腫瘤血管阻斷劑一類嶄新的腫瘤血管靶向治療藥物

1、會(huì)計(jì)學(xué)1腫瘤血管阻斷劑一類嶄新的腫瘤血管靶腫瘤血管阻斷劑一類嶄新的腫瘤血管靶向治療藥物向治療藥物2惡性黑色素瘤裸鼠種植模型。惡性黑色素瘤裸鼠種植模型。Science 2006,313(5794):1785-1787.3索拉非尼索拉非尼舒尼替尼舒尼替尼 45DC101（VEGFR-2單單克隆抗體克隆抗體）治療后腫治療后腫瘤周邊出現(xiàn)壞死瘤周邊出現(xiàn)壞死惡性黑色素瘤裸鼠種植模型。惡性黑色素瘤裸鼠種植模型。Science 2006,313(5794):1785-1787.6惡性黑色素瘤裸鼠種植模型。惡性黑色素瘤裸鼠種植模型。Science 2006,313(5794):1785-1787.DC101（V

2、EGFR-2單單克隆抗體克隆抗體）治療后血治療后血流灌注局限于腫瘤中流灌注局限于腫瘤中心區(qū)域心區(qū)域7微管解聚物微管解聚物黃酮類黃酮類 DMXAACA4PCA1PAVE8062ZD612689惡性黑色素瘤裸鼠種植模型。惡性黑色素瘤裸鼠種植模型。Science 2006,313(5794):1785-1787.OXi-4503（CA4P第第二代衍生物）二代衍生物）治療后治療后腫瘤中心出現(xiàn)壞死腫瘤中心出現(xiàn)壞死10惡性黑色素瘤裸鼠種植模型。惡性黑色素瘤裸鼠種植模型。Science 2006,313(5794):1785-1787.OXi-4503（CA4P第第二代衍生物）二代衍生物）治療后治療后血流灌

3、注局限于腫瘤血流灌注局限于腫瘤周邊周邊1112腫瘤血管靶向治療腫瘤血管靶向治療. .2007，第一版，第一版. .13CA4P破壞破壞人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞微管骨架并導(dǎo)致細(xì)胞形態(tài)發(fā)生變化。微管骨架并導(dǎo)致細(xì)胞形態(tài)發(fā)生變化。A是是CA4P作用前，作用前，B是是CA4P作用后。以抗微管蛋白作用后。以抗微管蛋白亞基抗體進(jìn)行免疫染色。亞基抗體進(jìn)行免疫染色。 Blood 2002,99:2060-2069. 14Chinese chemical letters 2006,17(1):23-26.15100mg/kg的的CA4P對(duì)大鼠對(duì)大鼠P22肉瘤和正常組織血流的影響。肉瘤和正常組織血流的影響。

4、Cancer Res 1999,59:1626-1634. 16血管靶向性血管靶向性 腫瘤靶向性腫瘤靶向性17作者作者例數(shù)例數(shù)給藥方案給藥方案劑量范圍劑量范圍療效療效劑量限制毒性劑量限制毒性Rustin34d1,8,15 q4w5114mg/m2PR 1放療后腸缺血、放療后腸缺血、腫瘤痛、腫瘤痛、迷走神迷走神經(jīng)性暈厥、運(yùn)動(dòng)經(jīng)性暈厥、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病、可逆性神經(jīng)病、可逆性共濟(jì)失調(diào)共濟(jì)失調(diào) 、心肌、心肌缺血和呼吸困難缺血和呼吸困難Stevenson37d1-5 q3w675mg/m2PR 1SD 14Dowlati25d1 q3w1890mg/m2CR 1181920CA4P和和CA1P治治療前后療前后

5、C3H小鼠小鼠KHT肉瘤的肉瘤的DCE-MRI圖像圖像Clin Cancer Res 2006,12(13):4090-4094.212次次CA4P或或CA1P治療（治療（0h1st，72h2nd）后）后C3H小鼠小鼠KHT肉瘤血流灌注變化肉瘤血流灌注變化 Clin Cancer Res 2006,12(13):4090-4094.22作者作者例數(shù)例數(shù)給藥方案給藥方案劑量范圍劑量范圍療效療效劑量限制毒性劑量限制毒性Tolcher ?d1,8,15 q4w4.540mg/m2?一過性心肌缺一過性心肌缺血、無癥狀的血、無癥狀的低血壓和神經(jīng)低血壓和神經(jīng)癥狀癥狀（30mg/m2）15.5mg/m2的的

6、AVE8062即可減少腫瘤血流灌注即可減少腫瘤血流灌注23ZD6126分子式分子式 Cancer Research 2002,62:7247-7253.24ZD6126治療后治療后6小時(shí)小鼠小時(shí)小鼠CaNT乳癌種植瘤的血流灌注變化乳癌種植瘤的血流灌注變化 Cancer Research 2002,62:7247-7253.25作者作者例數(shù)例數(shù)給藥方案給藥方案劑量范圍劑量范圍療效療效劑量限制毒性劑量限制毒性Beerepoot 32q1w528mg/m2？心肌梗塞、肺心肌梗塞、肺栓塞、栓塞、LVEF減減少和疲乏少和疲乏LoRusso 35q3w55112mg/m2？9q2w4080mg/m2？Ga

7、dgeel?d1 q3w5112mg/m2?2627282930作者作者例數(shù)例數(shù)給藥方案給藥方案劑量范圍劑量范圍療效療效劑量限制毒性劑量限制毒性Rustin 46q1w64900mg/m2PR 1尿失禁、視覺尿失禁、視覺障礙、焦慮和障礙、焦慮和發(fā)音不清等發(fā)音不清等 Jameson 63d1 q3w64900mg/m2PR 131作者作者例數(shù)例數(shù)受試人群受試人群治療分組治療分組結(jié)果結(jié)果Gabra 55復(fù)發(fā)卵巢癌復(fù)發(fā)卵巢癌（鉑類敏感）（鉑類敏感） 1:1隨機(jī)分組隨機(jī)分組A P(175mg/m2) +C(AUC6) 6周期周期 8/14 PR 6/14 SD 0/14 PDB A+DMXAA (12

8、00mg/m2) 6周期周期10/17 PR 7/17 SD 0/17 PDGabra H. Phase study of DMXAA combined with carboplatin and paclitaxel in recurrent ovarian cancer. J Clin Oncol. 2006; 24(Suppl):263. 32作者作者例數(shù)例數(shù)受試人群受試人群治療分組治療分組結(jié)果結(jié)果McKeage 78NSCLC（b和和期期初治初治）A P(175mg/m2)+C (AUC6)+DMXAA 600mg/m2 6周期周期 1例例PR隨機(jī)分組隨機(jī)分組B P+C 6周期周期 35

9、例例23/30 DC 7/30 PDC P+C+ DMXAA 1200mg/m2 6周期周期36例例28/33 DC 5/33 PDD P+C+ DMXAA 1800mg/m2 6周期周期 6例例 5/5 DC (3例例PR)McKeage M. Phase b/ study of DMXAA combined with carboplatin and paclitaxel in non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol. 2006; 24(Suppl):389.33作者作者例數(shù)例數(shù)受試人群受試人群治療分組治療分組結(jié)果結(jié)果McKeage

10、MJ ？激素抵抗的激素抵抗的前列腺癌前列腺癌A 多西他賽多西他賽 B A+DMXAA 更多的患者更多的患者PSA水平下降水平下降34聯(lián)合治療聯(lián)合治療Time and Sequence3536不同治療順序?qū)Σ煌委燀樞驅(qū)87膠質(zhì)母細(xì)胞瘤生長(zhǎng)的影響。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤生長(zhǎng)的影響。Clinical Cancer Research 2005,11:835-842.3738Cancer Res 2006,66(24):11520-11539.39血管壞死減少化血管壞死減少化療藥物的進(jìn)入療藥物的進(jìn)入 血供減少引起的乏氧、酸性血供減少引起的乏氧、酸性環(huán)境和細(xì)胞低度增殖環(huán)境和細(xì)胞低度增殖 化療藥物給藥后數(shù)小時(shí)內(nèi)使

11、用化療藥物給藥后數(shù)小時(shí)內(nèi)使用VDAs以獲得最大療效以獲得最大療效 But not always!4041CA4P聯(lián)合聯(lián)合CPT-11治療治療大鼠橫紋肌肉瘤大鼠橫紋肌肉瘤European Journal of Cancer 2004,40:284-290.4243VDAs聯(lián)合聯(lián)合AIs治療模式示意圖治療模式示意圖Cancer Res 2006,66(24):11520-11539.444546DC101聯(lián)合聯(lián)合OXi-4503治療后腫瘤邊治療后腫瘤邊緣和中緣和中心均出現(xiàn)壞死心均出現(xiàn)壞死惡性黑色素瘤裸鼠種植模型。惡性黑色素瘤裸鼠種植模型。Science 2006,313(5794):1785-17

12、87.47DC101聯(lián)合聯(lián)合OXi-4503治療后腫瘤邊治療后腫瘤邊緣和中緣和中心的血流灌注均顯著心的血流灌注均顯著減少減少惡性黑色素瘤裸鼠種植模型。惡性黑色素瘤裸鼠種植模型。Science 2006,313(5794):1785-1787.48Science 2006,313(5794):1785-1787.4950人轉(zhuǎn)移性癌接受人轉(zhuǎn)移性癌接受CA4P治療治療前后的前后的DCE-MRI顯像顯像Journal of Clinical Oncology 2003,21(15):2831-2842. DCE-MRI515215O標(biāo)記的標(biāo)記的CO為示蹤劑為示蹤劑檢測(cè)檢測(cè)CA4P治療后患者治療后患者腫

13、瘤血容量的變化腫瘤血容量的變化Journal of Clinical Oncology 2003,21(15):2823-2830. PET53545556DC101（VEGFR-2單單克隆抗體克隆抗體）治療后腫治療后腫瘤周邊出現(xiàn)壞死瘤周邊出現(xiàn)壞死惡性黑色素瘤裸鼠種植模型。惡性黑色素瘤裸鼠種植模型。Science 2006,313(5794):1785-1787.57惡性黑色素瘤裸鼠種植模型。惡性黑色素瘤裸鼠種植模型。Science 2006,313(5794):1785-1787.OXi-4503（CA4P第第二代衍生物）二代衍生物）治療后治療后腫瘤中心出現(xiàn)壞死腫瘤中心出現(xiàn)壞死58100mg/kg的的CA4P對(duì)大鼠對(duì)大鼠P22肉瘤和正常組織血流的影響。肉瘤和正常組織血流的影響。Cancer Res 1999,59:1626-1634. 59CA4P和和CA1P治治療前后療前后C3H小鼠小鼠KHT