環(huán)芳烴類 金屬鹽-無機砷鹽第八頁，共四十一頁。局部用藥的毒性研究三、皮膚用藥(yn yo)（制劑）毒性研究一）皮膚用藥急性毒性試驗 1、試驗目的-觀察(gunch)完整與非完整皮膚短期內(nèi) 接觸受試物所產(chǎn)生的毒性反應。 2、實驗材料 1）動物-家兔、豚鼠、大鼠 2）受試藥物-膏劑、液體或粉末 3、試驗方法 1）劑量選擇-3個劑量組 2）給受試物方法和觀察-涂敷固定 4、結(jié)果判斷第九頁，共四十一

4、頁。局部用藥的毒性研究二）皮膚用藥(yn yo)長期毒性試驗 1、試驗目的-觀察(gunch)動物皮膚長期接觸受試 物，對機體產(chǎn)生的異常毒性反應。 2、實驗材料 1）動物-家兔、豚鼠或大鼠 2）受試藥物-膏劑、液體幾粉末 3、試驗方法 1）劑量選擇-3個劑量計對照組 2）給受試物方法及時間-涂敷固定、每日 一次至少6小時，按臨床用藥時間的3 倍時間。 第十頁，共四十一頁。局部用藥的毒性研究 3）檢測項目-每日觀察皮膚臨床癥狀、 皮膚病力學檢查；一般癥狀、血液 學、血液生化指標及病理學檢查。 4、結(jié)果判斷 進行統(tǒng)計學計算，并應寫明安全劑 量、中毒劑量、中毒的靶器官(qgun)以及中毒 的可逆性。

5、第十一頁，共四十一頁。局部用藥的毒性研究三）皮膚(p f)刺激性試驗 1、試驗目的-觀察動物皮膚接觸受試物后所 產(chǎn)生的刺激反應情況。 2、實驗材料 1）動物-家兔、豚鼠 2）受試藥物-膏劑、液體或粉末 3、試驗方法- 1g或1ml涂敷固定、于去除受 試物后1、24、48和72小時(xiosh)觀察涂敷部位 紅腫、紅斑以及上述變化的恢復情況和 時間。 第十二頁，共四十一頁。局部用藥的毒性研究皮膚刺激反應評分反應 分值 反應 分值紅斑 水腫無紅斑 0 無水腫 0略見紅斑 1 稍有水腫 1中度紅斑 2 明顯可見(邊緣高出皮膚)2嚴重紅斑 3 皮膚隆起(ln q)水腫輪廓清晰 3紫色紅斑并有焦痂形成

6、4 水中隆起1mm 4 總分 8第十三頁，共四十一頁。局部用藥的毒性研究4、結(jié)果判斷與評價 強 度 平均分值 無刺激 0.5(0-0.5) 輕度刺激 2.0(0.5-2.0) 中度(zhn d)刺激 4.0(0.5-4.0) 嚴重刺激 6.0(0.5-6.0) 極嚴重刺激 6.0(6.0-8.0) 第十四頁，共四十一頁。局部用藥的毒性研究四）皮膚過敏試驗(shyn)1、試驗目的-通過(tnggu)動物皮膚重復接觸受試物， 觀察機體免疫系統(tǒng)反映在皮膚上的表現(xiàn)。2、實驗材料 1）動物-豚鼠 2）受試藥物-膏劑、液體不稀釋直接涂敷 3）陽性致敏物-2,4-而硝基氯代苯 1%-致敏濃度 0.1%-激發(fā)

7、濃度第十五頁，共四十一頁。局部用藥的毒性研究3、試驗方法 1）試驗分組 隨機分成三組，給藥組、賦形劑組、陽 性對照組 2）致敏接觸 0.1-0.2ml(g)涂于脫毛區(qū)，接觸6小時， 第七天和14天亦同樣方法重復(chngf)。 3）激發(fā)接觸 末次給藥后第14天，激發(fā)給藥，6、24、48和72小時觀察皮膚過敏情況。第十六頁，共四十一頁。局部用藥的毒性研究4、結(jié)果判斷與評價皮膚過敏反應評分標準刺激反應 程度(chngd) 分值 刺激反應 程度(chngd) 分值紅斑形成 水腫形成無紅斑 0 無水腫 0輕度紅斑 1 輕度水腫 1中度紅斑 2 中度水腫 2重度紅斑 3 重度水腫 3水腫性紅斑 4最高總

8、分值 7第十七頁，共四十一頁。局部用藥的毒性研究致敏率分類過敏反應強度 致敏率%弱致敏性 0-10輕度致敏性 10-30中度致敏性 30-60高度致敏性 60-80極度致敏性 80-100 紅斑形成總分+水腫形成總分 反應平均值= 合計(hj)動物總數(shù)第十八頁，共四十一頁。局部用藥的毒性研究皮膚(p f)涂抹致癌試驗1、試驗目的2、實驗(shyn)材料 1）動物-敏感品系鼠 2）受試物 3）陽性對照藥-苯比、巴豆油3、試驗方法 1）試驗分組-陰性、陽性、實驗組 2）給藥量-每周1-2次第十九頁，共四十一頁。局部用藥的毒性研究 3）給藥方法 4）給藥后觀察4、結(jié)果判斷與評價 1）皮膚損傷(sns

9、hng)程度 2）組織病理學檢查 3）皮膚腫瘤發(fā)生率計發(fā)生率與時間的關(guān)系，評定皮膚致癌的效應。第二十頁，共四十一頁。局部用藥的毒性研究五）皮膚吸收(xshu)試驗1、整體皮膚吸收試驗 化合物經(jīng)皮滲透的量同皮膚微灌流量直接相關(guān)，通過測量與皮膚灌流量相關(guān)的電壓，測算出化學經(jīng)皮吸收速率。 1）LDV法 用643.8nm氦-氖激光，照射血管中流動中的紅細胞，測量用藥前后變化(binhu)，測定出皮膚吸收速度。第二十一頁，共四十一頁。局部用藥的毒性研究2）PPG法 LED射出的800-940nm紅外線照射(zhosh)，收集反射光轉(zhuǎn)變成電壓波譜，通過電壓波譜變化，計算皮膚吸收量的大小。第二十二頁，共四十

10、一頁。局部用藥的毒性研究2、離體皮膚吸收試驗 1）靜態(tài)滲透裝置 上室防藥劑，下室接受液，下室中間方皮膚并密封，藥劑放于皮膚之上，每隔一定時間后，測定接受液，計算皮膚滲透率。 2）流動滲透裝置 上述方法的改進，接受液為血漿(xujing)或白蛋白，以5ml/小時的速度灌流，測定不同時間灌流液的藥量。以次測定皮膚的透過率。第二十三頁，共四十一頁。局部用藥的毒性研究六）皮膚(p f)光敏試驗1、試驗目的-觀察(gunch)受試物接觸皮膚后遇光照 是否有光敏反應2、試驗方法 1）光敏反應試驗 評價標準 2）光毒性試驗 評價標準第二十四頁，共四十一頁。局部用藥的毒性研究第二節(jié) 眼睛用藥(yn yo)刺激

11、性試驗眼睛(yn jing)的結(jié)構(gòu)第二十五頁，共四十一頁。局部用藥的毒性研究 角膜結(jié)膜炎 炎癥(ynzhng) 角膜表面水腫 上皮脫落 刺激作用 結(jié)膜充血、水腫 灼痛、流淚、畏光 慢性結(jié)膜炎、瞼腺炎、分泌物增多第二十六頁，共四十一頁。局部用藥的毒性研究 試驗目的 角膜渾濁(hnzhu)刺激性試驗 試驗方法 虹膜 結(jié)果與評價 結(jié)膜 水腫 分泌物第二十七頁，共四十一頁。局部用藥的毒性研究一）試驗目的(md)-觀察動物眼睛接觸受試物所產(chǎn) 生的刺激反應二）試驗方法 家兔，原液（原膏）加入眼睛腫0.1ml (0.1g)，閉合5-10分鐘。6、24、48和72 小時至7天眼刺激情況。三）結(jié)果與評價第二十八

12、頁，共四十一頁。局部用藥的毒性研究眼刺激反應評分眼刺激反應 分值角膜渾濁 0-4虹膜(hngm) 0-2結(jié)膜 0-3水腫 0-4分泌物 0-3總分 16第二十九頁，共四十一頁。局部用藥的毒性研究眼刺激性評價(pngji)標準刺激程度 積分無刺激性 0-3輕度(qn d)刺激性 4-8中度刺激性 9-12重度刺激性 13-16第三十頁，共四十一頁。局部用藥的毒性研究第三節(jié) 肌內(nèi)注射用藥(yn yo)局部刺激性試驗試驗目的-肌內(nèi)注射后藥物對肌肉的刺激性反 應情況。試驗方法 家兔6只，一側(cè)骨四頭肌注射供試物，另 一側(cè)注射生理鹽水1-2ml作為對照，48小 時處死動物，取骨四頭肌縱向剖開，肉 眼觀察，

13、觀察注射部位刺激情況，必要 時作組織(zzh)病理學檢查。第三十一頁，共四十一頁。局部用藥的毒性研究家兔(ji t)股四頭肌肌肉組織第三十二頁，共四十一頁。局部用藥的毒性研究結(jié)果與評價肌內(nèi)注射刺激反應評分標準反應級數(shù) 刺激反應 0 給藥部位無明顯反應 1 給藥部位輕度充血，直徑0.5cm以下 2 給藥部位中度(zhn d)充血，直徑1.0cm以下 3 給藥部位中度充血，紅腫，肌肉有變性 4 出現(xiàn)肌肉褐色變性，壞死0.5cm以下 5 肌肉嚴重變性，出現(xiàn)大片壞死超過2認為不符合規(guī)定，不可進行肌內(nèi)注射第三十三頁，共四十一頁。局部用藥的毒性研究第四節(jié) 靜脈給藥局部(jb)刺激性試驗 見第十七章：全身用

14、藥(yn yo)毒性試驗中-血管刺激性試驗第三十四頁，共四十一頁。局部用藥的毒性研究第五節(jié) 滴鼻劑和吸入劑的毒性(d xn)試驗一、滴鼻劑和吸入劑急性毒性試驗 1、試驗目的 觀察受試物一次滴入或吸入 后對動物產(chǎn)生的毒性反應或死亡情況。 2、試驗方法 3個劑量組，組距0.65-0.85,滴入或吸入 4小時(xiosh)后即可以及7-14天觀察動物。 3、結(jié)果評價第三十五頁，共四十一頁。局部用藥的毒性研究二、滴鼻劑和吸入劑刺激性試驗(shyn) 1、試驗目的 -觀察受試物一次滴入或吸入 后對動物產(chǎn)生的刺激反應。 2、試驗方法 將受試物滴入或噴霧與動物，24小時后處死動物，觀察油污充血、紅腫等。 3

15、、結(jié)果評價第三十六頁，共四十一頁。局部用藥的毒性研究第六節(jié) 應用于直腸、陰道制劑的毒性(d xn)試驗一、直腸、陰道用藥急性毒性試驗 1、試驗目的-受試物對動物直腸或陰道產(chǎn) 生的毒性反應或死亡情況(qngkung)。 2、試驗方法 栓劑、膏劑或液體等，將受試物輕置入直腸或陰道內(nèi)。至少接觸4小時，觀察紀珂以及7-14天的情況。 3、結(jié)果評價第三十七頁，共四十一頁。局部用藥的毒性研究二、直腸、陰道用藥長期毒性試驗 1、試驗目的 2、試驗方法(fngf) 3、結(jié)果評價第三十八頁，共四十一頁。局部用藥的毒性研究三、直腸(zhchng)、陰道用藥刺激性試驗 1、試驗目的 2、試驗方法 3、結(jié)果評價四、有關(guān)問題 1、給藥量與給藥濃度 2、給藥途徑 3、多次給藥問題 4、對照組的建立第三十九頁，共四十一頁。局部用藥的毒性研究局部用藥(yn yo)的毒性研究第一節(jié) 皮膚用藥的毒性研究一、皮膚組織結(jié)果二、化學物質(zhì)對皮膚毒性作 用的類型 1、皮膚原發(fā)性刺激(cj) 2、皮膚致敏 3、皮膚致癌三、皮膚用藥毒性試驗 1、皮膚用藥急性毒性試驗 2、皮膚用藥長期毒性試驗 3、皮膚刺激性試驗 4、皮膚過敏試驗皮膚涂抹致癌試驗 5、皮膚吸收試驗 6、皮膚光敏試驗第二節(jié) 眼睛用藥刺激性試驗第三