幼兒Dent病病例分享

1、幼兒Dent病病例分享Dent病屬x連鎖隱性遺傳性腎小管疾病，于1964年首先被Dent報(bào)道，其主要特征有低分子量蛋白尿、高鈣尿癥、腎臟鈣化、腎結(jié)石，亦可出現(xiàn)氨基酸尿、糖尿、尿鉀增多和尿酸尿，臨床表現(xiàn)與Faneoni綜合征、Batter綜合征等腎小管性疾病相似。隨著醫(yī)療行業(yè)的進(jìn)步和現(xiàn)代分子生物學(xué)的發(fā)展，國(guó)內(nèi)同行對(duì)該病已有不同程度的認(rèn)識(shí)，但因病例尚少，認(rèn)識(shí)仍不夠充分，在臨床診療中易形成漏診、誤診?，F(xiàn)報(bào)道1例Dent病患兒。如下。1 .臨床資料患兒，男，l歲3個(gè)月，因“發(fā)現(xiàn)泡沫尿3個(gè)月余，尿檢異常2d'入院?；純杭sl歲起被發(fā)現(xiàn)小便泡沫多，無(wú)水腫、少尿，無(wú)肉眼血尿，無(wú)排尿哭鬧，家長(zhǎng)未予重視。

2、入本院前2d曾于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，尿分析示“尿蛋白2+”，遂至本院就診，門(mén)診擬“蛋白尿待查”收入院。病程中患兒精神可，無(wú)發(fā)熱、咳嗽，無(wú)嘔吐、腹瀉，無(wú)皮疹，食納睡眠可，小便量可，泡沫較多。既往史、個(gè)人史無(wú)異常。父母體健，非近親結(jié)婚，外曾祖母有“。腎結(jié)石、腎癌”病史，已去世，祖母有腎結(jié)石、腎積水”病史，目前尚健在。本研究已征得患兒家長(zhǎng)同意，并獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。查體：體溫正常，血壓99/66mmHg(1mmHg=0133kPa),體質(zhì)量12.6kg,身高82Cnl。精神反應(yīng)可，呼吸平穩(wěn)，全身無(wú)水腫，無(wú)皮疹，淺表淋巴結(jié)未及腫大，咽無(wú)充血，頸軟，心肺腹未見(jiàn)異常，四肢活動(dòng)可，無(wú)關(guān)節(jié)腫脹。輔助檢查：血常規(guī)：W

3、BC346X109/I.,N0.621,L0.251,Hb100/L,血小板181X109/L,C反應(yīng)蛋白<8m/L。尿紅細(xì)胞形態(tài)：尿蛋白2+,尿糖、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)陰性，WBC744X109/L;尿蛋白三項(xiàng)：尿微量清蛋白335.00mg/L,尿d.微球蛋白348mg/L,尿IgG57.60mg/L;尿蛋8/肌酊4.25。肝腎功能正常。血K4.57mmoUL血Ca2.51mmol/L,血P1.47mmoVL均在正常范圍。凝血常規(guī)、血細(xì)胞沉降率、傳染病四項(xiàng)、自身抗體全套未見(jiàn)異常。體液免疫：IgG7.06/L,IgA<0.245g/I.,IgM0.879g/L,補(bǔ)體C,/C。、抗"

4、O'IE常。細(xì)胞免疫：T淋巴細(xì)胞59.57%,T輔助/誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞32.57%,T抑制/殺傷淋巴細(xì)胞23.70%,自然殺傷細(xì)胞5.84%,B淋巴細(xì)胞31.47%。尿鈣/肌酊0.369。中段尿培養(yǎng)陰性。泌尿系B超示雙腎盂輕度分離，雙腎散在增強(qiáng)小光點(diǎn)。心電圖、胸片未見(jiàn)異常?；純焊改父文I功能及血電解質(zhì)、尿蛋白/肌酊及微量蛋白均陰性。人院后完善相關(guān)檢查，第3天患兒無(wú)誘因出現(xiàn)發(fā)熱，無(wú)咳嗽、流涕，查體咽紅，考慮上呼吸道感染，卜清除感染灶，復(fù)查尿紅細(xì)胞形態(tài)示尿蛋白2+,紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.1x107/L,WBC111X109/L;尿免化：尿微量清蛋白243.00mg/L,尿1微球蛋白317mg/L,尿Ig

5、G34.20mg/L。初步診斷為：蛋白尿原因待查：系膜增生性腎小球腎炎？局灶節(jié)段性腎小球硬化？為協(xié)助診斷，感染控制后行經(jīng)皮腎活檢術(shù)，腎組織病理示：系膜增生性腎小球腎炎（輕度），腎小管上皮細(xì)胞灶性顆粒樣變性、部分扁平化，皮髓交界處可見(jiàn)腎小管灶性萎縮，可見(jiàn)蛋白管型。進(jìn)一步于北京德易臨床檢驗(yàn)所、應(yīng)用二代測(cè)序行全基因組檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)x染色體I:的CLCN喔因發(fā)生純合突變，第1909為堿基c突變?yōu)門(mén),c.1909c>T導(dǎo)致所編碼的氨基酸在637為由精氨酸R突變?yōu)榻K止密碼，P.R637X造成蛋白翻澤提前終止，為已知致病的無(wú)義突變（圖1A）;OCRLl基因未發(fā)生突變。患兒父親CLCN誕因檢測(cè)未發(fā)現(xiàn)突變（圖

6、lB）?；純耗赣HCLCN喔因檢測(cè)為該位點(diǎn)的雜合突變（圖lC）。注：A:先證者，箭頭處堿基C突變?yōu)門(mén);B:先證者父親，LE常對(duì)照;C:先證者母親為攜帶者圖1先證者家系CLCN美因突變序列2 .討論Dent病足一類(lèi)以低分子量蛋白尿及高鈣尿癥為突出表現(xiàn)的腎小管性疾病，有明顯家族性遺傳傾向，發(fā)病機(jī)制與x連鎖隱性遺傳和基因突變有關(guān)。至今已證明有2個(gè)位于x染色體上的基因與Dent病有關(guān)，分別是CLCN5OCRLl目前將攜帶CLCN喔因突變的Dent病被命名為Dent病1型(OMIM#300009)而攜帶OCRLl基因突變的Dent病被稱(chēng)為Dent病2型(OMIM#300555)Dent病的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)符合

7、以下3條：(I)小分子量蛋白尿，即尿d。微球蛋白、B2微球蛋白、視黃醛結(jié)合蛋白(RBP)明顯升高，至少高于正常上限5倍；小分子蛋白占尿中總蛋白的50%左右或以上；(2)高鈣尿癥，即尿鈣/肌酉干比o.21或24h尿鈣4mg/kg;(3)至少有下列情況之一：腎鈣化、腎石癥、血尿、低磷血癥、腎功能不全。有x連鎖Fanconi綜合征伴或不伴腎結(jié)石的病史優(yōu)先考慮。若能檢測(cè)到CLCN喔因突變并出現(xiàn)上述任何1條ll缶床表現(xiàn)就可確診，檢測(cè)到OCRL基因突變，輕度智力障礙和亞臨床白內(nèi)障，診斷Dent病2型,而不診斷為L(zhǎng)owe綜合征。本報(bào)道中患兒為男性，尿蛋白2+,尿僅.微球蛋白明顯升高，尿鈣/肌酊明顯增加，0.

8、21,泌尿系彩超提示腎鈣化，符合上述Dent病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)中3條，結(jié)合患兒有家族史，需高度懷疑Dent病，隨之基因檢測(cè)結(jié)果亦提示患兒x染色體上的CLCN喔因發(fā)生純合的無(wú)義突變，患兒母親為攜帶者，進(jìn)一步證實(shí)該患兒為Dent病1型患者。目前CLCN強(qiáng)因突變的腎活檢病例不多，但總體的光鏡結(jié)果為進(jìn)行性非特異性病變，包括腎小球玻璃樣變性、腎小管細(xì)胞變性或萎縮，以及輕度間質(zhì)纖維化，腎臟常有透明管型，部分腎臟的外髓質(zhì)有鈣化，可能為腎結(jié)石形成的前期表現(xiàn)。腎臟電鏡結(jié)果未見(jiàn)近端小管細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)異常忙J。本報(bào)道中患兒腎組織病理表現(xiàn)為輕度系膜增生性腎小球腎炎，伴腎小管間質(zhì)損害，腎小球、小管同時(shí)存在病變，可導(dǎo)致患兒的大

9、量蛋白尿?；驒z測(cè)是確診Dent病的重要手段。該患兒發(fā)現(xiàn)的R637沒(méi)變位點(diǎn)，國(guó)內(nèi)外均有報(bào)道，突變位點(diǎn)分布于第10外顯子上，為無(wú)義突變，可導(dǎo)致CLC-5蛋白110個(gè)氨基酸殘基的缺失。目前已報(bào)道的幾例R637X突變Dent病患者主要發(fā)生于中國(guó)、韓國(guó)及日本一些亞洲國(guó)家，但是否為亞洲人群中的熱點(diǎn)突變尚有待擴(kuò)大樣本量。雖國(guó)外報(bào)道的Dent病患兒蛋白尿較輕H1,但國(guó)內(nèi)報(bào)道的2例R637X突變Dent病患兒均為中大量蛋白尿，蛋白尿嚴(yán)重程度是否與基因型相關(guān)尚無(wú)定論。Dent病的治療原則為降低尿鈣排泄、減輕腎臟鈣化和腎小管-間質(zhì)纖維化程度、延緩腎功能不全的發(fā)生，大量飲水減少腎石癥的發(fā)生。曝嗪類(lèi)藥物能刺激遠(yuǎn)曲小管對(duì)鈣的重吸收，緩解Dent病患者的高鈣尿、降低腎結(jié)石復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，但大劑量長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用可出現(xiàn)尿鈣的排泄減少、脫水、低鉀血癥等，故應(yīng)用唾嗪類(lèi)利尿劑治療需慎重，并注意監(jiān)測(cè)電解質(zhì)。補(bǔ)充維生素D可減輕佝僂病的癥狀，但它也可能會(huì)增加患者的高鈣尿癥，故應(yīng)慎重使用；對(duì)存在低磷酸鹽血癥的患者適當(dāng)給予口服磷酸鹽。止匕外，文獻(xiàn)報(bào)