華法林的正確應(yīng)用

1、華法林的正確應(yīng)用l 湖北民族學(xué)院l 附屬民大醫(yī)院l 心血管內(nèi)科l 胡建華l 2012年1月一、概述1、華法林的效果和安全性評價l 華法林已誕生80多年，但目前仍是唯一可靠的口服抗凝藥。l 抗栓效果好，得到了無數(shù)臨床實驗的證實。l 用好了很安全，其安全性與阿司匹林比較無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。l 價格便宜，用藥效價比非常高。l 用不好，不但效果不好，也不安全。l 因此，華法林的安全性一直是大家關(guān)心的問題！2、華法林的主要缺陷缺陷缺陷（藥代動力學(xué)方面）（藥代動力學(xué)方面）（藥效學(xué)方面）（藥效學(xué)方面）（起效慢）（起效慢）（需要監(jiān)測）（需要監(jiān)測）（安全性）（安全性）l 藥代動力學(xué)：不同的人口服相同劑量的華法林，

2、其抗凝效果并不一樣；即使是同一個體，在不同的時間階段，其效果也會有很大的變化。l 藥效學(xué)：由于藥代動力學(xué)的特點，造成華法林的藥效學(xué)也隨時可以發(fā)生波動。l 起效慢：華法林的抗凝效果需要差不多7天才能達(dá)到有效的抗栓水平。l 需要監(jiān)測：使用華法林必須監(jiān)測INR。l 安全性：用不好會帶來安全性的擔(dān)憂。3、華法林作為對照藥存在的問題二、華法林的作用機(jī)制1、作用環(huán)節(jié)initiationgenerationactivationTF/ Vaaaaaaaa纖維蛋白原纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白aaaa2、作用機(jī)制l肝臟合成的凝血因子、（VK依賴性凝血因子）需要經(jīng)過羧化才能獲得活性。l羧化的過程需要還原性VK的參與

3、。l華法林通過抑制VK的還原過程，從而抑制肝臟合成的凝血因子的活化，使其停留在有抗原而無活性的階段。1、VK環(huán)氧化物環(huán)氧化物還原酶還原酶2、VK還原酶還原酶三、華法林的藥理學(xué)三、華法林的藥理學(xué)1、藥代動力學(xué)藥代動力學(xué)l 華法林口服生物利用度高，在健康個體口服華法林口服生物利用度高，在健康個體口服9090分鐘分鐘后血藥濃度可以達(dá)到高峰。后血藥濃度可以達(dá)到高峰。l 華法林在血漿中幾乎華法林在血漿中幾乎100%100%與血漿蛋白結(jié)合，其消旋與血漿蛋白結(jié)合，其消旋體的半衰期約為體的半衰期約為36-42h36-42h。l 孕婦胎兒中華法林的血藥濃度與母體接近。孕婦胎兒中華法林的血藥濃度與母體接近。l 但

4、人乳汁中未發(fā)現(xiàn)有華法林的存在。但人乳汁中未發(fā)現(xiàn)有華法林的存在。2、劑效反應(yīng)l 華法林的劑量反應(yīng)變異性非常大，受許多因素影響，因此需要嚴(yán)密監(jiān)測。l 這些因素包括藥代動力學(xué)（在吸收及代和代謝清除方面的差異）和藥效學(xué)方面（對一定濃度華法林止血反應(yīng)的不同）。l 技術(shù)上的因素也影響劑量反應(yīng)關(guān)系，如驗前因素、實驗試劑、報告的準(zhǔn)確性以及病人的依從性等。3、華法林的代謝酶l 現(xiàn)在口服的華法林是一種外消旋體的混合物，為異構(gòu)體，包括R和S。l 華法林主要經(jīng)過肝臟的P450系統(tǒng)進(jìn)行代謝，S異構(gòu)體主要經(jīng)過細(xì)胞色素酶的2C9來代謝，R異構(gòu)體主要經(jīng)過細(xì)胞色素酶的IA2和3A4進(jìn)行代謝。l 酶清除的半衰期，外消旋體混合物為

5、3715小時，R異構(gòu)體為4314小時，S異構(gòu)體為3212小時。4、華法林的代謝l 華法林幾乎完全通過肝臟代謝清除，代謝產(chǎn)物僅有微弱的抗凝作用，因此肝功能若出現(xiàn)問題，對華法林的代謝會有影響。l 華法林主要通過腎臟排泄，很少進(jìn)入膽汁，以原形從尿中排除的華法林非常少，故腎功能不全，甚至透析患者也不需要調(diào)整劑量。l 老年人對異構(gòu)體R的清除略低于年輕人，而異構(gòu)體S的清除則不受年齡的影響。l 大于60歲的老年人對華法林的抗凝反應(yīng)比PT/INR顯示的要強，適當(dāng)減量也產(chǎn)生同樣的抗凝效果。5、影響華法林代謝的因素l藥物：某些藥物可通過抑制VK依賴性凝血因子的合成，或是影響其代謝，從而影響華法林的藥代動力學(xué)。l食

6、物：食物中VK的攝入或吸收的波動也會影響華法林的療效。l肝功能：肝功能不全使凝血因子合成障礙，對華法林的反應(yīng)增強。l高代謝狀態(tài)：如甲亢，增強凝血因子的代謝，增強華法林的療效。l遺傳因素：是影響法華林劑量反應(yīng)關(guān)系一個非常重要的因素。如肝臟華法林代謝的酶（細(xì)胞色素酶），還有環(huán)氧化物酶等。l對于抗血栓來說，主要看凝血酶原（、因子），這兩個因子的下降主要代表華法林的抗栓效果。l體外實驗證實：華法林的抗凝效果2天就產(chǎn)生了，但其抗栓效果則需要連續(xù)治療6天。6、華法林與其他藥物的相關(guān)因素l廣譜抗生素抑制腸道菌群，使體內(nèi)VK含量下降，增強口服抗凝藥的效果。l抗血小板藥與華法林有協(xié)同作用，出血副作用增加。l水合

7、氯醛、羥基保太松、甲磺丁脲、奎尼丁等可置換血漿蛋白，使血漿法華林的濃度增高，作用增強。l水楊酸鹽、丙咪嗪、甲硝唑、西米替丁等因抑制肝藥酶而減少了華法林的肝臟代謝，使華法林的作用增強。l巴比妥類、苯妥英鈉、卡馬西平、利福平等，因誘導(dǎo)肝藥酶，可增強華法林的代謝，使其作用減弱。l口服避孕藥可增加凝血活性，使華法林的作用減弱。四、PT/INR測定1、PT與凝血因子l PT可反映4個VK依賴性凝血因子中的3個（ 、）的促凝活性，但華法林的抗栓作用主要依賴于凝血酶原（）的下降，其半衰期約72h。l 由于因子與蛋白C的半衰期短（6-8h)，應(yīng)用華法林后， 因子與蛋白C的水平很快下降，此時測定的PT主要反映的

8、是因子的水平，其他凝血因子（如因子）的下降，則要延遲28-48h，在此之前由于蛋白C的下降，可能會有短暫的高凝狀態(tài)。2、PT測定的原理l在被檢血漿中加入鈣離子和第因子，測定其凝固時間，即凝血酶原時間。lPT是外源性凝血活性的綜合性檢查。3、PT報告的方法 % Quick % Quick （正常：（正常：70-120%70-120%） 秒（正常：秒（正常：8-13s8-13s）INR=INR=國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（正常：國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（正常：0.8-1.20.8-1.2）4、PT比值與INR的比較促凝血酶促凝血酶原激酶試原激酶試劑劑病人病人PTPT值值（s s）平均正平均正常常PTPT值值（s s）P

9、TPT比值比值ISIISIINRINRA16121.33.22.6B18121.52.42.6C21131.62.02.6D24112.21.22.6同一病人的血標(biāo)本同一病人的血標(biāo)本5、INR的計算公式（WHO，in 1983）lINR（國際標(biāo)準(zhǔn)化比值）lISI（國際敏感性指數(shù)）lISI：WHO/ACCP推薦范圍1.7INR=病人病人PT值（秒）值（秒）正常正常PT值（秒）值（秒）ISI采用INR的好處l將PT測定標(biāo)準(zhǔn)化l不同實驗室的結(jié)果可比較l改善抗凝治療的監(jiān)測6、中心實驗室與POCT測定INR的區(qū)別l 中心實驗室 -是標(biāo)準(zhǔn)，但需要人力和設(shè)備條件，費時較長 -使用血漿，受驗前因素影響大 -不

10、同的儀器、試劑和ISI問題l POCT -簡便、快速、稍加培訓(xùn)即可使用 -因使用全血，減少了驗前影響因素POCT測定INR的主要應(yīng)用l 病人的自我管理（PSM）l 抗凝門診（ACC）l 緊急檢測（門診、病房、急診）l 急救和大手術(shù)l 不具備監(jiān)測條件的地區(qū)l 不能到達(dá)醫(yī)院的患者l 醫(yī)生喜歡l 病人喜歡（減少來院次數(shù)，及時檢測并報告負(fù)責(zé)醫(yī)生，減少血栓和出血風(fēng)險）五、口服華法林病人的監(jiān)測1、抗凝強度與療效及安全性的關(guān)系lINR1.5，腦卒中l(wèi)INR3.0，出血事件lINR5.0，出血事件2、抗凝治療的監(jiān)測和管理l 高質(zhì)量的抗凝管理 （中心實驗室監(jiān)測和專業(yè)人員管理）l ACC（抗凝門診） （醫(yī)務(wù)人員即

11、時監(jiān)測和專業(yè)人員管理）l PST/PSM （患者家庭即時測定，病人和專家管理）3、華法林的出血并發(fā)癥l在INR控制良好的情況下，口服華法林引起的出血并發(fā)癥，主要與手術(shù)、創(chuàng)傷、局部損傷（如潰瘍病等）高危因素有關(guān)。l華法林引起的出血與INR的高低有相關(guān)性，若INR在3以下發(fā)生了出血并發(fā)癥，應(yīng)尋找危險因素。4、引起出血的主要危險因素、引起出血的主要危險因素主要危險主要危險因素因素年齡大年齡大于于65歲歲以前發(fā)生以前發(fā)生過腦卒中過腦卒中或消化道或消化道出血出血同時存在肝同時存在肝腎功能不全腎功能不全同時應(yīng)用抗同時應(yīng)用抗血小板藥物血小板藥物六、華法林的劑量調(diào)整 用藥前應(yīng)詳細(xì)了解病史（如年齡、身體狀況、患

12、病史、治療和用藥史、生活習(xí)慣、尤其是近期有否外傷、手術(shù)史、血液病和出血史等）。 華法林的應(yīng)用應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，多數(shù)情況下需停用阿司匹林。 在醫(yī)生未掌握用法之前不要使用，特別是在未有監(jiān)測條件的地方不要使用華法林抗凝。 固定小劑量不監(jiān)測使用華法林，這種效果不好，也不是絕對安全。1、華法林的用法和用量l 國外推薦從國外推薦從5mg/d5mg/d開始，開始，4 4 5d5d內(nèi)內(nèi)INRINR可達(dá)到可達(dá)到2.02.0，6d6d后可以達(dá)到穩(wěn)定的抗凝水平。后可以達(dá)到穩(wěn)定的抗凝水平。l 國內(nèi)華法林的初始劑量推薦為國內(nèi)華法林的初始劑量推薦為3mg/d3mg/d，大于，大于7575歲的歲的老年人和出血的高危患者應(yīng)用

13、老年人和出血的高?；颊邞?yīng)用2mg/d2mg/d，目標(biāo)，目標(biāo)INRINR依依病情而定。病情而定。l 不推薦使用初始沖擊劑量，因可使蛋白不推薦使用初始沖擊劑量，因可使蛋白C C活性下降，活性下降，而產(chǎn)生一過性高凝狀態(tài)，甚至導(dǎo)致血栓并發(fā)癥。而產(chǎn)生一過性高凝狀態(tài)，甚至導(dǎo)致血栓并發(fā)癥。l用藥前常規(guī)測定INR，用藥后第3天必須復(fù)查INR，根據(jù)INR的數(shù)值確定下次服用華法林的劑量，第1周至少查2次INR。l達(dá)到目標(biāo)值并穩(wěn)定后（連續(xù)2次在目標(biāo)范圍），每1-2周查1次，1個月后逐漸過渡到每月檢查1次INR，但不超過1個月。 如遇INR過高或過低，或由于某種原因改變了華法林的劑量，應(yīng)根據(jù)INR的數(shù)值和華法林的劑量

14、調(diào)整情況確定下次觀察INR的時間。 劑量調(diào)整應(yīng)依據(jù)INR的數(shù)值，每次增減的量為0.5mg/d。 我們的觀察證明起始劑量2mg/d過小，會增加達(dá)標(biāo)所需要的時間和觀察INR的次數(shù)。2、住院患者如何使用華法林？ 用藥前常規(guī)查INR，第3次服藥后開始每日監(jiān)測INR，如果連續(xù)2次在治療范圍，改為每周2次監(jiān)測，1周后如果INR穩(wěn)定，即可過渡至每月監(jiān)測1次。 開始時每日監(jiān)測INR的目的是為了及時調(diào)整劑量，盡快使INR達(dá)治療水平。3、門診患者如何使用華法林？ 用藥前常規(guī)測定INR，第3天必須復(fù)查INR 復(fù)查時如果INR在1.5以下，應(yīng)該增加0.5mg/d 復(fù)查時如果INR在1.5以上，可以暫時不增加劑量，等侍

15、7天后INR測定的結(jié)果 如果復(fù)查時INR與基礎(chǔ)水平比較變化不大，可以增1mg/d4、急性抗栓時華法林如何使用？ 臨床上如需緊急抗凝治療時（如發(fā)生了肺栓塞、深靜脈血栓形成等），不能單獨使用華法林，否則達(dá)不到緊急抗栓的作用。 急性抗栓應(yīng)首先使用肝素或低分子肝素，并與華法林合用，兩者交叉至少4-5d，并且連續(xù)2次測定INR在治療范圍后，方可停用肝素類藥物。5、長期口服華法林的患者如需手術(shù)如何處理？l 如長期口服華法林的患者遇擇期或急診手術(shù)，應(yīng)盡可能在手術(shù)時將INR降至1.0-1.5水平。l Dearon等發(fā)現(xiàn)，停用華法林至INR降至1.5約需4天，恢復(fù)用藥3天后INR可達(dá)20.l 如果在術(shù)前停用華法

16、林4-7天，術(shù)后當(dāng)晚恢復(fù)用藥，那么在圍手術(shù)期至少有4天為血栓高風(fēng)險期。對于非瓣膜疾病房顫，其風(fēng)險并不是很大。但對于瓣膜置換術(shù)后的病人則風(fēng)險巨大，對瓣膜置換術(shù)后的病人，在圍手術(shù)期可采用低分子肝素抗凝，一直用到手術(shù)之前的晚上，術(shù)后晚上再恢復(fù)使用華法林。6、華法林的適應(yīng)證 瓣膜病及瓣膜置換術(shù)后預(yù)防外周動脈栓塞 非瓣膜病性房顫發(fā)生腦卒中的一級及二級預(yù)防 靜脈血栓栓塞的二級預(yù)防及長期治療 靜脈血栓栓塞的一級預(yù)防和急性期治療 冠心病的二級預(yù)防 外周動脈疾病 房顫的復(fù)律前后A型選擇題 1、現(xiàn)口服的華法林為一種外消旋體，其半衰期為（）A 12-18hB 18-24hC 24-36hD 36-42h2、華法林主要經(jīng)過（）進(jìn)行代謝？A 肝臟的P450系統(tǒng)B 細(xì)胞色素酶的2C9C 細(xì)胞色素酶的1A2D 細(xì)胞色素酶的3A43、在口服華法林時多數(shù)情況下需停用A 羥基保太松B 廣譜抗生素C 阿司匹林D 低分子肝素4、以下哪種可增加華法林的代謝，使其作用減弱？A 苯妥英鈉B 水揚酸C 丙咪嗪D 西米替丁5、以下哪種能與血漿蛋白結(jié)合，置換出華法林，使得血液中華法林的濃度增高，而作用增強？A 水合氯醛B 水揚酸C 丙咪嗪D 甲硝唑6、對于服華法林的門診病人，若第3天測定INR時與基礎(chǔ)值改變不大，應(yīng)進(jìn)