第四章藥物的分布

1、第四章 藥物的分布l掌握藥物體內(nèi)分布過程及其影響因素掌握藥物體內(nèi)分布過程及其影響因素l掌握表觀分布容積的定義及其重要意義掌握表觀分布容積的定義及其重要意義l熟悉藥物淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)過程及其影響因素熟悉藥物淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)過程及其影響因素l熟悉藥物腦內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過程和提高腦內(nèi)分布的策略。熟悉藥物腦內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過程和提高腦內(nèi)分布的策略。l了解胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)、紅細(xì)胞內(nèi)分布和脂肪組織分布的了解胎盤轉(zhuǎn)運(yùn)、紅細(xì)胞內(nèi)分布和脂肪組織分布的主要影響因素主要影響因素l了解微粒給藥系統(tǒng)在體內(nèi)的分布特性及其影響因素了解微粒給藥系統(tǒng)在體內(nèi)的分布特性及其影響因素對新劑型設(shè)計的指導(dǎo)意義。對新劑型設(shè)計的指導(dǎo)意義。本本 章章 要要 求求第一節(jié)第一節(jié) 概概 述述

2、l定義：定義： 藥物的分布（藥物的分布（distribution）是指藥物從）是指藥物從給藥部位吸收進(jìn)入血液后，由循環(huán)系統(tǒng)給藥部位吸收進(jìn)入血液后，由循環(huán)系統(tǒng)運(yùn)送至體內(nèi)各臟器、組織、體液和細(xì)胞運(yùn)送至體內(nèi)各臟器、組織、體液和細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)過程。的轉(zhuǎn)運(yùn)過程。l 藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的基本過程藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的基本過程 藥物與血漿蛋白結(jié)合達(dá)到平衡藥物與血漿蛋白結(jié)合達(dá)到平衡 游離游離藥物透過毛細(xì)血管壁藥物透過毛細(xì)血管壁 進(jìn)入細(xì)胞間進(jìn)入細(xì)胞間液，與組織蛋白結(jié)合達(dá)到平衡液，與組織蛋白結(jié)合達(dá)到平衡 透過透過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞作用部位作用部位 R + D RD D PD D 代謝代謝 非特異性結(jié)合非特異性結(jié)合 貯存貯

3、存 血漿血漿 D + P D PD分布分布分布分布排泄排泄吸收吸收一般組織一般組織 D藥理效應(yīng)藥理效應(yīng)排泄物排泄物 D + DD：藥物；：藥物；D：代謝物；：代謝物；P：血漿蛋白；：血漿蛋白；P：組織蛋白；組織蛋白；R：受體：受體藥物的體內(nèi)分布過程藥物的體內(nèi)分布過程l 分布特征：分布特征： 1）與靶組織結(jié)合）與靶組織結(jié)合 -特異性結(jié)合特異性結(jié)合(藥理效應(yīng)藥理效應(yīng)) 2）與藥理作用無關(guān)的成分結(jié)合）與藥理作用無關(guān)的成分結(jié)合 -非特異性結(jié)合非特異性結(jié)合( 局部滯留作用局部滯留作用)l 藥物從血液向組織器官分布速度取決于血液藥物從血液向組織器官分布速度取決于血液灌流速度和組織器官親和力灌流速度和組織器

4、官親和力l 血藥濃度和藥理效應(yīng)密切相關(guān)血藥濃度和藥理效應(yīng)密切相關(guān)l 分布影響藥物作用的起效時間、持續(xù)時間和分布影響藥物作用的起效時間、持續(xù)時間和作用強(qiáng)度作用強(qiáng)度一、組織分布和藥效一、組織分布和藥效二、組織分布與化學(xué)結(jié)構(gòu)二、組織分布與化學(xué)結(jié)構(gòu) 結(jié)構(gòu)差異（脂溶性）結(jié)構(gòu)差異（脂溶性） 戊巴比妥與硫噴妥戊巴比妥與硫噴妥 構(gòu)型差異構(gòu)型差異 普萘洛爾普萘洛爾 、環(huán)己烯巴比妥、布洛芬、環(huán)己烯巴比妥、布洛芬、布比卡因布比卡因.轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白 p-糖蛋白糖蛋白 阿霉素阿霉素三、藥物的體內(nèi)分布與蓄積三、藥物的體內(nèi)分布與蓄積l 蓄積概念：藥物連續(xù)應(yīng)用時，某組織中的藥蓄積概念：藥物連續(xù)應(yīng)用時，某組織中的藥物濃度

5、有逐漸升高的趨勢物濃度有逐漸升高的趨勢l 蓄積產(chǎn)生原因蓄積產(chǎn)生原因 藥物對某些組織有特殊親和性藥物對某些組織有特殊親和性 藥物從組織解脫入血的速度比藥物從組織解脫入血的速度比 進(jìn)入組織速度慢進(jìn)入組織速度慢l 蓄積的意義：藥物貯庫蓄積的意義：藥物貯庫 和和 藥物中毒藥物中毒四、表觀分布容積四、表觀分布容積1. 定義：定義： 在假設(shè)藥物充分分布的前提下，體內(nèi)藥物按在假設(shè)藥物充分分布的前提下，體內(nèi)藥物按血中濃度分布時所需體液總?cè)莘e血中濃度分布時所需體液總?cè)莘e V = D/C （單位（單位:L 或或L/kg）體體 液液體積（體積（L）占體重占體重%細(xì)胞內(nèi)液細(xì)胞內(nèi)液2513細(xì)胞間液細(xì)胞間液84血漿血漿3

6、41合合 計計365860Kg成人體液分布和比例成人體液分布和比例四、表觀分布容積四、表觀分布容積藥物分布的特性參數(shù)，評價藥物的分布程度藥物分布的特性參數(shù)，評價藥物的分布程度 藥物不與血漿或組織蛋白結(jié)合藥物不與血漿或組織蛋白結(jié)合,接近真實分布容積接近真實分布容積 伊文思蘭伊文思蘭血漿容積血漿容積 溴離子溴離子細(xì)胞外液容積細(xì)胞外液容積 安替比林安替比林體液總?cè)莘e體液總?cè)莘e2. 意義意義藥物與血漿或組織蛋白結(jié)合時：藥物與血漿或組織蛋白結(jié)合時：C血血C組組時：藥物主要與血漿蛋白結(jié)合時：藥物主要與血漿蛋白結(jié)合 V 真實分布容積真實分布容積四、表觀分布容積四、表觀分布容積表表4-1 4-1 一些藥物在正

7、常人體內(nèi)的表觀分布容積（一些藥物在正常人體內(nèi)的表觀分布容積（V Vd d）藥物藥物V Vd d（L/kgL/kg）藥物藥物V Vd d（L/kgL/kg）安替比林安替比林0.480.480.700.70萘啶酸萘啶酸0.260.260.450.45異戊巴比妥異戊巴比妥0.500.501.111.11去甲替林去甲替林22.522.556.9056.90地西泮地西泮0.180.181.301.30保泰松保泰松0.040.040.150.15生長激素生長激素0.0710.0710.0930.093普魯卡因胺普魯卡因胺1.741.742.222.22肝素肝素0.0550.0550.0590.059茶茶

8、堿堿0.330.330.740.74胰島素胰島素0.0540.0540.1120.112華法林華法林0.090.090.240.24利多卡因利多卡因0.580.581.911.91 地高辛地高辛 6 10第二節(jié)第二節(jié) 影響分布的因素影響分布的因素一、體內(nèi)循環(huán)與血管透過性對分布的影響一、體內(nèi)循環(huán)與血管透過性對分布的影響二、藥物血漿蛋白結(jié)合力對分布的影響二、藥物血漿蛋白結(jié)合力對分布的影響三、藥物理化性質(zhì)對藥物分布的影響三、藥物理化性質(zhì)對藥物分布的影響四、藥物與組織親和力的影響四、藥物與組織親和力的影響五、藥物相互作用對分布的影響五、藥物相互作用對分布的影響一、血循環(huán)與血管透過性對分布的影響一、血循

9、環(huán)與血管透過性對分布的影響l血液循環(huán)：取決于循環(huán)速度和灌注速率血液循環(huán)：取決于循環(huán)速度和灌注速率 表表4-2 4-2 具有不同循環(huán)速度的人體各組織的血流量具有不同循環(huán)速度的人體各組織的血流量 組組 織織重量重量( (占體重的占體重的%)%)心臟每搏心臟每搏輸出量的輸出量的% %血流量血流量(ml/100g(ml/100g組織組織min)min) 循環(huán)快的臟器循環(huán)快的臟器 腦腦 肝肝 腎腎 循環(huán)中等程度的組織循環(huán)中等程度的組織 肌肉肌肉 皮膚皮膚 循環(huán)慢的組織循環(huán)慢的組織 脂肪組織脂肪組織 結(jié)締組織結(jié)締組織2 22 20.40.440407 715157 715154545242415155 5

10、2 21 155551651654504503 35 51 11 1l血管通透性：血管通透性： 藥物透過毛細(xì)血管壁的方式有：藥物透過毛細(xì)血管壁的方式有： 被動擴(kuò)散：大部分藥物被動擴(kuò)散：大部分藥物 微孔途徑：小分子藥物（微孔途徑：小分子藥物（分子量分子量200800） 二、藥物血漿蛋白結(jié)合對分布的影響二、藥物血漿蛋白結(jié)合對分布的影響l 藥物和體內(nèi)蛋白反應(yīng)生成藥物藥物和體內(nèi)蛋白反應(yīng)生成藥物-蛋白質(zhì)復(fù)合物蛋白質(zhì)復(fù)合物的過程稱為藥物的過程稱為藥物-蛋白結(jié)合（蛋白結(jié)合（drug-protein binding）l 常見的結(jié)合蛋白：常見的結(jié)合蛋白： 白蛋白白蛋白 1-酸性糖蛋白酸性糖蛋白(AAG) 脂蛋白

11、脂蛋白（一）蛋白結(jié)合與體內(nèi)分布（一）蛋白結(jié)合與體內(nèi)分布l 血漿蛋白結(jié)合率血漿蛋白結(jié)合率)(f1fbbDKnPnPDDDf1f1fbfDKnPDKDDDDf和和nP是影響血漿蛋白結(jié)合率的重要因素是影響血漿蛋白結(jié)合率的重要因素 )(bb21DnPDDkkKf結(jié)合常數(shù)結(jié)合常數(shù)K值越大，藥物與蛋白質(zhì)結(jié)合能力越強(qiáng)值越大，藥物與蛋白質(zhì)結(jié)合能力越強(qiáng)血漿蛋白 轉(zhuǎn)運(yùn)速度取決于血液中游離型藥物濃度轉(zhuǎn)運(yùn)速度取決于血液中游離型藥物濃度 蛋白結(jié)合的可逆性、飽和性、競爭性蛋白結(jié)合的可逆性、飽和性、競爭性 蛋白結(jié)合可作為藥物貯庫蛋白結(jié)合可作為藥物貯庫 置換現(xiàn)象置換現(xiàn)象l 血漿蛋白結(jié)合的特點血漿蛋白結(jié)合的特點 （二）蛋白結(jié)合

12、與藥效（二）蛋白結(jié)合與藥效 可降低藥物的分布與消除速度，可降低藥物的分布與消除速度，延長作用時間延長作用時間 有減毒和保護(hù)機(jī)體的作用有減毒和保護(hù)機(jī)體的作用 血漿游離藥物血漿游離藥物濃度和藥物療效濃度和藥物療效（三）影響蛋白結(jié)合因素（三）影響蛋白結(jié)合因素 藥物理化性質(zhì)藥物理化性質(zhì) 給藥劑量給藥劑量 藥物蛋白親和力藥物蛋白親和力 藥物相互作用藥物相互作用 動物種差動物種差 性別差異性別差異 生理、病理狀態(tài)生理、病理狀態(tài)三、藥物理化性質(zhì)的對分布的影響三、藥物理化性質(zhì)的對分布的影響l被動轉(zhuǎn)運(yùn)：脂溶性、分子量、解離度被動轉(zhuǎn)運(yùn)：脂溶性、分子量、解離度l媒介轉(zhuǎn)運(yùn)：蛋白結(jié)合、分子結(jié)構(gòu)媒介轉(zhuǎn)運(yùn)：蛋白結(jié)合、分子結(jié)

13、構(gòu) l胞飲與吞噬作用胞飲與吞噬作用 ：分子量和微粒：分子量和微粒l制劑因素使藥物絡(luò)合、增溶、微?；?、膠制劑因素使藥物絡(luò)合、增溶、微?；?、膠體化以及乳化后可影響藥物在體內(nèi)的分布體化以及乳化后可影響藥物在體內(nèi)的分布四、藥物與組織親和力對分布的影響四、藥物與組織親和力對分布的影響 不同組織對藥物的親和力不同組織對藥物的親和力 如蛋白、脂肪、如蛋白、脂肪、DNA、酶以及粘多糖等與、酶以及粘多糖等與 藥物非特異性結(jié)合，引起特征分布藥物非特異性結(jié)合，引起特征分布 貯存方式貯存方式 維持藥效維持藥效 積蓄中毒積蓄中毒五、藥物相互作用對分布的影響五、藥物相互作用對分布的影響 競爭結(jié)合作用競爭結(jié)合作用 對低分布

14、容積和高蛋白結(jié)合率的藥物影響大對低分布容積和高蛋白結(jié)合率的藥物影響大 主要影響分布容積、半衰期、清除率、受體結(jié)合主要影響分布容積、半衰期、清除率、受體結(jié)合量，最終導(dǎo)致藥效和毒性的改變量，最終導(dǎo)致藥效和毒性的改變 藥物與血漿蛋白結(jié)合的程度：藥物與血漿蛋白結(jié)合的程度：高度結(jié)合率高度結(jié)合率 80%中度結(jié)合率中度結(jié)合率 50%低度結(jié)合率低度結(jié)合率 20%淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)的意義淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)的意義 特定物質(zhì)如脂肪、蛋白質(zhì)類大分子體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)特定物質(zhì)如脂肪、蛋白質(zhì)類大分子體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)必須依賴淋巴系統(tǒng)必須依賴淋巴系統(tǒng) 傳染病、炎癥、癌癥轉(zhuǎn)移使淋巴系統(tǒng)成為病傳染病、炎癥、癌癥轉(zhuǎn)移使淋巴系統(tǒng)成為病灶時，必須使藥物向淋巴系統(tǒng)分布灶時，

15、必須使藥物向淋巴系統(tǒng)分布 藥物經(jīng)由淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)可避開肝臟首過作用藥物經(jīng)由淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)可避開肝臟首過作用第三節(jié)第三節(jié) 淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)一、淋巴管生理構(gòu)造一、淋巴管生理構(gòu)造l 一端封閉的盲管，通透性更大一端封閉的盲管，通透性更大 內(nèi)有瓣膜防止淋巴倒流內(nèi)有瓣膜防止淋巴倒流l 成分同血漿類似，成分同血漿類似， 蛋白質(zhì)含量較低蛋白質(zhì)含量較低l 淋巴結(jié)控制淋巴流動，淋巴結(jié)控制淋巴流動， 內(nèi)有吞噬細(xì)胞內(nèi)有吞噬細(xì)胞l 流速流速1.0-1.6ml/（kgh） 流入血管量流入血管量1-2L/天天二、從血液向淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn)二、從血液向淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn) 藥物由毛細(xì)血管進(jìn)入淋巴管的限速因素是通透性藥物由毛細(xì)血管進(jìn)入淋巴管的限

16、速因素是通透性較小的毛細(xì)血管壁。較小的毛細(xì)血管壁。 藥物從毛細(xì)血管向末梢組織淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn)速度：藥物從毛細(xì)血管向末梢組織淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn)速度： 肝腸頸部皮膚肌肉肝腸頸部皮膚肌肉 大分子藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)，可用淋巴藥物濃度大分子藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)，可用淋巴藥物濃度(CL)和和血血 漿藥物濃度漿藥物濃度(CP)的比值的比值R來表示來表示 L為淋巴流量；為淋巴流量；P為透過性為透過性; S為表面積為表面積PSLPSCCRPL三、從組織液向淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn)三、從組織液向淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn) 物質(zhì)從組織液向淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn)主要取決于物質(zhì)物質(zhì)從組織液向淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn)主要取決于物質(zhì)的性質(zhì)和分子量的大小的性質(zhì)和分子量的大小 分子量大于分子量大于50

17、00的藥物主要經(jīng)淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)；分子的藥物主要經(jīng)淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)；分子量量5000以下的藥物主要經(jīng)血液轉(zhuǎn)運(yùn)以下的藥物主要經(jīng)血液轉(zhuǎn)運(yùn) 脂質(zhì)體、微球、毫微粒、復(fù)合乳劑等載體制劑脂質(zhì)體、微球、毫微粒、復(fù)合乳劑等載體制劑淋巴分布的傾向性高，不同乳劑給藥的淋巴濃淋巴分布的傾向性高，不同乳劑給藥的淋巴濃度以度以W/O/W型型W/O型型O/W型為序。型為序。四、從消化管向淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn)四、從消化管向淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn)l 口服或直腸給藥時口服或直腸給藥時 大部分接進(jìn)入血液，大部分接進(jìn)入血液， 2% 進(jìn)入淋巴液進(jìn)入淋巴液l 大分子物質(zhì)通過腸管時，以淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)為主大分子物質(zhì)通過腸管時，以淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)為主一、血腦屏障概念：一、血腦屏障概念：

18、腦組織對外來物質(zhì)有選擇的攝取的能腦組織對外來物質(zhì)有選擇的攝取的能力稱為血腦屏障（力稱為血腦屏障（blood-brain barrier BBB），其功能在于保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)使），其功能在于保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)使其具有穩(wěn)定的化學(xué)環(huán)境。其具有穩(wěn)定的化學(xué)環(huán)境。第四節(jié)第四節(jié) 腦內(nèi)分布腦內(nèi)分布腦屏障的生理基礎(chǔ)：腦屏障的生理基礎(chǔ)： 神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞 無膜孔的毛細(xì)血管壁無膜孔的毛細(xì)血管壁 脂質(zhì)屏障脂質(zhì)屏障腦屏障的種類：腦屏障的種類： 血液血液-腦組織屏障腦組織屏障 血液血液-腦脊液屏障腦脊液屏障 腦脊液腦脊液-腦屏障腦屏障 腦脊液充滿于腦室與蛛網(wǎng)膜下隙腦脊液充滿于腦室與蛛網(wǎng)膜下隙 成人腦脊液總量約為成人

19、腦脊液總量約為120 ml 腦脊液中蛋白質(zhì)含量比血漿少得多，其他成分腦脊液中蛋白質(zhì)含量比血漿少得多，其他成分 差別不大，差別不大， 腦脊液腦脊液pH值比血漿偏酸值比血漿偏酸0.1。二、腦二、腦 脊脊 液液三、藥物從血液向中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)三、藥物從血液向中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的油水分配系數(shù)：決定性因素藥物的油水分配系數(shù)：決定性因素藥物分子大小、解離度藥物分子大小、解離度血漿蛋白結(jié)合血漿蛋白結(jié)合葡萄糖、氨基酸的主動轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖、氨基酸的主動轉(zhuǎn)運(yùn)藥物從腦組織排出，主要有兩條途徑：藥物從腦組織排出，主要有兩條途徑：從腦脊液向血液中排出：通過具有較從腦脊液向血液中排出：通過具有較大孔隙的蛛網(wǎng)膜絨毛濾過大孔隙

20、的蛛網(wǎng)膜絨毛濾過從腦脊液經(jīng)脈絡(luò)叢主動轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入血液從腦脊液經(jīng)脈絡(luò)叢主動轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入血液四、藥物由中樞神經(jīng)系統(tǒng)向組織的排出四、藥物由中樞神經(jīng)系統(tǒng)向組織的排出 對藥物結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，增加化合物脂溶性。對藥物結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，增加化合物脂溶性。 藥物直接給藥藥物直接給藥 開顱手術(shù)，鞘內(nèi)給藥開顱手術(shù)，鞘內(nèi)給藥 暫時破壞血腦屏障暫時破壞血腦屏障 頸動脈灌注高滲甘露醇溶液頸動脈灌注高滲甘露醇溶液 利用血腦屏障跨細(xì)胞途徑利用血腦屏障跨細(xì)胞途徑 利用腦屏障上的特異性載利用腦屏障上的特異性載體。制備納米載藥系統(tǒng)粒，粒徑小于體。制備納米載藥系統(tǒng)粒，粒徑小于100nm，對納米粒，對納米粒進(jìn)行表面進(jìn)行聚乙二醇修飾進(jìn)行表面進(jìn)行聚乙

21、二醇修飾 通過鼻腔途徑給藥，嗅神經(jīng)通路、嗅黏膜上皮通路、通過鼻腔途徑給藥，嗅神經(jīng)通路、嗅黏膜上皮通路、 血液循環(huán)通路。血液循環(huán)通路。五、提高藥物腦內(nèi)分布的方法五、提高藥物腦內(nèi)分布的方法第五節(jié)第五節(jié) 血細(xì)胞內(nèi)分布血細(xì)胞內(nèi)分布 意義：紅細(xì)胞常被用作生物膜的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)模型，意義：紅細(xì)胞常被用作生物膜的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)模型，需要了解其轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制需要了解其轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制 紅細(xì)胞的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)包括紅細(xì)胞的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)包括被動擴(kuò)散被動擴(kuò)散、促進(jìn)擴(kuò)散、促進(jìn)擴(kuò)散、主動轉(zhuǎn)運(yùn)等三種轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制主動轉(zhuǎn)運(yùn)等三種轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制 體外藥物的紅細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)：和解離度和脂溶性有關(guān)體外藥物的紅細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)：和解離度和脂溶性有關(guān) 體內(nèi)藥物的紅細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)：還取決于蛋白結(jié)合率體內(nèi)

22、藥物的紅細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)：還取決于蛋白結(jié)合率第六節(jié)第六節(jié) 胎兒內(nèi)分布胎兒內(nèi)分布 胎盤構(gòu)造和胎盤構(gòu)造和 胎兒血液循環(huán)胎兒血液循環(huán) 胎盤中藥物轉(zhuǎn)運(yùn)胎盤中藥物轉(zhuǎn)運(yùn)胎盤屏障胎盤屏障 影響轉(zhuǎn)運(yùn)因素：影響轉(zhuǎn)運(yùn)因素： 藥物理化性質(zhì)如脂溶性、解離度、分子量等藥物理化性質(zhì)如脂溶性、解離度、分子量等 藥物蛋白結(jié)合率藥物蛋白結(jié)合率 胎盤生理狀況如血流量、代謝；胎盤生理狀況如血流量、代謝； 藥物在孕婦體內(nèi)的分布特征藥物在孕婦體內(nèi)的分布特征 胎兒內(nèi)分布胎兒內(nèi)分布 血腦屏障不完善血腦屏障不完善; 血漿蛋白含量低血漿蛋白含量低第七節(jié)第七節(jié) 脂肪組織分布脂肪組織分布 脂肪組織內(nèi)的藥物分布會降低某些藥物如農(nóng)藥、脂肪組織內(nèi)的藥物分布會降

23、低某些藥物如農(nóng)藥、殺蟲劑等毒物的血藥濃度從而減輕機(jī)體毒性。殺蟲劑等毒物的血藥濃度從而減輕機(jī)體毒性。 藥物脂溶性高利于在脂肪中的分布和蓄積，由藥物脂溶性高利于在脂肪中的分布和蓄積，由于脂肪組織中血管較少并且流速較慢，體內(nèi)脂于脂肪組織中血管較少并且流速較慢，體內(nèi)脂肪可以有藥物貯庫作用。肪可以有藥物貯庫作用。第八節(jié)第八節(jié) 藥物的體內(nèi)分布與制劑設(shè)計藥物的體內(nèi)分布與制劑設(shè)計微粒系統(tǒng)給藥后的體內(nèi)分布過程微粒系統(tǒng)給藥后的體內(nèi)分布過程1. 在血液中分布，并隨血液進(jìn)行全身循環(huán)。在此過程中微粒會和血漿蛋白結(jié)合；會被巨噬細(xì)胞吞噬或被酶降解。2. 穿過血管壁，在組織間隙積聚。3. 通過細(xì)胞的內(nèi)化作用向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)。4.

24、 細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)。一、微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)中的處置一、微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)中的處置二、影響微粒給藥系統(tǒng)體內(nèi)分布的因素二、影響微粒給藥系統(tǒng)體內(nèi)分布的因素（一）細(xì)胞對微粒的作用：（一）細(xì)胞對微粒的作用： 膜間轉(zhuǎn)運(yùn)和接觸釋放膜間轉(zhuǎn)運(yùn)和接觸釋放吸附；融合吸附；融合內(nèi)吞內(nèi)吞（二）微粒的理化性質(zhì)對體內(nèi)分布的影響（二）微粒的理化性質(zhì)對體內(nèi)分布的影響1 1，粒徑對分布的影響，粒徑對分布的影響粒徑大于粒徑大于7m被最小的肺血管機(jī)械地截留被最小的肺血管機(jī)械地截留粒徑小于粒徑小于7m：被肝和脾中的單核巨噬細(xì)胞攝取：被肝和脾中的單核巨噬細(xì)胞攝取粒徑小于粒徑小于0.2m：大大增加進(jìn)入體循環(huán)分布的量：大大增加進(jìn)入體循環(huán)

25、分布的量粒徑小于粒徑小于0.01m：可進(jìn)入骨髓：可進(jìn)入骨髓帶正電的微粒很容易被白細(xì)胞吸附和吞噬帶正電的微粒很容易被白細(xì)胞吸附和吞噬帶負(fù)電的微粒則由于排斥作用不易被白細(xì)胞吞噬帶負(fù)電的微粒則由于排斥作用不易被白細(xì)胞吞噬微粒的表面微粒的表面電勢可影響其和血漿蛋白的結(jié)合電勢可影響其和血漿蛋白的結(jié)合微粒表面負(fù)電勢的絕對值越高，越易被血小板附著微粒表面負(fù)電勢的絕對值越高，越易被血小板附著微粒表面的電荷對藥物的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)具有重要意義微粒表面的電荷對藥物的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)具有重要意義2，電荷對分布的影響，電荷對分布的影響 微粒給藥系統(tǒng)的材料大都為高分子聚合物，微粒給藥系統(tǒng)的材料大都為高分子聚合物， 受各種酶催化可發(fā)生降解發(fā)應(yīng)受各種酶催化可發(fā)生降解發(fā)應(yīng) 如胰蛋白酶、淀粉酶等如胰蛋白酶、淀粉酶等（三）微粒的生物降解對體內(nèi)分布的影響（三）微粒的生物降解對體內(nèi)分布的影響 血管通透性發(fā)生改變，會明顯影響微粒系統(tǒng)的分布血管通透性發(fā)生改變，會明顯影響微粒系統(tǒng)的分布 EPR(Enhancing permeability and retaintion) 效應(yīng)效應(yīng) 納米粒能穿透腫瘤的毛細(xì)血管壁的納米粒能穿透腫瘤的毛細(xì)血管壁的“縫隙縫隙”進(jìn)入進(jìn)入腫瘤組織，而腫瘤組織的