晚期胃癌的靶向治療進(jìn)展

1、晚期胃癌的靶向治療進(jìn)展靶向藥物為晚期胃癌患者帶來新的希望1.Murad A.M, et al. Cancer 1993; 72:3741. 2.Vanhoefer U, et al. J Clin Oncol 2000; 18:26482657. 3.Ajani JA, et al. ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium 2009; Abstract 8. 4.Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2006; 24:49914997. 5 .Dank M, et al. Ann Oncol 2008; 19:1450145

2、7. 6. Cunningham D, et al. N.Engl.J Med 2008; 358:3646. 7. Kang Y.K, et al. Ann Oncol 2009; 20:666673. 8. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2009; 27:Abstract 4509. 9. Fuchs CS, et al. Lancet. 2014 Jan 4;383(9911):31-9. 10. ASCO 2014.Abstract #4003.曲妥珠單抗 X/FC*(8)EOX (6)XP (7)ECX (6)ECF (6)DCF (4)EOF

3、(6)IF (5)CF (4)FAMTX (2)BSC (1)C+S1 (3)HER2 IHC 2+ / FISH+ 和 IHC 3+雷莫盧單抗 (9)阿帕替尼 (10)一線 二線 二線后細(xì)胞毒藥物治療進(jìn)入平臺期靶向治療更新正在研究中的胃癌靶點與藥物Wong H, Yau T. The Oncologist 2012; 17:346-358.西妥昔單抗帕尼單抗曲妥珠單抗貝伐珠單抗FigitumumabGDC-0449拉帕替尼厄洛替尼吉非替尼索拉非尼舒尼替尼依維莫司細(xì)胞生存/增殖GSK089RasRafMEKERKP13KAktmTORSmoGli-1Ptch-1PTENHhIGF-1RPDGF

4、RVEGFRHER-2HER-1VEGFMet晚期胃癌靶向治療研究進(jìn)展靶點藥物研究人群n試驗設(shè)計主要終點研究結(jié)果HER2單抗曲妥珠單抗ToGAHER2+晚期GC一線584X/F+PHerceptinOS成功HER2TKI拉帕替尼LOGiCHER2+晚期GC545XELOXLapatinibOS失敗TYTANHER2+轉(zhuǎn)移性GC二線261PaclitaxelLapatinibOS失敗EGFR西妥昔單抗EXPAND晚期GC一線904XPCetuximabPFS失敗帕尼單抗REAL3晚期GC553EOXpanitumumabOS失敗mTOR依維莫司GRANITE-1晚期GC一線后648BSCEver

5、olimusOS失敗C-METRilotumumabRILOMET-1晚期GC一線610ECXRilotumumabOS進(jìn)行中OnartuzumabMetGastricHER2-MET+晚期GC800mFOLFOX6OnartuzumabOS進(jìn)行中VEGF貝伐珠單抗AVAGAST晚期GC一線774XPAvastinOS失敗VEGFRRamucirumabRAINBOW晚期GC一線后665PaclitaxelRamucirumabOS成功REGARD355安慰劑 vs RamucirumabOS成功阿帕替尼NCT01512745晚期GC二線后270安慰劑 vs 阿帕替尼OS成功VEGFRPDGF

6、RRAF瑞戈非尼INTEGRATE晚期GC一二線后152BSC+瑞戈非尼 vs BSC+安慰劑PFS成功全新HER2EGFRmTORC-METVEGFRHER2EGFRmTORC-METVEGFR抗HER-2代表藥物：Trastuzumab 曲妥珠單抗Lapatinib 拉帕替尼 ToGA 研究：曲妥珠單抗HER2-陽性*晚期胃癌患者 (n=584)5-FU 或 卡培他濱a + 順鉑(n=290)Ra由研究者的判別來選擇；GEJ, 胃食管連接部*通過中心實驗室檢測IHC(3+)和/或FISH(+)5-FU 或 卡培他濱a + 順鉑+曲妥珠單抗(n=2

7、94)l分層因素 局部晚期 vs 轉(zhuǎn)移性 胃癌 vs 胃食管結(jié)合部癌 可測量 vs 不可測量 ECOG 評分 0-1 vs 2 卡培他濱 vs 5-FU全球、多中心、隨機、開放III期臨床研究 Bang YJ, et al. Lancet 2010;376:687697 3803 位患者接受篩選1 810 HER2-陽性* (22.1%)l卡培他濱1000 mg/m2 bid d1-14 q3w x 6l5-FU 800 mg/m2/day 持續(xù)靜脈滴注 d1-5 q3w x 6l順鉑 80 mg/m2 q3w x 6l曲妥珠單抗起始劑量8 mg/kg， 之后 6 mg/kg q3w 直至進(jìn)展

8、ToGA： 延長主要研究終點OS 2.7個月時間 (月)2942902772662462232091851731431471171139090647147563243243016211413712665401000處于風(fēng)險的患者數(shù)1.002468 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36事件FC + TFC事件167182HR0.7495% CI0.60, 0.91p 值0.0046mOS13.811.1T, 曲妥珠單抗 Bang YJ, et al. Lancet 2010;

9、376:687697 ToGA：延長次要研究終點PFS 1.2個月0246810 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34事件2942902582382011821419995626033411728721513393826261614020001.0時間(月)FC + TFC事件226235HR0.7195% CI0.59, 0.85p 值0.0002mPFS6.75.5處于風(fēng)險的患者數(shù)12222630 Bang YJ, et al. Lancet 2010;376:687697 ToGA：

10、提高腫瘤緩解率12.8%2.4%32.1%34.5%意向治療人群（ITT）總緩解率(ORR)=完全緩解率(CR)+部分緩解率(PR)p=0.0599p=0.0145F+C +曲妥珠單抗F+Cp=0.0017患者 (%)CRPRORR12.8%6050403020100P=0.0599P=0.0145P=0.0017 Bang YJ, et al. Lancet 2010;376:687697 47.3%41.8%5.4%LOGIC/Tytan研究：拉帕替尼1. Hecht JR, et al. 2013 ASCO LBA4001. 2. Bang YJ, et al. 2013 ASCO GI

11、 Abstract 11. 治療直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)無法接受的毒性 拉帕替尼+紫杉醇(N=132)紫杉醇(N=129)R經(jīng)FISH證實HER2擴增且既往接受一種含氟嘧啶和/或順鉑方案治療的AGC患者(N=261) 日本：100例 中國大陸：95例 韓國：46例 臺灣：20例 Tytan研究2：隨機、開放性、對照III期研究（二線）LOGIC研究1：隨機、雙盲、對照期（一線）分層因素：既往曲妥珠單抗治療，胃切除術(shù)狀態(tài)主要終點：OS治療直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)無法接受的毒性 拉帕替尼+奧沙利鉑+卡培他濱安慰劑+奧沙利鉑+卡培他濱R 組織學(xué)確認(rèn)局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性疾病 當(dāng)?shù)?中心HER2陽性 可測量或可

12、評估疾病 ECOG PS2 既往未接受姑息化療分層因素：既往(新)輔助治療，地區(qū)(亞洲、北美洲、其他)主要終點：OS更新LOGIC：沒有達(dá)到主要終點OSHecht JR, et al. J Clin Oncol 31, 2013 ASCO LBA4001. P=0.3492全新LOGIC：亞洲人群OS獲益Hecht JR, et al. 2013 ASCO LBA4001. ASIA亞組CapeOx+LCapeOx+P1.00.20.0051015202530354045時間(月)風(fēng)險人群CapeOx+L 1009370492516733CapeOx+P 9377472819

13、11751CapeOx+LCapeOx+PMedian(95% CI) (mo)N=10016.5(13.3,20.2)N=9310.9(9.0,14.9)HR (95% CI)0.68 (0.48,0.96)OS全新Tytan：沒有達(dá)到主要終點OSBang YJ, et al. 2013 ASCO GI Abstract 11.0.00.81.0OS051015202530354045時間 (月)LP (n=132)：中位11.0個月P (n=129)：中位8.9個月HR=0.8495%CI=0.64-1.11P=0.2088Tytan：HER2高表達(dá)亞組OS獲益Bang

14、YJ, et al. 2013 ASCO GI Abstract 11.0.00.81.0051015 20 2530 3540450.00.81.00510152025303540LP (n=33)中位10.1個月P (n=29)中位8.7個月HR=1.1695%CI=0.67-2.02P=0.5851時間 (月)時間 (月)LP (n=52)中位14.0個月P (n=49)中位7.6個月HR=0.5995%CI=0.37-0.93P=0.0176IHC 0/1+IHC 3+OSOSToGA/Tytan研究結(jié)果思考同樣針對HER2靶點，ToGA研究獲得了陽

15、性結(jié)果，但是拉帕替尼的TytAN研究卻為陰性結(jié)果？l提示即使針對同一靶點也并非所有藥物都能獲得陽性結(jié)果。lToGA研究的成功，讓曲妥珠單抗在胃癌領(lǐng)域的應(yīng)用成為大家關(guān)注的熱點，使人們發(fā)現(xiàn)了HER2陽性胃癌這一特殊的胃癌亞型，成功開啟了胃癌個體化診療的新紀(jì)元。lTytan研究的IHC 3+亞組及LOGiC研究中的中國亞組結(jié)果顯示患者使用拉帕替尼臨床獲益。但華東師范大學(xué)統(tǒng)計學(xué)專家邵軍教授曾指出亞組分析存在混雜因素，可導(dǎo)致選擇性偏差。全新HER2EGFRmTORC-METVEGFR抗EGFR代表藥物：Panitumumab 帕尼單抗Cetuximab 西妥昔單抗EOC（n=275）表柔比星(E) 50

16、mg/m2 d1奧沙利鉑(O) 130mg/m2 d1卡培他濱(C) 1250mg/m2/d d1-21RWaddell,et al, 2012, ASCO, oral abstract session, LBA4000未經(jīng)化療的患者局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃食管腺癌患者（n=553）PS評分 0-2分mEOCP（n=278）表柔比星(E) 50mg/m2 d1奧沙利鉑(O) 100mg/m2 d1卡培他濱(C) 1000mg/m2/d d1-21帕尼單抗(P) 9mg/kg d1 每3周/次1.試驗計劃入組730患者，實際入組553例2.2011年10月，IDMC根據(jù)中期分析結(jié)果(帕尼單抗組的OS顯

17、著較差:HR=1.53, P=0.006)停止入組，并將mEOCP組受試者全部交叉到EOC試驗組REAL-3研究：帕尼單抗Waddell,et al, 2012, ASCO, oral abstract session, LBA400010080604020 0061218243036EOC (n=275)：中位OS 11.3個月；1年生存率46%mEOC-P (n=278)：中位OS 8.8個月；1年生存率33%HR=1.3795%CI=1.07-1.76P=0.013時間 (月)OS (%)REAL-3：沒有達(dá)到主要終點OSEXPAND研究：西妥昔單抗主要終點：PFS (獨立評估)統(tǒng)計學(xué)假

18、設(shè)：80%的效力，=0.05的條件下檢測到HR=0.8，需要發(fā)生631例事件即中位PFS從5.6個月延長到7個月，中位OS個月從10個月延長到12.5個月共需入組870例患者 次要終點：OS、ORR、安全性、QoL、生物標(biāo)志物試驗期間進(jìn)行了方案調(diào)整，數(shù)據(jù)最終分析時間改為發(fā)生631個PFS事件或2012年3月31日(兩者擇先選擇其一，實際選擇了后者)，原因是PFS事件實際發(fā)生率低于預(yù)期。隨機C+XP組（n=455）西妥昔單抗(C)：起始400mg/m2250mg/m2/w, q3w; 順鉑(P)：80mg/m2 d1, q3w;卡培他濱(X) ：1000mg/m2 bid d1(晚)-d15(早

19、); q3wXP組（n=449）順鉑(P)：80mg/m2 d1, q3w;卡培他濱(X) ：1000mg/m2 bid d1(晚)-d15(早); q3w 治療直至影像學(xué)確認(rèn)為PD或出現(xiàn)不可接受的毒性或退出知情同意 分層因素：疾病狀態(tài)、既往食管/胃切除、既往(新)輔助化療(放療)全球25個國家、164個中心參與，隨機904例患者Lordick F, et al. 2012 ESMO Abstract LBA3.036912151821242730333639420.01.0PFSC+XP (n=286)：中位PFS4.4個月XP (n=2

20、69)：中位PFS5.6個月時間 (月)分層HR=1.09195%CI=0.920-1.292分層P=0.3158EXPAND：未達(dá)到主要終點 PFSLordick F, et al. 2012 ESMO Abstract LBA3.EGFR靶點研究的思考l 以EGFR為靶點的研究（EXPAND、REAL3和LOGIC研究）均未能達(dá)到主要研究終點，提示EGFR在晚期胃癌中可能并不是主要驅(qū)動基因l 拉帕替尼的HER2、EGFR雙靶點抑制功能也不會比HER2單靶點抑制帶來更大的優(yōu)勢。 全新HER2EGFRmTORC-METVEGFR抗mTOR代表藥物：Everolimus 依維莫司GRANITE-

21、1研究：EverolimusVan Cutsem E, et al. ASCO GI 2012. Abstract LBA3.主要研究終點: 總生存期次要研究終點：無進(jìn)展生存期，生活質(zhì)量隨機、雙盲、多中心、III期研究安慰劑 + BSC(n = 217)Everolimus 10 mg/day + BSC(n = 439)轉(zhuǎn)移性胃癌一線/二線化療失敗PS 0-1(N = 656)2:1RPts at Risk, n195825228439217EverolimusPlacebo00355172253117139608735301613123411681008060402000OS (%)612

22、1824時間（月）Everolimus + BSC (n/N = 352/439)Placebo + BSC (n/N = 180/217)Kaplan-Meier 曲線中位生存期Everolimus組: 5.39 月安慰劑組: 4.34 月HR: 0.90 (95% CI: 0.75-1.08;log-rank P = .1244)2481014162022GRANITE-1：未達(dá)到主要研究終點OSVan Cutsem E, et al. ASCO GI 2012. Abstract LBA3.HER2EGFRmTORC-METVEGFR抗C-MET代表藥物：Onartuzumab Onar

23、tuzumab治療晚期胃食管癌根據(jù)Lauren分型、是否進(jìn)行過胃切除術(shù)進(jìn)行分層主要終點：ITT人群及MET陽性亞組（50%腫瘤IHC染色較強）的PFS次要終點：ITT人群及MET陽性亞組的OS、ORR，安全性入組120名患者，觀察到84個PFS事件，ITT人群HR0.70，MET陽性亞組HR0.60在澳大利亞，韓國，新加坡，臺灣，泰國，美國的30多個地區(qū)進(jìn)行*奧沙利鉑85mg/m2+LV 200mg/m2+5-FU bolus 400mg/m2,2400mg/m2 iv入組標(biāo)準(zhǔn)：18歲轉(zhuǎn)移性GECHER2陰性ECOG 0-1之前未針對轉(zhuǎn)移性疾病進(jìn)行治療可提供組織標(biāo)本N=123mFOLFOX6*

24、+Onartuzumab（10mg/kg）q2wN=62mFOLFOX6*+安慰劑q2wN=61Onartuzumab安慰劑PDPDR1：1 12個周期Manish A. Shah, et al. 2015 ASCO GI Abs 2FOLFOXMET抑制劑Onartuzumab治療晚期胃食管腺癌，隨機、II期臨床研究未達(dá)到主要研究終點PFS在MET陰性亞組中， PFS的HR為0.99(95%CI 0.59-1.68)*IHC以50%為截點中位PFS5.95vs6.8分層HR 1.38(95%)Cl 0.60-3.20P=0.4514安慰劑+mFOLFOX6 (n=19)Onartuzumab

25、+mFOLFOX6 (n=16)8010060402000246810121416時間(月)PFS (%)中位PFS6.77vs6.97分層HR 1.06(95%)Cl 0.71-1.63P=0.71498010060402000246810121416時間(月)PFS (%)安慰劑+mFOLFOX6 (n=61)Onartuzumab+mFOLFOX6 (n=52)ITT人群MET-陽性人群*Manish A. Shah, et al. 2015 ASCO GI Abs 2胃癌治療EGFR/mTOR/C-MET靶點的思考l 胃癌的異質(zhì)性 細(xì)菌、環(huán)境、宿主遺傳、分子機制等諸多因素復(fù)雜作用的結(jié)果

26、l 作用靶點受人種、組織學(xué)、解剖部位、分子分型等因素影響靶點的選擇是成功的關(guān)鍵l 研究失敗的可能原因目標(biāo)人群未經(jīng)選擇（Tytan）因化療藥物毒性反應(yīng)造成劑量強度過低（REAL-3）全新HER2EGFRmTORC-METVEGFR抗VEGF/VEGFR代表藥物：Bevacizumab 貝伐單抗Ramucirumab 雷莫蘆單抗Apatinib 阿帕替尼Regorafenib 瑞戈非尼VEGF/VEGFR是重要的腫瘤血管生成通路l VEGFR1 主要負(fù)責(zé)對單核細(xì)胞和巨噬體遷移的正調(diào)控l VEGFR2 在血管內(nèi)皮激活的下游效應(yīng)包括細(xì)胞增殖，遷移，通透性和生存，在血管發(fā)生和血管生成中起首要作用。l V

27、EGFR3 主要與淋巴管的生成相關(guān)。l VEGF與VEGFR-2相結(jié)合通過激活RAS-RAF-MEK-ERK和PI3K激酶途徑，使轉(zhuǎn)錄因子激活或降解其mRNA使蛋白失活，從而表達(dá)其活性。Anna-Karin Olsson et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 359-371 (May 2006)作用于VEGF/VEGFR通路靶點的藥物apatinibAVAGAST研究：貝伐單抗Ohtsu A, et al. J Clin Oncol. 2011;30:3968-3976. 卡培他濱*/順鉑 (XP)+安慰劑 q3w卡培他濱*/順鉑 (X

28、P)+貝伐單抗 q3wR局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移的胃癌患者(n=774) 主要研究終點：OS 分層因素： 地理區(qū)域 氟尿嘧啶藥物使用 疾病狀態(tài)*若卡培他濱禁忌，可改用 5-FU卡培他濱 1000 mg/m2 bid, d1-14, q21d, 使用至PD順鉑 80 mg/m2 d1, 順鉑最多使用6周貝伐單抗 7.5 mg/kg d1, 使用至PD全球多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照III期研究全新AVAGAST：未達(dá)到主要研究終點OS亞組分析(計劃的): 美洲 歐洲 亞洲獲益PFS (6.7 vs 5.3 mos; HR: 0.80; 95% CI: 0.68-0.93; P =0.004)ORR (4

29、6.0% vs 37.4%; P = 0.03) 貝伐單抗: 有療效, 但地域之間有差異 腫瘤活檢? 生物標(biāo)志物?國際, III期, 進(jìn)展期胃癌, 一線 (n = 774)； 順鉑-卡培他濱 (or FU) + 貝伐單抗 or 安慰劑Ohtsu A, et al. J Clin Oncol. 2011;30:3968-3976. 1.00生存率03691215212418之研究開始時間（月）10.112.1HR: 0.8795% CI: 0.73-1.03 P = 0.1002FP+ placeboFP+ bevacizumab343355

30、27129120423214617898104545000 REGARD/RAINBOW研究： RamucirumabREGARD研究1：多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照III期研究 RAM (n=238)RAM (8 mg/kg IV)+BSC安慰劑 (n=117)安慰劑+BSCR 經(jīng)一線含鉑類和/或氟嘧啶化 療后進(jìn)展的,轉(zhuǎn)移性胃或胃食 管交界腺癌 N=355q2w，直至疾病進(jìn)展、出現(xiàn)無法接受的毒性或死亡主要終點：OS次要終點：PFS，12周PFS率，ORR和安全性RAINBOW研究2：全球、隨機、雙盲、III期研究篩查安慰劑 d1&15+紫杉醇80mg/m2 d1,8,15 (n=3

31、35)RAM 8mg/kg d1&15+紫杉醇80mg/m2 d1,8,15;q28d (n=330)R治療直至PD或不可耐受的毒性生存與安全性隨訪主要終點：OS1. Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5. 2. Wilke H, et al. 2014 ASCO-GI Abstract LBA7.REGARD：延長主要研究終點OS0123456789 10 111213 141516 17 18 19 2026 27 280.00.81.0總生存率HR (95% CI) =0.776 (0.603,0.998)P值

32、(分層) =0.0473Ramucirumab安慰劑患者/事件中位 (月) (95% CI)6個月OS12個月 OS238 / 1975.2 (4.4,5.7)42%18%117 / 993.8 (2.8,4.7)32%11%時間 (月)Ramucirumab (n=238)安慰劑 (n=117)Fuchs CS, et al. 2013 ASCO GI Abstract LBA5.RAINBOW ：延長主要研究終點OSWilke H, et al. 2014 ASCO-GI Abstract LBA7.048121628240.00.81.020OSRAM+PTX n=33

33、0 mOS=9.63個月PBO+PTX n=335 mOS=7.36個月mOS=2.3月HR=0.80795%CI: 0.678-0.962分層Log-rank P=0.0169時間 (月)晚期胃癌二線治療，OS延長近2個月，達(dá)到主要研究終點RAM聯(lián)合PTX組可以看到持續(xù)的生存獲益Ramucirumab是一種對胃癌和胃食管結(jié)合部癌一線治療失敗后的有效新藥28天為一個周期，持續(xù)治療直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或毒性反應(yīng)不可難受主要終點：總生存期（OS）次要終點：無進(jìn)展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、生活質(zhì)量評分（QoL）阿帕替尼III期研究ASCO 2014.Abstract

34、#4003隨機、雙盲、安慰劑對照III期研究(N=273)(n=92)A：安慰劑模擬片 PO QD主要入選標(biāo)準(zhǔn) 二線治療失敗晚期胃癌患者B：阿帕替尼 850mg PO QD(n=181)疾病進(jìn)展或符合終止標(biāo)準(zhǔn)隨訪至死亡80%死亡事件進(jìn)行統(tǒng)計分析R阿帕替尼延長主要研究終點OS阿帕替尼組的mOS較安慰劑組延長1.8個月FAS：全分析方案集分組例數(shù)mOS (95%CI) 月P 值HR (95%CI)阿帕替尼組1766.5(4.8-7.6)0.01490.709(0.537-0.937)對照組914.7(3.6-5.4)ASCO 2014.Abstract #4003阿帕替尼組的mOS較安慰劑組延長2

35、.6個月PPS：符合方案集分組例數(shù)mOS (95%CI) 月P 值HR (95%CI)阿帕替尼組1367.6(6.3-8.5)0.00270.616(0.447-0.849)對照組715.0(4.3-5.9)阿帕替尼延長次要研究終點PFS阿帕替尼組的mPFS較安慰劑組延長0.8個月FAS：全分析方案集分組例數(shù)mPFS (95%CI) 月P 值HR (95%CI)阿帕替尼組1762.6(2.0-2.9)0.00010.444(0.331-0.595)對照組911.8(1.4-1.9)ASCO 2014.Abstract #4003阿帕替尼組的mPFS較安慰劑組延長0.9個月PPS：符合方案集分組例數(shù)MPFS (95%CI) 月P 值HR (95%CI)阿帕替尼組1362.8(2.1-3.3)0.00010.455(0.332-0.624)對照組711.9(1.1-1.7)阿帕替尼有效控制腫瘤進(jìn)展*客觀緩解率（ORR）: 包括CR和PR的病例 *疾病控制率（DCR）: 包括CR、PR和SD的病例療效指標(biāo)阿帕替尼組安慰劑組P 值中心研究者評價ORR*2.84%0.00%0.1695DCR*42.05%8.79%0.0001獨立影像學(xué)評價委員會評價ORR*1.70%0.00%0.5532DCR*31.82%10.99%0.0002ASC