鹽酸丙哌維林原料與制劑的研制講解學(xué)習(xí)教案

1、會(huì)計(jì)學(xué)1鹽酸丙哌維林原料與制劑鹽酸丙哌維林原料與制劑(zhj)的研制講的研制講解解第一頁(yè)，共66頁(yè)。第1頁(yè)/共66頁(yè)第二頁(yè)，共66頁(yè)。 這類藥物的結(jié)構(gòu)類型這類藥物的結(jié)構(gòu)類型(lixng)很多，上世紀(jì)初的巴比妥類，很多，上世紀(jì)初的巴比妥類，60年代的苯二氮卓類，以及年代的苯二氮卓類，以及90年代的一些其它新結(jié)構(gòu)。其中苯二氮卓類因成癮性小，安全范圍大，目前最為常用的一類。其他類型年代的一些其它新結(jié)構(gòu)。其中苯二氮卓類因成癮性小，安全范圍大，目前最為常用的一類。其他類型(lixng)放在別的章節(jié)里講述。放在別的章節(jié)里講述。第2頁(yè)/共66頁(yè)第三頁(yè)，共66頁(yè)。1. barbiturates1. barbi

2、turates 系丙二酰脲衍系丙二酰脲衍生物，其未取代型稱為生物，其未取代型稱為巴比吐酸巴比吐酸(barbituric (barbituric acid)acid)。本身幾乎無(wú)生理。本身幾乎無(wú)生理活性，當(dāng)活性，當(dāng)C5C5位上的位上的 兩兩個(gè)個(gè)(lin )(lin )氫原子被氫原子被烴基取代后才呈現(xiàn)活性。烴基取代后才呈現(xiàn)活性。第3頁(yè)/共66頁(yè)第四頁(yè)，共66頁(yè)。結(jié)構(gòu)式的寫(xiě)法：結(jié)構(gòu)式的寫(xiě)法：1 1 丙二酸丙二酸+ +脲脲 （尿素）（尿素）丙二酰丙二酰脲，即巴比妥酸。脲，即巴比妥酸。2 2 掌握編號(hào)的要點(diǎn)，注意掌握編號(hào)的要點(diǎn)，注意(zh (zh y)5y)5位的取代基。位的取代基。第4頁(yè)/共66頁(yè)第五

3、頁(yè)，共66頁(yè)。丙二酰脲即巴比妥酸丙二酰脲即巴比妥酸 (Barbituric Acid)(Barbituric Acid)。由于分子內(nèi)存在由于分子內(nèi)存在Lactam-Lactim Lactam-Lactim 互變而呈酸性互變而呈酸性(pKa 4.12)(pKa 4.12)。是為。是為數(shù)不多的典型數(shù)不多的典型(dinxng)(dinxng)的酸性的酸性藥物。藥物。第5頁(yè)/共66頁(yè)第六頁(yè)，共66頁(yè)。NHNOOOHNHNHOOOHNNHOHOOH第6頁(yè)/共66頁(yè)第七頁(yè)，共66頁(yè)。 不同的取代基決定巴比妥類藥物的鎮(zhèn)靜催眠作用的程度、起效的快慢，與脂溶性及體內(nèi)代謝不同的取代基決定巴比妥類藥物的鎮(zhèn)靜催眠作用

4、的程度、起效的快慢，與脂溶性及體內(nèi)代謝 過(guò)程。過(guò)程。長(zhǎng)效類長(zhǎng)效類 苯巴比妥苯巴比妥(Phenobarbital) ，作用時(shí)間，作用時(shí)間(shjin)可維持可維持68h。中效類中效類 異戊巴比妥異戊巴比妥(Amobarbital)(4-6h)短效類短效類 戊巴比妥戊巴比妥(Pentobarbital)司可巴比妥司可巴比妥(Secobarbital)(23h)，超短效類超短效類 硫噴妥硫噴妥 (少于少于1h) Tab 1. 。第7頁(yè)/共66頁(yè)第八頁(yè)，共66頁(yè)。 5位取代基的生物氧化是該類藥物最重要的代謝途徑，取代基為芳烴、烷烴較難以氧化，因此作用時(shí)間較長(zhǎng)，當(dāng)有 烯烴取代時(shí)，在體內(nèi)易被氧化破壞，作用

5、時(shí)間較短。 5位二取代的巴比妥類比巴比妥酸及單取代的巴比妥類的酸性弱，在生理pH74條件下，不易解離，以藥物分子的形式通過(guò)(tnggu)細(xì)胞膜及血腦屏障，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，發(fā)揮作用。第8頁(yè)/共66頁(yè)第九頁(yè)，共66頁(yè)。 巴比妥類藥物親脂性大小也影響鎮(zhèn)靜催眠作用。5位二取代基的碳原子總數(shù)在610 之間，使藥物有適當(dāng)脂溶性，利于藥效的發(fā)揮。若在分子中引入親脂基團(tuán)，如以硫原子代替2位碳上的氧原子，即為硫代巴比妥類，不僅使分子的酸性(sun xn)降低，而且增大脂溶性，使藥物更易透過(guò)血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，這類藥物起效快，持續(xù)時(shí)間短。第9頁(yè)/共66頁(yè)第十頁(yè)，共66頁(yè)。 若在分子中的氮原子上引入甲基也同

6、樣降低解離度并增加脂溶性，使藥物起效快，作用(zuyng)時(shí)間短，易代謝，屬超短時(shí)間巴比妥類，若在二個(gè)氮原子都引入甲基，則產(chǎn)生驚厥作用(zuyng)。第10頁(yè)/共66頁(yè)第十一頁(yè)，共66頁(yè)。 苯巴比妥苯巴比妥 Phenobarbital Phenobarbital 化學(xué)名為化學(xué)名為5-5-乙基乙基-5-5-苯基苯基(bn j)-2(bn j)-2，4 4，6-(1H6-(1H，3H3H，5H)5H)嘧啶三酮嘧啶三酮(5-Ethyl-5- phenyl-2(5-Ethyl-5- phenyl-2，4 4，6-(1H6-(1H，3H3H，5H)-pyrimidinetrione)5H)-pyrimi

7、dinetrione)，又名魯米那，又名魯米那(Luminal)(Luminal)。第11頁(yè)/共66頁(yè)第十二頁(yè)，共66頁(yè)。 本品分子可互變異構(gòu)為烯醇式而呈現(xiàn)一定酸性。本品溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液，形成苯巴比妥鈉。易溶于水。水溶液呈堿性，可作注射用藥。苯巴比妥鈉與酸性藥物接觸或吸收空氣中的本品分子可互變異構(gòu)為烯醇式而呈現(xiàn)一定酸性。本品溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液，形成苯巴比妥鈉。易溶于水。水溶液呈堿性，可作注射用藥。苯巴比妥鈉與酸性藥物接觸或吸收空氣中的CO2CO2，可析出苯巴比妥沉淀，可析出苯巴比妥沉淀(chndin)(chndin)。因分子中具有酰脲結(jié)構(gòu)，水溶液放置易水解，產(chǎn)生苯基丁酰脲沉淀。因

8、分子中具有酰脲結(jié)構(gòu)，水溶液放置易水解，產(chǎn)生苯基丁酰脲沉淀(chndin)(chndin)而失去活性。苯巴比妥鈉露置于空氣中易吸潮發(fā)生同樣的水解現(xiàn)象，加熱還可進(jìn)一步分解放出氨。而失去活性。苯巴比妥鈉露置于空氣中易吸潮發(fā)生同樣的水解現(xiàn)象，加熱還可進(jìn)一步分解放出氨。第12頁(yè)/共66頁(yè)第十三頁(yè)，共66頁(yè)。 苯巴比妥部分在肝臟代謝為對(duì)羥基苯基乙基巴比妥排出體外，約占原藥的11- 25，其余大部分以原藥排出體外。 苯巴比妥具有催眠、鎮(zhèn)靜和抗驚厥作用，臨床上除用作長(zhǎng)時(shí)間的催眠藥外，還用于治 療癲癇(dinxin)大發(fā)作。 第13頁(yè)/共66頁(yè)第十四頁(yè)，共66頁(yè)。NHNHOEtOONHNHOEtOOHO第14頁(yè)

9、/共66頁(yè)第十五頁(yè)，共66頁(yè)。 異戊巴比妥 Amobarbital 化學(xué)名為5-乙基-5 (3-甲基丁基) 2，4，6 (1H，3H，5H) 嘧啶三酮 5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2，4，6-(1H，3H，5H)-pyrimidinetrione。 是5位被乙基和異戊基取代的環(huán)丙二酰脲（巴比妥酸）的衍生物。本品味苦。在乙醇或乙醚中易溶，在水中極微(j wi)溶解，在氫氧化鈉或碳酸鈉溶液中溶解。第15頁(yè)/共66頁(yè)第十六頁(yè)，共66頁(yè)。 本品作用與苯巴比妥相似，因本品作用與苯巴比妥相似，因5 5位取代基位取代基CH2CH2CH(CH3)2CH2CH2CH(CH3)2在體內(nèi)比在

10、體內(nèi)比-C6H5 -C6H5 代謝快，為中效類催眠藥。臨床上用于鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥。代謝快，為中效類催眠藥。臨床上用于鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥。 在碳酸鈉溶液在碳酸鈉溶液(rngy)(rngy)中加入過(guò)量的硝酸銀，生成白色不溶的二銀沉淀。中加入過(guò)量的硝酸銀，生成白色不溶的二銀沉淀。與吡啶與吡啶- -硫酸酮溶液硫酸酮溶液(rngy)(rngy)作用，生成紫色絡(luò)合物（硫噴妥顯綠色）。作用，生成紫色絡(luò)合物（硫噴妥顯綠色）。第16頁(yè)/共66頁(yè)第十七頁(yè)，共66頁(yè)。NN HOOR1R2O A gN a2C O3NNN aOOR1R2O A gNNA g OOR1R2O A g第17頁(yè)/共66頁(yè)第十八頁(yè)，共66頁(yè)

11、。CuPyPyRXRXRX:NNHOOR1R2OpurpleNNHOOR1R2Sgreen第18頁(yè)/共66頁(yè)第十九頁(yè)，共66頁(yè)。第19頁(yè)/共66頁(yè)第二十頁(yè)，共66頁(yè)。第20頁(yè)/共66頁(yè)第二十一頁(yè)，共66頁(yè)。第21頁(yè)/共66頁(yè)第二十二頁(yè)，共66頁(yè)。第22頁(yè)/共66頁(yè)第二十三頁(yè)，共66頁(yè)。第23頁(yè)/共66頁(yè)第二十四頁(yè)，共66頁(yè)。NHNHOEtOONHNHOEtOOHO第24頁(yè)/共66頁(yè)第二十五頁(yè)，共66頁(yè)。NNHOOR1R2OMeNHNHOOR1R2ONHNHOOR1R2SNHNHOOR1R2O第25頁(yè)/共66頁(yè)第二十六頁(yè)，共66頁(yè)。NHNHOOR1R2OR2HNNH2R1OONH2NH2OOR1

12、R2or開(kāi)環(huán)，裂解，脫羰基，還原第26頁(yè)/共66頁(yè)第二十七頁(yè)，共66頁(yè)。 解離度對(duì)藥效的影響解離度對(duì)藥效的影響 多數(shù)藥物為弱酸或弱堿，在體內(nèi)多數(shù)藥物為弱酸或弱堿，在體內(nèi)(t (t ni)ni)部分解離。離子型和非離子型部分解離。離子型和非離子型（分子型）同時(shí)存在。藥物常以分（分子型）同時(shí)存在。藥物常以分子型通過(guò)生物膜，在膜內(nèi)的水介質(zhì)子型通過(guò)生物膜，在膜內(nèi)的水介質(zhì)中解離成離子型再起作用。離子型中解離成離子型再起作用。離子型不易通過(guò)細(xì)胞膜。不易通過(guò)細(xì)胞膜。第27頁(yè)/共66頁(yè)第二十八頁(yè)，共66頁(yè)。 弱酸或弱堿類藥物在體液中弱酸或弱堿類藥物在體液中解離后，離子與未解離分子的比率解離后，離子與未解離分子

13、的比率由解離指數(shù)由解離指數(shù)pKapKa表示。表示。酸類：酸類：pKa=pH + pKa=pH + lgRCOOH/RCOO-lgRCOOH/RCOO-堿類：堿類：pKa=pH + pKa=pH + lgRN+H3/RNH2lgRN+H3/RNH2 弱酸性藥物在酸性的胃液中幾弱酸性藥物在酸性的胃液中幾乎不解離，呈分子型，易在胃中吸乎不解離，呈分子型，易在胃中吸收收(xshu)(xshu)。弱堿性藥物則相反。弱堿性藥物則相反。第28頁(yè)/共66頁(yè)第二十九頁(yè)，共66頁(yè)。脂水分配系數(shù)脂水分配系數(shù)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)擴(kuò)散至血液藥物轉(zhuǎn)運(yùn)擴(kuò)散至血液(xuy)或體或體液，需有一定的水溶性。通過(guò)脂液，需有一定的水溶性。通過(guò)脂

14、質(zhì)的生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)，又需有一定的質(zhì)的生物膜轉(zhuǎn)運(yùn)，又需有一定的脂溶性。脂溶性和水溶性的相對(duì)脂溶性。脂溶性和水溶性的相對(duì)大小以脂水分配系數(shù)表示。大小以脂水分配系數(shù)表示。第29頁(yè)/共66頁(yè)第三十頁(yè)，共66頁(yè)。 即化合物在平衡時(shí)非水相中的濃即化合物在平衡時(shí)非水相中的濃度度CoCo和水相中的濃度和水相中的濃度CwCw之比值：之比值： P=Co/Cw P=Co/Cw 因因P P值效大，常用值效大，常用lgPlgP。非水相目前廣泛采用正辛醇。因?yàn)槿芊撬嗄壳皬V泛采用正辛醇。因?yàn)槿軇┬阅芙粕锬?、不吸收紫外光、劑性能近似生物膜、不吸收紫外光、可形成可形?xngchng)(xngchng)氫鍵及化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)氫鍵及

15、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定。定。第30頁(yè)/共66頁(yè)第三十一頁(yè)，共66頁(yè)。 作用作用(zuyng)于中樞神經(jīng)系于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物，需通過(guò)血腦屏障，需較統(tǒng)的藥物，需通過(guò)血腦屏障，需較大的脂水分配系數(shù)。全身麻醉藥和大的脂水分配系數(shù)。全身麻醉藥和鎮(zhèn)靜催眠藥的活性與鎮(zhèn)靜催眠藥的活性與lgP值有關(guān)。值有關(guān)。但脂水分配系數(shù)也有一定限度，即但脂水分配系數(shù)也有一定限度，即化合物也需有一定的水溶性，才能化合物也需有一定的水溶性，才能便于轉(zhuǎn)運(yùn)，到達(dá)作用便于轉(zhuǎn)運(yùn)，到達(dá)作用(zuyng)部部位。位。第31頁(yè)/共66頁(yè)第三十二頁(yè)，共66頁(yè)。第32頁(yè)/共66頁(yè)第三十三頁(yè)，共66頁(yè)。COOEtCOOEtNHNHOOOR1XEtONaEt

16、BrEtONaR1R2COOEtCOOEtR1R2H2NNH2OEtONaR1Br: iso-Amyl Bromide第33頁(yè)/共66頁(yè)第三十四頁(yè)，共66頁(yè)。第34頁(yè)/共66頁(yè)第三十五頁(yè)，共66頁(yè)。第35頁(yè)/共66頁(yè)第三十六頁(yè)，共66頁(yè)。 苯并氮雜草類是20世紀(jì)50年代后期發(fā)展(fzhn)起來(lái)的具有中樞抑制作用的藥物，其中1， 4-苯二氮草類作用最強(qiáng)，因這類藥物副作用較巴比妥類小，在臨床應(yīng)用上已成為鎮(zhèn)靜、 催眠、抗焦慮的首選藥物，但久用也有成癮性。第36頁(yè)/共66頁(yè)第三十七頁(yè)，共66頁(yè)。第37頁(yè)/共66頁(yè)第三十八頁(yè)，共66頁(yè)。脒第38頁(yè)/共66頁(yè)第三十九頁(yè)，共66頁(yè)。NNNHMeClOChlo

17、diazepoxide 1960)not essential利 眠 寧第39頁(yè)/共66頁(yè)第四十頁(yè)，共66頁(yè)。 后來(lái)發(fā)現(xiàn)氯氮卓分子中脒的結(jié)構(gòu)后來(lái)發(fā)現(xiàn)氯氮卓分子中脒的結(jié)構(gòu)及氮上的氧并不是生物活性所必需的及氮上的氧并不是生物活性所必需的，于是，于是(ysh)制得了制得了 活性較強(qiáng)的地西活性較強(qiáng)的地西泮泮(Diazepam，安定，安定)第40頁(yè)/共66頁(yè)第四十一頁(yè)，共66頁(yè)。地西泮第41頁(yè)/共66頁(yè)第四十二頁(yè)，共66頁(yè)。NNClOR1R2R3Diazepam: R1=Me, R2=H, R3=H;Nitrazepam: R1=H, R2=H, R3=H; 7-Nitro;安 定 與 硝 基 安 定第4

18、2頁(yè)/共66頁(yè)第四十三頁(yè)，共66頁(yè)。 通過(guò)對(duì)該類藥物的構(gòu)效關(guān)系研究，發(fā)現(xiàn)苯環(huán)(bn hun)上7位和2位取代基與生物活性有關(guān)，如硝西泮(Nitrazepam)、氯硝西泮 (Clonazepam)、氟西泮(Flurazepam)等在7位和2位具有吸電子取代的化合物 活性增強(qiáng)。第43頁(yè)/共66頁(yè)第四十四頁(yè)，共66頁(yè)。第44頁(yè)/共66頁(yè)第四十五頁(yè)，共66頁(yè)。NNClOMeacid or baseheatingONHClMeH2NCH2COOH+1，2位的開(kāi)環(huán)第45頁(yè)/共66頁(yè)第四十六頁(yè)，共66頁(yè)。 Metabolism of diazepam 主要在肝臟中代謝：1-位氮去甲基(N-CH3)成去甲地西

19、泮，3-位羥基化，成奧沙西泮，位活性代謝物。形成的羥基代謝物與葡萄糖醛酸結(jié)合，排出體外。 本品臨床用于治療(zhlio)失眠，尤其對(duì)焦慮性失眠療效極佳；也用于抗癲癇和抗驚厥。 第46頁(yè)/共66頁(yè)第四十七頁(yè)，共66頁(yè)。NNClOMeNHNClONHNClOOHNNClOMeOH第47頁(yè)/共66頁(yè)第四十八頁(yè)，共66頁(yè)。第48頁(yè)/共66頁(yè)第四十九頁(yè)，共66頁(yè)。第49頁(yè)/共66頁(yè)第五十頁(yè)，共66頁(yè)。NHNClOOMeClMexazolam美沙唑侖第50頁(yè)/共66頁(yè)第五十一頁(yè)，共66頁(yè)。第51頁(yè)/共66頁(yè)第五十二頁(yè)，共66頁(yè)。NNClR2NNR1Triazolam: R1=Me, R2=Cl;三唑侖Es

20、trazolam: R1=H, R2=H;艾司唑侖Alprazolam: R1=Me, R2=H;阿普唑侖第52頁(yè)/共66頁(yè)第五十三頁(yè)，共66頁(yè)。 艾司唑侖 EStazolam ,又名舒樂(lè)安定。 本品的化學(xué)結(jié)構(gòu)為兩個(gè)苯環(huán)，一個(gè)(y )七元二氮雜環(huán)和一個(gè)(y )五元雜環(huán)構(gòu)成，母核為1， 4-苯并二氮雜草，在1，2位并入三唑環(huán)，增強(qiáng)了藥物與受體的親和力和代謝穩(wěn)定性，因 此增強(qiáng)了藥物的生理活性，C-7位吸電子的C1也使受體親和力大為增加。第53頁(yè)/共66頁(yè)第五十四頁(yè)，共66頁(yè)。 阿普唑侖阿普唑侖 Alprazolam 。味微苦。在水。味微苦。在水 或乙醚中幾乎不溶。阿普唑侖的分子結(jié)構(gòu)與艾司唑侖相似或

21、乙醚中幾乎不溶。阿普唑侖的分子結(jié)構(gòu)與艾司唑侖相似(xin s)，由兩個(gè)苯環(huán)，一個(gè)七元二氮雜環(huán)和一個(gè)五元雜，由兩個(gè)苯環(huán)，一個(gè)七元二氮雜環(huán)和一個(gè)五元雜 環(huán)構(gòu)成。母核為環(huán)構(gòu)成。母核為1，4-苯并二氮雜草，在苯并二氮雜草，在1，2位并入三唑環(huán)，增強(qiáng)了藥物與受體的親和位并入三唑環(huán)，增強(qiáng)了藥物與受體的親和 力和代謝穩(wěn)定性，因此增強(qiáng)了藥物的生理活性。力和代謝穩(wěn)定性，因此增強(qiáng)了藥物的生理活性。第54頁(yè)/共66頁(yè)第五十五頁(yè)，共66頁(yè)。 本品主要代謝產(chǎn)物(chnw)為。4-羥基阿普唑侖和二苯甲酮，前者的生物活性約為原藥的12， 后者無(wú)活性。 阿普唑侖為新的苯并二氮草類藥物，具有與地西泮相似的藥理作用，有抗焦慮、抗

22、驚 厥、抗抑郁、鎮(zhèn)靜、催眠及肌肉松弛等作用，其抗焦慮作用比地西泮強(qiáng)10倍。第55頁(yè)/共66頁(yè)第五十六頁(yè)，共66頁(yè)。第56頁(yè)/共66頁(yè)第五十七頁(yè)，共66頁(yè)。構(gòu)效關(guān)系：構(gòu)效關(guān)系：1 1 七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)為活性必須七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)為活性必須。2 42 4，5 5位雙鍵被飽和并拼入四氫位雙鍵被飽和并拼入四氫惡唑環(huán)增加鎮(zhèn)靜惡唑環(huán)增加鎮(zhèn)靜(zhnjng)(zhnjng)和和抗抑郁作用?？挂钟糇饔?。3 3 苯環(huán)取代基引入吸電子基團(tuán)明苯環(huán)取代基引入吸電子基團(tuán)明顯增加活性（顯增加活性（7 7位，位，22位）。位）。N-1N-1位長(zhǎng)鏈烴基取代可延長(zhǎng)作用位長(zhǎng)鏈烴基取代可延長(zhǎng)作用。 代謝產(chǎn)物也可作為臨床用藥。代謝產(chǎn)物

23、也可作為臨床用藥。右旋強(qiáng)于左旋。右旋強(qiáng)于左旋。第57頁(yè)/共66頁(yè)第五十八頁(yè)，共66頁(yè)。第58頁(yè)/共66頁(yè)第五十九頁(yè)，共66頁(yè)。NNMeCONMe2MeZolpidemNNHN在肝臟以氧化(ynghu)為主，氧化(ynghu)成苯甲酸和酚羥基化。第59頁(yè)/共66頁(yè)第六十頁(yè)，共66頁(yè)。在結(jié)構(gòu)改造在結(jié)構(gòu)改造(gizo)(gizo)中以中以ClCl置置換芳（雜）環(huán)，以二丙胺置換換芳（雜）環(huán)，以二丙胺置換二甲胺成阿吡坦（二甲胺成阿吡坦（alpidemalpidem）。）。（P21P21）第60頁(yè)/共66頁(yè)第六十一頁(yè)，共66頁(yè)。 此外一些(yxi)具有內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)的雜環(huán)，也是很好的安眠鎮(zhèn)靜藥。甲喹酮，（安眠酮，methaqualone）。苯環(huán)2-甲基被Cl取代成甲氯喹酮（mecloualone）。第61頁(yè)/共66頁(yè)第六十二頁(yè)，共66頁(yè)。NNO