抗血管生成的昨天今天明天

1、抗血管生成治療的昨天，今天，明天主要內(nèi)容經(jīng)歷 昨天把握 今天展望 明天主要內(nèi)容經(jīng)歷 昨天把握 今天展望 明天血管生成是腫瘤生長的關(guān)鍵機(jī)制持續(xù)血管生成侵襲&轉(zhuǎn)移促進(jìn)腫瘤的炎癥基因組不穩(wěn)定性和突變 抵抗細(xì)胞死亡無限復(fù)制避免免疫摧毀細(xì)胞能量異常持續(xù)的增殖信號逃避生長抑制Hanahan D,et al. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74.血管生成是腫瘤惡性生長的關(guān)鍵環(huán)節(jié)之一180019711983 & 19891787最初描述血管生成by Dr John Hunter里程碑的發(fā)表: Judah Folkman 提出腫瘤生長是血管生成依賴的2一些德國病理學(xué)家觀察到部分人類腫瘤

2、高度血管化, 從而提出新生血管可能在腫瘤進(jìn)展中重要致病作用1Dvorak.H.F及其同事發(fā)現(xiàn)了VPF/VEGF31990s血管生成理論的發(fā)展歷程Ferrara.N與他的同事確立了VEGF的重要地位4Terman分離提純VEGFR251.Ferrara. Nat Rev Cancer 2002; 2.Folkman. NEJM 1971; 3.Senger, et al. Science 1983;4.Ferrara and Henzel. Biochem Biophys Res Commun 1989; 5.B.I. Terman, M.E. Carrion, E. Kovacs, B.A.

3、Rasmussen, R.L. Eddy, T.B. Shows Oncogene, 6 (9) (1991), p. 1677VEGF-VEGFR傳導(dǎo)系統(tǒng)是腫瘤血管生成中主要的信號通路lVEGFR1 主要負(fù)責(zé)對單核細(xì)胞和巨噬體遷移的正調(diào)控lVEGFR2 在血管內(nèi)皮激活的下游效應(yīng)包括細(xì)胞增殖，遷移，通透性和生存，在血管發(fā)生和血管生成中起首要作用。lVEGFR3 主要與淋巴管的生成相關(guān)。lVEGF與VEGFR-2相結(jié)合通過激活RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K激酶途徑，使轉(zhuǎn)錄因子激活或降解其mRNA使蛋白失活，從而表達(dá)其活性。Anna-Karin Olsson et al. Nature

4、Reviews Molecular Cell Biology7,359-371(May 2006)VEGF/VEGFR的靶向治療策略 抑制VEGF/VEGFR的策略包括：減少有活性的VEGF的游離濃度破壞VEGFR信號系統(tǒng) 主要類型：抗VEGF抗體抗VEGFR抗體可溶性VEGFR小分子TKIs 其他方法以VEGF/VEGFR通路為靶點的藥物阿帕替尼SunitinibsorafenibRegorafenib血管生成抑制劑治療腸癌部分III期臨床研究研究治療組對照組主要終點是否達(dá)到 延長PFS 延長OS 聯(lián)合化療一線治療AVF21071IFL+BVIFL+安慰劑OS是是是No169663FOLFO

5、X/XELOX+BVFOLFOX/XELOXOS是是否聯(lián)合化療二線治療 VELOUR4Aflibercept+FOLFIRIFOLFIRIOS是是是E32005FOLFOLX4+BVFOLFOLX4OS是是是二線以上治療 CORRECT2瑞格菲尼安慰劑OS是是是1.Hurwitz, et al. NEJM 2004；2.Grothey et al., ASCO GI 2012;3.Cassidy et al. J Clin Oncol 20084.Van Cutsem et al., JCO 2012 J;5.Clin Oncol. 2007 Apr 20;25(12):1539-44 血管生

6、成抑制劑治療非小細(xì)胞肺癌部分III期臨床研究研究治療組對照組主要終點是否達(dá)到 延長PFS 延長OS 聯(lián)合化療一線治療ECOG45991BV+CPCPOS是是是AVAiL2BV+GCGCPFS是是是ESCAPE3Sora+CPCPOS否否否BR244Ced+CPCPOS否否否MONET15Mot+C/PC/POS否是否聯(lián)合化療二線治療 ZODIAC6Van+DocDocPFS 是是否ZEAL7Van+PemPem PFS 否否否Afilbercept8Afil+DocDocOS否是否二線單藥治療 ZEST9VanEPFS否否否BeTa10BV+EEOS否是否ZEPHYR11VANBSCOS否是否

7、1.Sandler A, et al. NEJM 2006;355:2542-2550. 2. Reck M, et al. J Clin Oncol 2009; 27:1227-1234. 3. J Clin Oncol. 2010 Apr 10;28(11):1835-42; 17;4. Clin. Oncol.28,4955 (2010);5.http:/ 2009, Abstract ;7.ESMO, 2009, Abstract O-9004; 8.J Clin Oncol. 2012 Oct 10;30(29):3640-7;9.ESMO, 2009, Abstract O-900

8、5; 10. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 8005);11.Clin Oncol 2012 Apr 1;30(10):1114-21 血管生成抑制劑治療乳腺癌部分臨床研究研究治療組對照組主要終點是否達(dá)到 延長PFS 延長OS 聯(lián)合化療一線治療E21001BV+wPwP PFS是是否AVADO2BV+D (q3w) D (q3w) PFS是是否RIBBON-13BV+CT*CT* PFS是是否SOLTI-07014SO+XXPFS是是否ROSE/TRIO-0125RA+D (q3w) D (q3w) PFS是是否1.Gray R, et al.

9、J Clin Oncol 2009; 27:4966-4972. 2. Miles DW, et al. J Clin Oncol 2010; 28:3239-3247. 3. Robert NJ, et al. J Clin Oncol 2011; 29:1252-1260. 4. Baselga J, et al. J Clin Oncol 2012; 30:1484-1491. 5. Mackey JR, et al. 2013 SABCS S5-04. 血管生成抑制劑治療其他癌癥部分臨床研究研究治療組對照組主要終點是否達(dá)到 延長PFS 延長OS 抗血管治療在卵巢癌相關(guān)臨床研究進(jìn)展GOG

10、-02181BV+CPCP PFS是是否ICON-72BV+CPCP PFS是是否TRINOVA-13Trebananib+wPwP PFS是是-抗血管治療在腎癌相關(guān)臨床研究進(jìn)展Sunitinib4Sunitinib干擾素PFS是是-BV5BV + 干擾素干擾素OS是是是Sorafinib6Sorafinib安慰劑OS是是是1. Ann Oncol 21(suppl 8):viii307 (Abstract 978PD)；2. Lancet Oncol. 2013;14:236243 ；3. Lancet Oncol. 2014 Jul;15(8):799-808. 4.Motzer RJ，e

11、t al. N Engl J Med 2007;356:115-124 ；5.Escudier B et al. 2007ASCO annual Meeting;June1-5 ；6.Nengl Med,2007.356(2):125-134小結(jié) 血管生成是腫瘤生長重要機(jī)制之一。 VEGFR2信號傳導(dǎo)通路是生理性和病理性血管生成的關(guān)鍵 抗血管生成治療在不同腫瘤療效不一 尚無預(yù)測抗血管生成治療療效的生物標(biāo)志物 不同腫瘤對抗血管生成治療敏感性不一致？ 二線/三線治療療效？主要內(nèi)容經(jīng)歷 昨天把握 今天展望 明天血管生成與胃癌患者的預(yù)后密切相關(guān) 一項meta分析，納入44項已發(fā)表的研究，包括4794例

12、術(shù)后患者。 探討VEGF亞型預(yù)測總生存率（OS），包括組織VEGF、血VEGF，組織VEGF-C、組織VEGF-D。 結(jié)果：胃癌組織VEGF高表達(dá)者死亡風(fēng)險顯著升高Liu L,et al. Asian Pac J Cancer Prev. 2012;13(7):3089-97.VEGF高表達(dá)患者死亡風(fēng)險升高亞裔胃癌患者中更為明顯分析人群HR（95%CI）Z值（P值）總體人群2.13（1.71-2.65）6.82（P0.00001）非亞裔人群1.78（0.90-3.51）1.67（P=0.09）亞裔人群2.18（1.74-2.75）6.67（P0.00001)Liu L,et al. Asian

13、 Pac J Cancer Prev. 2012;13(7):3089-97. VEGF高表達(dá)的胃癌患者，死亡風(fēng)險較低表達(dá)者升高1倍多胃癌組織VEGFR-2高表達(dá)與患者生存密切相關(guān)VEGFR-2在胃癌中廣泛表達(dá)1VEGFR-2表達(dá)與患者生存期密切相關(guān)21.World J Gastroenterol 2002;8(6):994-998；2.APMIS. 2013 Feb;121(2):95-104.Targeted therapy in gastric cancerWorld J Gastroenterol 2014 February 28; 20(8): 2042-2050血管生成抑制劑治療胃

14、癌的臨床研究研究治療組 NORR(%)PFS(m) OS(m)AVAGASTFP+BVIII期774一線46.00.0326.70.003712.10.1FP+安慰劑37.45.310.1REGARDRamucirumabIII期335二線0015.20.0473安慰劑RAINBOW紫衫醇 ramucirumabIII期665二線280.00014.40.00019.630.0169紫衫醇安慰劑162.867.36阿帕替尼阿帕替尼, 850 mg, qdIII期270二線后2.80.00012.80.00017.00.0156安慰劑0.01.95.0ECOG

15、 5203 多西他賽+順鉑+索拉非尼II期44一線41.05.813.6Bang舒尼替尼,50 mg, qdII期78二線AIO舒尼替尼,50 mg, qdII期52二線Ohtsu A, et al. J Clin Oncol. 2011;30:3968-3976Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5. Wilke H, et al. 2014 ASCO-GI Abstract LBA7.Jin Li, 2013 CSCO, oral presentation RAM (n=238)RAM (8 mg/kg I

16、V)+BSCPL (n=117)PL+BSCR 經(jīng)一線含鉑類和/或氟嘧啶化療后進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界腺癌 一線治療轉(zhuǎn)移性病灶后4個月內(nèi)或輔助治療后6個月內(nèi)疾病進(jìn)展 (N=355)q2w，直至疾病進(jìn)展、出現(xiàn)無法接受的毒性或死亡PL：安慰劑Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5Hansjoche Wilke, et al. 2014 ASCO GI Oral abstract session .LBA7Ramucirumab研究設(shè)計REGARD研究患者篩選隨機(jī)分組Ramucirumab 8mg/kg day 1&15+Paclitaxel 80m

17、g/m2 day 1,8&15Of a 28 day-cycleN=330安慰劑 day 1&15+Paclitaxel 80mg/m2 day 1,8&15N=335治療至進(jìn)展或不可耐受生存及安全性隨訪RAINBOW研究RAM+PTXN=330PL+PTXN=335HRP值值中位OS（月）9.637.360.807P=0.0169中位PFS（月）4.402.860.636P0.0001ORR(95%CI)28%23.3%,33%16%12.6,20.4%P=0.0001REGARD和RAINBOW研究達(dá)到主要研究終點上述研究證實了RAM在胃癌和胃食管結(jié)合部癌二線治療的有效性。Ramuciru

18、mab研究結(jié)果0 1 2 3 4 5 6 7 8 910111213141516171819 20 2627280.00.81.0總生存率HR (95% CI) =0.776 (0.603,0.998)P值 (分層) =0.0473Ramucirumab安慰劑患者/事件中位 (月) (95% CI)6個月OS12個月 OS238 / 1975.2 (4.4,5.7)42%18%117 / 993.8 (2.8,4.7)32%11%時間 (月)Ramucirumab (n=238)安慰劑 (n=117)Ramucirumab 安慰劑患者/事件中位 (月) (95% CI)12周

19、PFS238 / 1992.1 (1.5,2.7)40%117 / 1081.3 (1.3,1.4)16%0.00.81.001 2345678 9 10 11 12 13 14 15 16 17無進(jìn)展生存率時間 (月)HR (95% CI) =0.483 (0.376,0.620)P0.0001Ramucirumab (n=238)安慰劑 (n=117)REGARDRAINBOWFuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5Hansjoche Wilke, et al. 2014 ASCO GI Oral abstract sessi

20、on .LBA7Randomized phase II study of capecitabine Randomized phase II study of capecitabine and cisplatin with or without sorafenib in and cisplatin with or without sorafenib in patients with metastatic gastric cancer: patients with metastatic gastric cancer: STARGATE studySTARGATE study卡培他濱，順鉑聯(lián)合/不聯(lián)

21、合索拉非尼治療轉(zhuǎn)移性胃癌患者的隨機(jī)IIII期試驗：STARGATESTARGATEPresenting Author: Dr.Min-Hee RyuDepartment of Oncology, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, KOREA OralMin-Hee Ryu, et al. 2014 ESMO Oral, 615O轉(zhuǎn)移性，可評估胃轉(zhuǎn)移性，可評估胃/ /胃食管交界處腺胃食管交界處腺癌癌 （n=195n=195） R RXPXPXP+SXP+SPDPD* *S S研究設(shè)計XPXP

22、三周方案-卡培他濱1000mg/m2 p.o.bid.D1-14-順鉑80mg/m2 i.v.D1-8個周期XP+SXP+S 三周方案-卡培他濱800mg/m2 p.o.bid.D1-14-順鉑60mg/m2 i.v.D1-索拉非尼400mg p.o.bid.D1-21-8個周期,隨后索拉非尼單藥維持*疾病進(jìn)展后允許交叉使用索拉非尼分層因素：分層因素： 輔助化療, , 國家，腫瘤狀態(tài) Min-Hee Ryu, et al. 2014 ESMO Oral, 615O1:1患者基線情況（患者基線情況（1）XP(n=98)XP+S(n=97)n%n%P值中位年齡（范圍）56（19-73）55(19-

23、72)0.605性別男性6970%7678%0.204女性2930%2122%ECOG PS02930%3233%0.60916970%6567%疾病狀態(tài)轉(zhuǎn)移性8688%8588%0.979復(fù)發(fā)1212%1212%原發(fā)部位胃食管交界處1010%2021%0.044胃8890%7779%分化程度高分化33%67%0.433中分化3439%3844%低分化5057%4349%Min-Hee Ryu, et al. 2014 ESMO Oral, 615O患者基線特征（2）XP(n=98)XP+S(n=97)n%n%P值轉(zhuǎn)移灶個數(shù)13839%4243%0.52126061%5557%轉(zhuǎn)移部位肝臟52

24、53%4445%0.282腹膜2930%2627%0.665淋巴結(jié)7880%7880%0.886肺66%33%0.497骨33%55%0.497輔助化療77%77%0.984國家韓國8789%8790%0.837中國或臺灣1111%1010%Min-Hee Ryu, et al. 2014 ESMO Oral, 615O主要研究終點主要研究終點: PFS (獨立評審獨立評審)中位隨訪時間 12.6月 (范圍, 0.1-29.2) HR 0.92 (95% CI: 0.67-1.27)P = 0.609mPFS (95% CI) XP5.3m (4.2-5.7) XP+S5.6m (4.4-6.

25、8) 06121824020406080100Min-Hee Ryu, et al. 2014 ESMO Oral, 615OMin-Hee Ryu, et al. 2014 ESMO Oral, 615O次要研究終點：次要研究終點：OS06121824020406080 10030中位隨訪時間 12.6月 (范圍, 0.1-29.2) HR 0.93 (95% CI: 0.65-1.31)P = 0.661mOS (95% CI) XP10.8m (8.9-12.7) XP+S11.7m (9.0-13.5) Min-Hee Ryu, et al. 2014 ESMO Oral, 615O腫

26、瘤緩解率腫瘤緩解率 (RECIST v1.1，獨立評審，獨立評審)XP (n=98)XP+S (n=97) CR1 (1%)1 (1%)PR50 (51%)51 (53%)SD28 (29%)24 (25%)PD11 (11%)13 (13%)NE8 (8%)8 (8%)ORR*52%54% *P = 0.826Min-Hee Ryu, et al. 2014 ESMO Oral, 615O不良事件（發(fā)生率發(fā)生率5%且且3級）白細(xì)胞減少6.3%2.1%0.144中性粒細(xì)胞減少36.5%20.6%0.015貧血13.5%10.3%0.488血小板減少 5.2%8.2%0.400發(fā)生性中性粒細(xì)胞減

27、少6.3%2.1%0.144動脈栓塞5.2%5.2%0.987手足綜合癥1.0%7.2%0.031乏力5.2%3.1%0.461膽紅素升高2.1%5.2%0.254厭食5.2%0.0%0.023Min-Hee Ryu, et al. 2014 ESMO Oral, 615O劑量強(qiáng)度及調(diào)整XPXP+S中位周期數(shù)中位周期數(shù)66相對劑量強(qiáng)度相對劑量強(qiáng)度 卡培他卡培他濱濱85%83%順鉑順鉑82%85% 索拉非尼索拉非尼-90%因毒性減量因毒性減量 卡培他濱卡培他濱68%63% 順鉑順鉑68%57% 索拉非尼索拉非尼-20%因毒性中止治療因毒性中止治療3%10%Min-Hee Ryu, et al.

28、2014 ESMO Oral, 615OMin-Hee Ryu, et al. 2014 ESMO Oral, 615O結(jié)論結(jié)論 索拉非尼聯(lián)合索拉非尼聯(lián)合XP化療可以耐受，但在未經(jīng)選擇的晚化療可以耐受，但在未經(jīng)選擇的晚期胃癌患者中并不比單純期胃癌患者中并不比單純XP化療更有效化療更有效 XP化療失敗后使用索拉非尼未顯示出療效化療失敗后使用索拉非尼未顯示出療效 腫瘤組織中腫瘤組織中pERK和和VEGF的表達(dá)水平可能對索拉非的表達(dá)水平可能對索拉非尼聯(lián)合尼聯(lián)合XP化療患者的化療患者的PFS有一定預(yù)測作用有一定預(yù)測作用Min-Hee Ryu, et al. 2014 ESMO Oral, 615O小結(jié)

29、 抗血管生成治療在胃癌患者二線治療有效 III期臨床研究均證實VEGFR2信號傳導(dǎo)通路在胃癌治療中的重要性 Apatinib高度選擇性競爭細(xì)胞內(nèi)VEGFR-2的ATP結(jié)合位點，阻斷下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo) Ramucirumab是一種完全人源化IgG1單克隆抗體，作用于VEGFR-2胞外區(qū)域，抑制VEGF與其受體結(jié)合主要內(nèi)容經(jīng)歷 昨天把握 今天展望 明天療程是關(guān)鍵短期治療？ 抗血管生成治療并不完全破壞癌組織血管，一旦停藥，這類血管重新生長長期治療？ 昂貴的治療費用將成為推廣抗血管生成藥物的一大阻礙探索作用機(jī)理生物標(biāo)記物 目前尚無預(yù)測抗血管生成治療療效的生物標(biāo)記物。 尿金屬蛋白酶及其復(fù)合物是候選的生物標(biāo)記物

30、之一，但這類標(biāo)記物無法預(yù)測預(yù)后抗藥性 由于血管內(nèi)皮生長因子具有遺傳基因穩(wěn)定性，因此理論上抗血管生成治療很少發(fā)生藥物抗藥性 臨床研究顯示，部分患者對抗血管生成藥物無反應(yīng)，是否耐藥？其他藥理作用機(jī)制 抗血管生成聯(lián)合傳統(tǒng)化療治療癌癥的具體作用機(jī)理尚不明確 在部分腫瘤抗血管生成藥物未提高抗腫瘤的有效率但能夠延長生存的具體作用機(jī)制尚不明確總結(jié) 血管生成是腫瘤生長重要機(jī)制之一 VEGFR2信號傳導(dǎo)通路是生理性和病理性血管生成的關(guān)鍵， 以VEGFR2為靶點的治療策略在部分實體瘤有效，如胃癌 未來研究治療策略 尋找預(yù)測療效的生物標(biāo)志物，篩選可能從抗血管生成藥物中獲益的患者 優(yōu)化治療方案，如聯(lián)合其他靶向藥物，節(jié)

31、拍化療或與不同抗血管生成藥物的序貫治療血管生成抑制劑治療非小細(xì)胞肺癌部分III期臨床研究研究治療組對照組主要終點是否達(dá)到 延長PFS 延長OS 聯(lián)合化療一線治療ECOG45991BV+CPCPOS是是是AVAiL2BV+GCGCPFS是是是ESCAPE3Sora+CPCPOS否否否BR244Ced+CPCPOS否否否MONET15Mot+C/PC/POS否是否聯(lián)合化療二線治療 ZODIAC6Van+DocDocPFS 是是否ZEAL7Van+PemPem PFS 否否否Afilbercept8Afil+DocDocOS否是否二線單藥治療 ZEST9VanEPFS否否否BeTa10BV+EEOS否是否ZEPHYR11VANBSCOS否是否1.Sandler A, et al. NEJM 2006;355:2542-2550. 2. Reck M, et al. J Clin Oncol 2009; 2