質量標準研究技術要求

1、前言前言 無論是制藥企業(yè)、研究機構還是醫(yī)療機構制劑，其藥品的質量研究與質量標準制定都有一定的技術要求與原則，對其安全性、有效性和質量可控性的要求是一致的，研發(fā)的根本原則都應圍繞安全、有效和質量可控進行充分的研究。 藥物的質量研究與質量標準的制訂是藥物研發(fā)的主要內容之一。在藥物的研發(fā)過程中需對其質量進行系統、深入的研究，制訂出科學、合理、可行的質量標準，并不斷地修訂和完善，以控制藥物的質量，保證其在有效期內安全有效目的目的 本講義主要闡述質量研究的基本思路和方法，旨在指導注冊申請人在研制藥品時能夠科學、合理地運用已有的化學藥物研究技術指導原則以及質量標準的技術要求，對具體問題作具體分析，以保證研

2、究的系統性、科學性；從而保證質量標準的合理、可行性以及對制劑的質量的可控性。 藥物質量標準的建立主要包括以下過程：確定質量研究的內容、進行方法學研究、確定質量標準的項目及限度、制訂及修訂質量標準。以上過程密切相關，相互支持。質量研究的內容質量研究的內容制劑基本評價項目制劑基本評價項目 片劑 性狀、硬度、脆碎度、崩解時限、水分、溶出度或釋放度、含量均勻度（小規(guī)格）、有關物質、含量 膠囊劑 性狀、內容物的流動性和堆密度、水分、溶出度或釋放度、含量均勻度（小規(guī)格）、有關物質、含量 顆粒劑 性狀、粒度、流動性、溶出度或釋放度、溶化性、干燥失重、有關物質、含量 注射劑 性狀、溶液的顏色與澄清度、澄明度、

3、pH值、不溶性微粒、滲透壓、有關物質、含量、無菌、細菌內毒素或熱原、刺激性等 滴眼劑 溶液型：性狀、可見異物、pH值、滲透壓、有關物質、含量 混懸型：性狀、沉降體積比、粒度、滲透壓、再分散性（多劑量產品）、pH值、有關物質、含量 軟膏劑、乳膏劑、糊劑 性狀、粒度（混懸型）、稠度或粘度、有關物質、含量口服溶液劑、口服混懸劑、口服乳劑溶液型：性狀、溶液的顏色、澄清度、pH值、有關物質、含量混懸型：性狀、沉降體積比、粒度、pH值、再分散性、干燥失重（干混懸劑）、有關物質、含量乳劑型：性狀、物理穩(wěn)定性、有關物質、含量貼劑性狀、剝脫力、粘附強度、透皮速率、釋放度、含量均勻性、有關物質、含量凝膠劑性狀、p

4、H值、粒度（混懸型）、粘度、有關物質、含量栓劑性狀、融變時限、溶出度或釋放度、有關物質、含量 在黑龍江省醫(yī)療機構制劑（化學藥品）質量標準的技術要求中強調：換發(fā)批準文號的品種達不到本技術要求的，應進行標準捉高；依據原醫(yī)療機構制劑規(guī)范（國家以及地方制劑規(guī)范）品種申報時，須對原質量標準進行必要的提高修訂。對于難溶性藥物而言，雖然崩解度合格對于難溶性藥物而言，雖然崩解度合格, , 卻并不一卻并不一定能保證藥物快速而完全的溶解出來，也就不能定能保證藥物快速而完全的溶解出來，也就不能保證具有可靠的療效。因此，許多藥物要進行溶保證具有可靠的療效。因此，許多藥物要進行溶出度檢查，出度檢查，溶出概況圖 藥物藥物

5、 制劑制劑 儀器儀器 溶出溶出 介質介質溶出取樣時間溶出取樣時間 溶解度溶解度速釋制劑速釋制劑緩釋、控釋制劑緩釋、控釋制劑遲釋制劑遲釋制劑籃法籃法槳法槳法其他方法其他方法不同不同pH的水溶液的水溶液不同類型、不同量的表明活性劑不同類型、不同量的表明活性劑不同種類、不同量的有機溶劑水溶液不同種類、不同量的有機溶劑水溶液單點、兩點或多點取樣作溶出曲線單點、兩點或多點取樣作溶出曲線中、美、英、日四國藥典收錄的溶出度測定法國別國別測定方法測定方法中國中國轉籃法、槳法、小杯法轉籃法、槳法、小杯法槳碟法槳碟法美國美國轉籃法、槳法、流池法、往復筒法轉籃法、槳法、流池法、往復筒法圓筒法、槳碟法圓筒法、槳碟法往

6、復架法往復架法英國、英國、歐洲歐洲轉籃法、槳法、轉籃法、槳法、 槳碟法、流池法槳碟法、流池法日本日本轉籃法、槳法、流池法轉籃法、槳法、流池法三溶出方法的選擇三溶出方法的選擇第一法（轉籃法） 第二法（槳法） 第三法（小杯法） 對于不同藥物不同處方的口服固體制劑，在制訂溶出度檢查的方法時，應根據具體情況進行選擇，目的是建立一種科學的溶出度評價方法，既保證溶出結果的準確、可靠，又對質量不同的制劑具有良好的區(qū)分能力，方法的選擇一般可參照下列原則：方法選擇的一般原則方法選擇的一般原則 a對于非崩解型藥物，宜采用轉籃法。 b對于崩解型藥物,在進行轉籃法的整個試驗過程中，確保轉籃網孔的通透性尤為重要，對于處

7、方中主藥或輔料（如膠性物質）影響轉籃通透性的固體制劑，一般應采用槳法。 c制劑中含有難以溶解、擴散的成分，一般應采用槳法。 d對漂浮于液面的制劑，一般應選用轉籃法。如輔料堵塞網孔則選用槳法，將供試品放入沉降籃中，并在正文中加以規(guī)定。采用小杯法時不能使用沉降籃。 e小杯法主要用于在轉籃法和槳法條件下，溶出液的濃度過稀，即使采用較靈敏的方法仍難以進行定量測定的品種。轉速的選擇轉速的選擇 轉速通常為50、75或100轉分。轉籃法以不超過100轉分為宜；槳法以不超過75轉分為宜；小杯法以不超過50轉/分為宜溶出介質的選擇溶出介質的選擇溶出量測定方法溶出量測定方法方法建立方法建立 范圍系指能夠達到一定的

8、準確度、精密度和線性，測試方法適用的試樣中被分析物的高低限濃度或量的區(qū)間。 溶出度范圍應為限度的20；如規(guī)定限度范圍，則應為下限的-20至上限的+20。 對于釋放度，如規(guī)定限度范圍，從1小時后為20至24小時后為90，則驗證范圍應為90110。 60504030201001101000908070605040302010片片6片片1片片2片片3片片4片片560504030201001101000908070605040302010BeZaIip990904990905990906注意事項注意事項 2.2.第三項：釋放度第三項：釋放度1. 控釋與緩釋制劑，按中國藥典釋放度第一法檢查。2. 腸溶制

9、劑，按中國藥典釋放度第二法檢查。3. 透皮貼劑，按中國藥典釋放度第三法檢查。第四項第四項 含量均勻度含量均勻度第五項第五項 藥品中的雜質按其理化性質一般分為三類：有機雜質、無機雜質及殘留溶劑。按照其來源，雜質可以分為工藝雜質（包括合成中未反應完全的反應物及試劑、中間體、副產物等）、降解產物、從反應物及試劑中混入的雜質等。 有機雜質包括工藝中引入的雜質和降解產物等，可能是已知的或未知的、揮發(fā)性的或不揮發(fā)性的。由于這類雜質的化學結構一般與活性成分類似或具淵源關系，故通常又可稱之為有關物質。 無機雜質是指在原料藥及制劑生產或傳遞過程中產生的雜質，這些雜質通常是已知的，主要包括：反應試劑、配位體、催化

10、劑、重金屬、其它殘留的金屬、無機鹽、助濾劑、活性炭等。 殘留溶劑是指在原料藥及制劑生產過程中使用的有機溶劑，其研究可參考有機溶劑殘留量研究的技術指導原則。雜質分析方法雜質分析方法 分析方法的選擇直接關系到雜質測定結果的專屬性與準確性，因此，在進行雜質研究時首要問題是選擇合適的雜質分析方法。 通過合適的分析技術將不同結構的雜質進行分離、檢測，從而達到對雜質的有效控制。 雜質檢測方法的重點在于專屬性和靈敏度的驗證。 專屬性系指在其它成分可能共存的情況下，采用的方法能準確測定出被測雜質的特性。 檢測限是反映分析方法靈敏度的一個重要指標，所用分析方法的檢測限一定要符合質量標準中對雜質限度的要求，最低檢

11、測限不得大于該雜質的報告限度。 為了考察方法能否有效檢測出原料藥或制劑中的降解產物，還可根據藥物的化學結構特點、制劑的處方與工藝、儲存條件等選用合適的酸、堿、光、熱、氧化反應等加速破壞性試驗來驗證分析方法的專屬性，必要時可采用二極管陣列檢測器、質譜檢測器等檢測峰的純度 強制降解試驗對于未知雜質的分離度考察是非常必要的，其目的主要是提供關于雜質（特別是降解物）與主成分的分離情況、樣品穩(wěn)定性及降解途徑等重要信息。 破壞試驗的程度暫無統一要求，一般以強力破壞后主成分的含量仍占絕大部分為宜。要達到這種破壞程度，需要在研究過程中進行摸索，先通過初步試驗了解樣品對光、熱、濕、酸、堿、氧化條件的基本穩(wěn)定情況

12、，然后進一步調整破壞性試驗條件（如光照強度、酸堿濃度、破壞的時間、溫度等），以得到能充分反映降解產物與主成分分離的結果和圖譜有機雜質的檢測一般多采用有機雜質的檢測一般多采用HPLC法，有時也法，有時也采用采用TLC、GC等其它方法等其它方法 外標法（雜質對照品法）:法定量比較準確，采用時應對對照品進行評估和確認，并制訂質量要求。 加校正因子的主成分自身對照法:應對校正因子進行嚴格測定，僅適用于已知雜質的控制。 不加校正因子的主成分自身對照法:前提是假定雜質與主成分的響應因子基本相同。一般情況下，如雜質與主成分的分子結構相似，其響應因子差別不會太大。 峰面積歸一化法:簡便快捷，但因各雜質與主成分

13、響應因子不一定相同、雜質量與主成分量不一定在同一線性范圍內、儀器對微量雜質和常量主成分的積分精度及準確度不相同等因素，所以在質量標準中采用有一定的局限性。 理想的定量方法為已知雜質對照品法與未知雜質不加校正因子的主成分自身對照法兩者的結合。研究人員可根據實際情況選用合適的定量 雜質檢測數據的積累是制訂質量標準中雜質限度的重要依據之一，它包括藥品研制過程中所有批次樣品（包括用于安全性、臨床研究的樣品）的雜質檢測數據。檢測結果應提供具體試驗數據（如雜質的保留時間及含量），不能籠統地表述為“符合要求”或“合格”等。雜質限度的制訂雜質限度的制訂 在制訂質量標準中雜質的限度時，首先應從安全性方面進行考慮

14、，尤其對于有藥理活性或毒性的雜質；其次應考慮生產的可行性及批與批之間的正常波動；還要考慮藥品本身的穩(wěn)定性。設定的雜質限度不能高于安全性數據所能支持的水平，同時也要與生產的可行性及分析能力相一致。 除降解產物和毒性雜質外，已在原料藥質量標準中控制，且在制劑過程中含量沒有增加的雜質，制劑中可不再控制。在進行雜質研究時應重點關注在進行雜質研究時應重點關注以下幾個方面：以下幾個方面： 1.應注意對雜質檢測方法的選擇與驗證。2.應注意對研究過程中所有批次的樣品，包括各種生產規(guī)模的樣品中的雜質進行完整的記錄，這些數據將是制訂雜質限度的一個重要依據。3.應特別注意，在確定雜質的限度時，一定要綜合考慮雜質的安

15、全性、生產的可行性與產品的穩(wěn)定性。在確定仿制藥品的雜質限度時，應與已上市產品進行質量對比研究，以確保產品的安全性。第六項第六項 在可見異物檢查合格后檢查該項。3。比色法或熒光分光光度法。比色法或熒光分光光度法。 當制劑中主藥含量很低或無較強的發(fā)色團，以及雜質影響紫外分光光度法測定時，可考慮選擇顯色較靈敏、專屬性和穩(wěn)定性較好的比色法或熒光分光光度法。 精密度：系指在規(guī)定的測試條件下，同一均質樣品，經多次取樣進行一系列檢測所得結果之間的接近程度（離散程度）。精密度一般用偏差、標準偏差或相對標準偏差表示。精密度可以從三個層次考察：重復性、中間精密度、重現性。 檢測限：系指試樣中的被分析物能夠被檢測到

16、的最低量，但不一定要準確定量。 定量限：系指試樣中的被分析物能夠被定量測定的最低量，其測定結果應具有一定的準確度和精密度。 耐用性系指測定條件發(fā)生細小變動時，測定結果保持不受影響的承受程度。=質量標準的制定質量標準的制定（一）質量標準制訂的一般原則（一）質量標準制訂的一般原則 質量標準主要由檢測項目、分析方法和限度三方面內容組成。在全面、有針對性的質量研究基礎上，充分考慮藥物的安全性和有效性，以及生產、流通、使用各個環(huán)節(jié)的影響，確定控制產品質量的項目和限度，制訂出合理、可行的、并能反映產品特征的和質量變化情況的質量標準，有效地控制產品批間質量的一致性及驗證生產工藝的穩(wěn)定性。質量標準中所用的分析

17、方法應經過方法學驗證，應符合“準確、靈敏、簡便、快速”的原則，而且要有一定的適用性和重現性，同時還應考慮原料藥和其制劑質量標準的關聯性。（二）質量標準項目確定的一般（二）質量標準項目確定的一般原則原則（三）、質量標準限度確定的一（三）、質量標準限度確定的一般原則般原則 質量標準限度的確定首先應基于對藥品安全性和有效性的考慮，并應考慮分析方法的誤差。 質量標準中需要確定限度的項目主要包括：主藥的含量，與純度有關的性狀項（旋光度或比旋度、熔點等），純度檢查項（影響產品安全性的項目：殘留溶劑、一般雜質和有關物質等）和有關產品品質的項目（酸堿度、溶液的澄清度與顏色、溶出度、釋放度等）等。（五）（五）. .關于關于（六）關于含量限度（六）關于含量限度（八）質量標準的格式和用語（八）質量標準的格式和用語 質量標準應按現行版中華人民共和國藥典和國家藥品標準工作手冊的格式和用語進行規(guī)范，注意用詞準確、語言簡練、邏輯嚴謹，避免產生誤解或歧義?；幹苿ㄙ|量標準）化藥制劑（質量標準）【質量標準】【質量標準】國家食品藥品監(jiān)督