心力衰竭的藥物治療

1、心力衰竭的藥物治療心力衰竭的藥物治療暨南大學(xué)藥學(xué)院藥理教研室暨南大學(xué)藥學(xué)院藥理教研室 呂俊華呂俊華Email:Tel 心力衰竭的基本知識心力衰竭的基本知識o 心力衰竭的病理生理變化及藥心力衰竭的病理生理變化及藥物的作用靶點物的作用靶點o 常用治療藥物及其臨床評價常用治療藥物及其臨床評價o 心力衰竭藥物治療的新靶點及其心力衰竭藥物治療的新靶點及其研究概況研究概況內(nèi)內(nèi) 容容 心力衰竭的基本知識心力衰竭的基本知識1. 心力衰竭心力衰竭（Heart failure, HF）：心室肌收心室肌收縮和縮和/ /或舒張功能受損，在有適量靜脈回流的情況或舒張功能受損，在有適量靜脈回流

2、的情況下，心臟不能輸出足夠的血量，導(dǎo)致下，心臟不能輸出足夠的血量，導(dǎo)致血流動力學(xué)血流動力學(xué)和和神經(jīng)神經(jīng)- -體液系統(tǒng)體液系統(tǒng)的異常改變，使組織灌注量減少，的異常改變，使組織灌注量減少，肺循環(huán)和肺循環(huán)和/ /或體循環(huán)淤血的一組病理生理癥候群?；蝮w循環(huán)淤血的一組病理生理癥候群。 心力衰竭患者幾乎均有器官充血的癥狀，故又稱心力衰竭患者幾乎均有器官充血的癥狀，故又稱為充血性心力衰竭（為充血性心力衰竭（Congestive heart failure，CHF）。）。根據(jù)心功能不全發(fā)生的緩急，循環(huán)系統(tǒng)代償程度根據(jù)心功能不全發(fā)生的緩急，循環(huán)系統(tǒng)代償程度的差別，臨床分為急性心功能不全、的差別，臨床分為急性心功

3、能不全、慢性心功慢性心功能不全能不全和代償性心功能不全等。和代償性心功能不全等。n 收縮蛋白及其調(diào)節(jié)蛋白收縮蛋白及其調(diào)節(jié)蛋白肌動蛋白肌動蛋白(actin)肌凝蛋白肌凝蛋白(myosin)Ca2+調(diào)蛋白調(diào)蛋白(troponin)等等n 物質(zhì)代謝與能量供應(yīng)物質(zhì)代謝與能量供應(yīng)O2 、三羧酸循環(huán)、三羧酸循環(huán)、ATP等等n Ca2+一般將增強心肌收縮性的作用叫做正性肌力作用一般將增強心肌收縮性的作用叫做正性肌力作用（Positive inotropic effect），反之稱為負(fù)性肌力），反之稱為負(fù)性肌力作用（作用（Negative inotropic effect）。）。2. 2. 心肌收縮心肌收縮性

4、性 心臟在收縮之前所承受的負(fù)荷，以舒張末期心室心臟在收縮之前所承受的負(fù)荷，以舒張末期心室血容量（血容量（LVEDVLVEDV）或由此對心室形成壓力）或由此對心室形成壓力( (LVEDPLVEDP) )來間接表示。來間接表示。 當(dāng)前負(fù)荷增加超過一定限度時，由于肌纖維過度當(dāng)前負(fù)荷增加超過一定限度時，由于肌纖維過度牽張，心肌收縮力反而減弱。在心功能不全時，牽張，心肌收縮力反而減弱。在心功能不全時，由于舒張末期心室容量增大和左心室順應(yīng)性改變，由于舒張末期心室容量增大和左心室順應(yīng)性改變，前負(fù)荷明顯升高。前負(fù)荷明顯升高。 對心功能不全的病人來說，降低前負(fù)荷可改善左心室功能。對心功能不全的病人來說，降低前負(fù)

5、荷可改善左心室功能。3.3.前負(fù)荷（前負(fù)荷（PreloadPreload）指心臟在收縮過程中所承受的壓力負(fù)荷，即心室指心臟在收縮過程中所承受的壓力負(fù)荷，即心室射血時所需克服的阻抗，包括室壁張力和血管阻射血時所需克服的阻抗，包括室壁張力和血管阻力。力。在心功能不全時，由于心室壁張力增加，左心室在心功能不全時，由于心室壁張力增加，左心室射血阻抗增加，因而后負(fù)荷明顯升高。射血阻抗增加，因而后負(fù)荷明顯升高。后負(fù)荷稍微降低一點，就能明顯改善心功能不全病人的左后負(fù)荷稍微降低一點，就能明顯改善心功能不全病人的左心室功能。心室功能。4.4.后負(fù)荷后負(fù)荷（Afterload） 在一定范圍內(nèi)，心率加快可以加強心臟

6、泵血功能，在一定范圍內(nèi)，心率加快可以加強心臟泵血功能，因為心輸出量等于心搏出量乘心率之積。因為心輸出量等于心搏出量乘心率之積。 如果心率過快，每分鐘超過如果心率過快，每分鐘超過180180次，由于次，由于舒張期舒張期過短，心室充盈不足，心肌代謝所需物質(zhì)消耗過過短，心室充盈不足，心肌代謝所需物質(zhì)消耗過多，多，心臟泵血功能反而下降。心臟泵血功能反而下降。 對于心衰病人，減慢心率有助于心臟功能的改善對于心衰病人，減慢心率有助于心臟功能的改善。5.5.心率心率（Heart rate）o 持續(xù)增高又可引起持續(xù)增高又可引起1 受體下調(diào)，受體下調(diào)，腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶活性降低，活性降低，細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)cA

7、MP水平降低，影響水平降低，影響Ca2+內(nèi)流，而減弱心肌收內(nèi)流，而減弱心肌收縮力；縮力；o 持續(xù)增加外周血管阻力和心室射血阻力，加重心臟負(fù)荷，持續(xù)增加外周血管阻力和心室射血阻力，加重心臟負(fù)荷，形成心力衰竭的惡性循環(huán)；形成心力衰竭的惡性循環(huán)；o 血液中兒茶酚胺濃度增高直接影響生存時間，可能與其血液中兒茶酚胺濃度增高直接影響生存時間，可能與其增加室性心律失常、心肌缺血和心肌損害，激活腎素增加室性心律失常、心肌缺血和心肌損害，激活腎素-血血管緊張素系統(tǒng)和增強血小板聚集有關(guān)；管緊張素系統(tǒng)和增強血小板聚集有關(guān)；o 對心肌產(chǎn)生直接毒性：對心肌產(chǎn)生直接毒性：增加心肌細(xì)胞膜通透性和氧耗量、引起增加心肌細(xì)胞膜通

8、透性和氧耗量、引起胞內(nèi)鈣超載和舒張期鈣釋放遲緩、導(dǎo)致心臟舒縮功能障礙和紊亂，胞內(nèi)鈣超載和舒張期鈣釋放遲緩、導(dǎo)致心臟舒縮功能障礙和紊亂，并誘發(fā)心律失常并誘發(fā)心律失常, ,最終加速最終加速HFHF進程。進程。 6.6.交感神經(jīng)系統(tǒng)交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）7.7.腎素腎素- -血管緊張素血管緊張素- -醛固酮系統(tǒng)醛固酮系統(tǒng)（RASRAS）8.8.內(nèi)皮素（內(nèi)皮素（ETET）：）：心衰時，血漿中的心衰時，血漿中的ET1增加，增加，且增加的程度和心衰嚴(yán)重度呈正相關(guān)。且增加的程度和心衰嚴(yán)重度呈正相關(guān)。 S. Motte et al. / Pharmacology & Therapeutics 110 (200

9、6) 386414內(nèi)皮素內(nèi)皮素(ET)對心力衰竭的不利作用對心力衰竭的不利作用o 強烈收縮血管，使總外周血管阻力更增加；強烈收縮血管，使總外周血管阻力更增加；o 抑制心肌收縮力，加重心功能減退抑制心肌收縮力，加重心功能減退, ,心輸出量更少；心輸出量更少；o 促增生作用促增生作用, ,促使心肌肥厚促使心肌肥厚, ,使心肌內(nèi)收縮成分減少使心肌內(nèi)收縮成分減少, ,非收非收縮成分增加縮成分增加, ,使心功能更趨惡化；使心功能更趨惡化； 由于心肌肥厚和收縮成分的減少由于心肌肥厚和收縮成分的減少, ,使心律失常發(fā)生率和心使心律失常發(fā)生率和心源性死亡發(fā)生率增加；源性死亡發(fā)生率增加；o 對抗對抗NONO的作

10、用的作用, ,使使NONO的舒血管作用受到抑制等。的舒血管作用受到抑制等。EDRF具有舒張血管、抑制血小板粘附、聚集及釋放反應(yīng)具有舒張血管、抑制血小板粘附、聚集及釋放反應(yīng)的作用。的作用。心衰時，冠狀血管、骨骼肌和皮膚血管對乙酰膽堿所介心衰時，冠狀血管、骨骼肌和皮膚血管對乙酰膽堿所介導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性擴血管效應(yīng)顯著降低，導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性擴血管效應(yīng)顯著降低， EDRF產(chǎn)生和釋放產(chǎn)生和釋放不足，患者血管擴張反應(yīng)性降低，促進心衰多種癥狀的形不足，患者血管擴張反應(yīng)性降低，促進心衰多種癥狀的形成。心衰嚴(yán)重時，成。心衰嚴(yán)重時， EDRF（NO）釋放量增加。）釋放量增加。oEDRF (NO) 釋放增加，對心臟具有負(fù)

11、性肌力作用，并產(chǎn)生損害作用；NO 抑制三羧酸循環(huán)和與細(xì)胞色素氧化酶上的氧競爭而抑制酶活性，減少ATP 生成，從而抑制心臟收縮；NO 還可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡，使心肌細(xì)胞減少。 9.9.血管內(nèi)皮舒張因子血管內(nèi)皮舒張因子（EDRF） 為心臟內(nèi)分泌激素，具有排鈉、利尿、擴張血管、為心臟內(nèi)分泌激素，具有排鈉、利尿、擴張血管、降低心臟前后負(fù)荷、改善心肌營養(yǎng)、對抗降低心臟前后負(fù)荷、改善心肌營養(yǎng)、對抗SASSAS、RAASRAAS和和AVPAVP（精氨酸加壓素）的作用，有利于心衰（精氨酸加壓素）的作用，有利于心衰的改善。心衰時，的改善。心衰時， ANF水平較高，但其作用較弱水平較高，但其作用較弱（半衰期短）。（

12、半衰期短）。 10.10.心房利鈉因子心房利鈉因子（ANF, 心房肽心房肽, 心鈉素）心鈉素）o 心肌細(xì)胞死亡：被動死亡和主動性死亡即凋心肌細(xì)胞死亡：被動死亡和主動性死亡即凋亡。亡。 心肌細(xì)胞凋亡：心肌細(xì)胞凋亡：氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激, ,壓力或容量負(fù)荷過重壓力或容量負(fù)荷過重, ,神經(jīng)神經(jīng)- -內(nèi)分泌內(nèi)分泌失調(diào)失調(diào), ,細(xì)胞因子細(xì)胞因子, ,缺血、缺氧等均可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，成為心衰的原缺血、缺氧等均可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，成為心衰的原因之一。因之一。o 心肌細(xì)胞功能喪失：心肌細(xì)胞功能喪失： 心肌頓抑：心肌頓抑：心肌缺血心肌缺血/ /再灌注后，恢復(fù)血液供給，但其舒縮功能再灌注后，恢復(fù)血液供給，但其舒縮功能尚未恢

13、復(fù)，處于尚未恢復(fù)，處于“無功能狀態(tài)無功能狀態(tài)”，見于自由基毒性、鈣超載、，見于自由基毒性、鈣超載、ATPATP缺乏等因素。缺乏等因素。 心肌冬眠：心肌冬眠：低灌注或缺氧時，心肌收縮功能降低接近冬眠無功低灌注或缺氧時，心肌收縮功能降低接近冬眠無功能狀態(tài)。能狀態(tài)。11.11.心肌喪失心肌喪失12.12.心肌重構(gòu)心肌重構(gòu)o 原因：原因：由心室壁應(yīng)力增高的機械信號，腎上腺素能由心室壁應(yīng)力增高的機械信號，腎上腺素能11或或受體刺激和血管緊張素受體刺激和血管緊張素(AT1(AT1受體受體) )刺激等化學(xué)信號以刺激等化學(xué)信號以及各種肽類生長因子所觸發(fā)。及各種肽類生長因子所觸發(fā)。o 成分改變：成分改變：心肌細(xì)

14、胞蛋白質(zhì)合成加速，心肌細(xì)胞蛋白質(zhì)合成加速，膠原蛋白膠原蛋白合成超合成超過分解，心肌細(xì)胞肥大，過分解，心肌細(xì)胞肥大，成纖維細(xì)胞成纖維細(xì)胞增殖，心肌內(nèi)微血管增殖，心肌內(nèi)微血管平滑肌增生，中層增厚。平滑肌增生，中層增厚。o 結(jié)果：結(jié)果：心肌肥厚、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)成分改變，心肌興奮心肌肥厚、蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)成分改變，心肌興奮- -收縮收縮偶聯(lián)過程改變，生化反應(yīng)和功能發(fā)生相應(yīng)變化。偶聯(lián)過程改變，生化反應(yīng)和功能發(fā)生相應(yīng)變化。 此外，心肌重構(gòu)時非心肌細(xì)胞成分的重構(gòu)可影響心肌硬度。此外，心肌重構(gòu)時非心肌細(xì)胞成分的重構(gòu)可影響心肌硬度。冠狀動脈血管周圍纖維變化還使心肌供血受損，冠狀動脈冠狀動脈血管周圍纖維變化還使心肌供血受損

15、，冠狀動脈儲備降低。儲備降低。13.13.受體下調(diào)受體下調(diào) 心力衰竭時，心肌心力衰竭時，心肌 受受體密度降低，心肌表面體密度降低，心肌表面受體的反應(yīng)性明顯降低，受體的反應(yīng)性明顯降低，即即 受體呈脫敏狀態(tài)，并受體呈脫敏狀態(tài)，并與心衰的嚴(yán)重程度呈正與心衰的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。相關(guān)。 發(fā)生機制與血中兒茶酚發(fā)生機制與血中兒茶酚胺增高和心肌局部胺增高和心肌局部NE 釋放有關(guān)。也與心衰時釋放有關(guān)。也與心衰時心內(nèi)膜和心外膜的血流心內(nèi)膜和心外膜的血流量和代謝需要的差異有量和代謝需要的差異有關(guān)。關(guān)。 Cardiac SR calcium cycling and the regulatory -AR and CaM

16、KII signalings. 心衰的病理生理變化心衰的病理生理變化心衰發(fā)生的原因心衰發(fā)生的原因1. 心肌收縮力減弱心肌收縮力減弱常見：常見：急性心肌梗死、心肌炎、心肌病和肺心病急性心肌梗死、心肌炎、心肌病和肺心病2. 心臟負(fù)荷增加心臟負(fù)荷增加（1）前負(fù)荷增加）前負(fù)荷增加n 心臟收縮前所承受的負(fù)荷增加，超過一定限度，可致心臟收縮前所承受的負(fù)荷增加，超過一定限度，可致心肌收縮力下降，心排血量降低心肌收縮力下降，心排血量降低n 常見：常見：輸液速度過快輸液速度過快房間隔缺損和室間隔缺損等左向右分流的先天性心房間隔缺損和室間隔缺損等左向右分流的先天性心臟病臟病二尖瓣和主動脈瓣關(guān)閉不全等二尖瓣和主動脈

17、瓣關(guān)閉不全等（2）后負(fù)荷增加）后負(fù)荷增加n 心臟收縮排血時所承受的負(fù)荷增加心臟收縮排血時所承受的負(fù)荷增加 常見：常見：肺動脈瓣狹窄、肺動脈高壓加重右心室后負(fù)荷肺動脈瓣狹窄、肺動脈高壓加重右心室后負(fù)荷高血壓、主動脈瓣狹窄和主動脈縮窄加重左室后負(fù)荷高血壓、主動脈瓣狹窄和主動脈縮窄加重左室后負(fù)荷n 左室舒張期順應(yīng)性減退左室舒張期順應(yīng)性減退左室舒張充盈時的擴張能力減退左室舒張充盈時的擴張能力減退見于嚴(yán)重冠心病、高血壓和肥厚型心肌病患者。其左室舒張見于嚴(yán)重冠心病、高血壓和肥厚型心肌病患者。其左室舒張壓明顯增高，影響心室充盈致心力衰竭。壓明顯增高，影響心室充盈致心力衰竭。心衰的病理生理變化心衰的病理生理變

18、化M.V.G. Latronico et al. / The International Journal of Biochemistry & Cell Biology 40 (2008) 16431648NATURE REVIEWS -DRUG DISCOVERY.2007,6:127139細(xì)胞變化細(xì)胞變化symposium: cardiovascular medicine PAEDIA TRICS AND CHILD HEALTH 19:1 藥物作用靶點藥物作用靶點 降低降低RAS系統(tǒng)系統(tǒng) （ACEI類）類） 調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)受體信號傳導(dǎo)受體信號傳導(dǎo)（ -受體受體阻斷藥物）阻斷藥物） 拮抗各種細(xì)胞因

19、子拮抗各種細(xì)胞因子（阻止心肌細(xì)胞重構(gòu)，減少（阻止心肌細(xì)胞重構(gòu)，減少 心肌細(xì)胞凋亡）心肌細(xì)胞凋亡） 增強心肌收縮力增強心肌收縮力 降低心臟前、后負(fù)荷降低心臟前、后負(fù)荷（利尿藥）（利尿藥）（擴張血管藥物）（擴張血管藥物） 改善心肌代謝改善心肌代謝 （能量合劑）（能量合劑） 常用藥物及其臨床評價常用藥物及其臨床評價 . 強心苷類強心苷類 Cardiac glycosides強心甙強心甙又稱強心配糖體。又稱強心配糖體。常用藥物有：洋地黃毒常用藥物有：洋地黃毒 甙、地高辛、毛花甙甙、地高辛、毛花甙C、 毒毛花甙毒毛花甙K 1. 藥動學(xué)特點藥動學(xué)特點 強心苷增加興奮時心肌細(xì)胞內(nèi)強心苷增加興奮時心肌細(xì)胞內(nèi)C

20、aCa2+2+量量 2.2. 強心機制強心機制n 治療量強心苷治療量強心苷適度抑制心肌細(xì)胞適度抑制心肌細(xì)胞NaNa+ +-K-K+ +-ATP-ATP酶酶（強心苷受體）（強心苷受體） NaNa+ +-K-K+ +主動交換主動交換胞內(nèi)胞內(nèi)NaNa+ + 、K K+ + NaNa+ +- - Ca2+雙向交換雙向交換NaNa+ +外流外流 、 Ca2+內(nèi)內(nèi)流流胞內(nèi)胞內(nèi)Ca2+ 心肌收縮力心肌收縮力 n 中毒量強心苷中毒量強心苷強烈抑制強烈抑制NaNa+ +、K K+ +-ATP-ATP酶酶 胞內(nèi)胞內(nèi)NaNa+ +、 Ca2+ K K+ +心肌細(xì)胞自律性心肌細(xì)胞自律性 、傳導(dǎo)性、傳導(dǎo)性心律失常心律失

21、常o 隨機化、對照、多中心的隨機化、對照、多中心的DIMT(dutch ibopamine multicenter trial) 研究表明，心力衰研究表明，心力衰竭患者予以竭患者予以地高辛地高辛0. 25 mg/ d 治療治療6 個月后，個月后，血漿去甲腎上腺素、腎素水平明顯下降，而副血漿去甲腎上腺素、腎素水平明顯下降，而副交感神經(jīng)活性指標(biāo)顯著升高。交感神經(jīng)活性指標(biāo)顯著升高。 表明表明洋地黃洋地黃抑制心力衰竭時神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的抑制心力衰竭時神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的過度激活，降低交感神經(jīng)的興奮性，增強副交過度激活，降低交感神經(jīng)的興奮性，增強副交感神經(jīng)活性，是其治療慢性心力衰竭的重要機感神經(jīng)活性，是其治療

22、慢性心力衰竭的重要機制之一。制之一。3. 強心苷的臨床評價強心苷的臨床評價o 優(yōu)點：優(yōu)點：(1)作用持久，無耐藥現(xiàn)象，可短期改善血液動力學(xué)狀態(tài)以作用持久，無耐藥現(xiàn)象，可短期改善血液動力學(xué)狀態(tài)以緩解心衰癥狀；緩解心衰癥狀；(2)有口服的制劑；有口服的制劑；(3)使心室功能曲線左上移，增加每搏作功，降低心室充盈使心室功能曲線左上移，增加每搏作功，降低心室充盈壓，從而使擴大的心臟縮??；壓，從而使擴大的心臟縮?。?4)降低衰竭心臟的心肌耗氧量；降低衰竭心臟的心肌耗氧量；(5)由于慢性心衰患者心肌收縮性減弱，改善心肌收縮功能由于慢性心衰患者心肌收縮性減弱，改善心肌收縮功能曾被認(rèn)為是心衰的首要治療。曾被認(rèn)

23、為是心衰的首要治療。o 臨床適應(yīng)癥：臨床適應(yīng)癥：（1）心力衰竭合并心房顫動；）心力衰竭合并心房顫動；（2）對于心衰合并竇性心律、左室舒張功能障礙為主者，）對于心衰合并竇性心律、左室舒張功能障礙為主者，是否應(yīng)用地高辛存在爭議，是否應(yīng)用地高辛存在爭議，綜合綜合302個心臟中心參與評價的個心臟中心參與評價的結(jié)果：地高辛可提高生活質(zhì)量和運動耐量；減少心衰的惡結(jié)果：地高辛可提高生活質(zhì)量和運動耐量；減少心衰的惡化率和住院率，不增加室性心律失常的危險；適用于化率和住院率，不增加室性心律失常的危險；適用于舒張舒張功能不全為主的心衰，也適用于心衰伴竇性心律者；功能不全為主的心衰，也適用于心衰伴竇性心律者；（3）

24、房顫）房顫-減慢心室率；減慢心室率；（4）慢性冠心病伴心功不全者可降低心肌耗氧量，緩解心）慢性冠心病伴心功不全者可降低心肌耗氧量，緩解心絞痛；絞痛；o 常用制劑與用法常用制劑與用法地高辛是經(jīng)過安慰劑對照試驗評估和被美國批準(zhǔn)可用于地高辛是經(jīng)過安慰劑對照試驗評估和被美國批準(zhǔn)可用于慢性心力衰竭治療的洋地黃類制劑中惟一的藥物。慢性心力衰竭治療的洋地黃類制劑中惟一的藥物。目前，采用維持量給藥方法：目前，采用維持量給藥方法：0.1250.25mg Pd；對于對于70a 以上或腎功能受損者，地高辛宜用小劑量以上或腎功能受損者，地高辛宜用小劑量(0.125mg 每日每日1 次或隔日次或隔日1 次次) 。必要時

25、，如為了控制房顫的心室率，可采用較大劑量必要時，如為了控制房顫的心室率，可采用較大劑量(0.3750.50mgPd) 。o 缺點：缺點：（1）多中心隨機對照的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，強心苷不能持）多中心隨機對照的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，強心苷不能持久地改善患者的癥狀和增加運動耐量，不能延長壽命；久地改善患者的癥狀和增加運動耐量，不能延長壽命；（2）由于細(xì)胞內(nèi)）由于細(xì)胞內(nèi)Ca2+超負(fù)荷而損傷心肌，可能加速心肌超負(fù)荷而損傷心肌，可能加速心肌細(xì)胞死亡；細(xì)胞死亡；（3）并非所有）并非所有HF病人均可應(yīng)用及獲得有益的作用。病人均可應(yīng)用及獲得有益的作用。 目前已有一些療效和安全性更好的藥物（目前已有一些療效和安全性更好的

26、藥物（ACEI），因此臨），因此臨床對強心甙的依賴程度和應(yīng)用廣度較以前減少。床對強心甙的依賴程度和應(yīng)用廣度較以前減少。.非苷類正性肌力藥非苷類正性肌力藥多巴胺多巴胺 多巴酚丁胺多巴酚丁胺 普瑞特羅普瑞特羅 扎模特羅扎模特羅(1)(1)1 1- -受體，受體，CACA活性活性 ，cAMPcAMP ，CaCa2+ 2+ ，心肌收，心肌收縮縮 。(2)(2)舒張外周血管和冠狀循舒張外周血管和冠狀循環(huán)，有益于心室舒張。環(huán)，有益于心室舒張。(3) (3) 對低心排血量、高充對低心排血量、高充盈壓和低血壓的急、慢性盈壓和低血壓的急、慢性心衰效果顯著。心衰效果顯著。1 1 受體激動藥受體激動藥o 多巴酚丁胺

27、：多巴酚丁胺：增加衰竭心臟的收縮力，增加心臟的排血量，改善心力衰竭的癥狀。間接降低肺毛細(xì)血管嵌楔壓，減輕心臟負(fù)荷，減少心肌耗氧量，而對心率和血壓的影響較小。缺點是不能降低左室舒張末壓，但與硝普鈉合用其正性肌力作用迅速療效較好。o臨床上，多巴酚丁胺多巴酚丁胺+硝普鈉，治療難治性心衰； 多巴酚丁胺多巴酚丁胺+硝酸甘油，可產(chǎn)生較強的強心、利尿、擴張血管等作用，用于治療肺心病頑固性心衰。 在常規(guī)的抗心衰藥物治療的基礎(chǔ)上，多巴酚丁胺多巴酚丁胺+倍他樂克治療頑固性心衰。受體激動藥受體激動藥- -存在問題：存在問題：（1 1）劑量較大時，心率加快，耗氧增加，誘發(fā)室性心律失）劑量較大時，心率加快，耗氧增加，誘

28、發(fā)室性心律失常；常；（2 2）半衰期短，需持續(xù)靜滴，易發(fā)生耐受性；）半衰期短，需持續(xù)靜滴，易發(fā)生耐受性；（3 3）心肌的）心肌的1受體密度進一步降低、受體密度進一步降低、22受體與受體與G G蛋白失蛋白失偶聯(lián)、偶聯(lián)、GiGi增高等；增高等；（4 4）可致震顫、心動過速、胃腸道不適、加重心肌缺血和）可致震顫、心動過速、胃腸道不適、加重心肌缺血和心律失常等不良作用。心律失常等不良作用。2 磷酸二酯酶抑制劑磷酸二酯酶抑制劑o 氨力農(nóng)（氨利酮氨力農(nóng)（氨利酮 amrinone） 米力農(nóng)（咪利酮米力農(nóng)（咪利酮 milrinone） 維司力農(nóng)（維司力農(nóng)（vesnarinone） 氟司喹南（氟司喹南（flos

29、equinan）（1）抑制）抑制磷酸二酯酶磷酸二酯酶，升高細(xì)胞內(nèi)，升高細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度，增濃度，增 加加Ca2+內(nèi)流，從而加強心肌收縮性。內(nèi)流，從而加強心肌收縮性。（2）平滑肌內(nèi)）平滑肌內(nèi)cAMP水平升高，肌球蛋白輕鏈激酶水平升高，肌球蛋白輕鏈激酶 磷酸化（失活），從而抑制平滑肌收縮，使血管擴磷酸化（失活），從而抑制平滑肌收縮，使血管擴 張和降低動脈壓。張和降低動脈壓。 氨利酮氨利酮于于1979年首次應(yīng)用于臨床，現(xiàn)已被淘汰。年首次應(yīng)用于臨床，現(xiàn)已被淘汰。 咪利酮咪利酮靜滴迅速引起正性肌力作用，心排血量有所增加，肺楔靜滴迅速引起正性肌力作用，心排血量有所增加，肺楔壓有輕度下降，久用無耐受性。但

30、半衰期短，細(xì)胞內(nèi)壓有輕度下降，久用無耐受性。但半衰期短，細(xì)胞內(nèi)Ca2+超超負(fù)荷，增加心率，誘發(fā)室性異位心律等危險，增加慢性、嚴(yán)重負(fù)荷，增加心率，誘發(fā)室性異位心律等危險，增加慢性、嚴(yán)重心衰病人的死亡率。心衰病人的死亡率。維司力農(nóng)和氟司喹南維司力農(nóng)和氟司喹南是近年開發(fā)的治療心衰的口服新藥，初步是近年開發(fā)的治療心衰的口服新藥，初步臨床試驗表明能減低患者的死亡率，但后來發(fā)現(xiàn)加大劑量則明臨床試驗表明能減低患者的死亡率，但后來發(fā)現(xiàn)加大劑量則明顯增加死亡率。顯增加死亡率。 3.鈣增敏劑鈣增敏劑（Calcium sensitizer）o 左西孟旦左西孟旦 （levosimendan）（1 1）直接與肌鈣蛋白直

31、接與肌鈣蛋白C結(jié)合，穩(wěn)定心肌纖維蛋白的空間構(gòu)型，結(jié)合，穩(wěn)定心肌纖維蛋白的空間構(gòu)型，增加心肌收縮力而不影響心肌舒張功能；增加心肌收縮力而不影響心肌舒張功能；（2 2）抑制磷酸二酯酶，增加心肌細(xì)胞內(nèi)抑制磷酸二酯酶，增加心肌細(xì)胞內(nèi)cAMP 濃度，發(fā)揮濃度，發(fā)揮額外的正性肌力作用；額外的正性肌力作用； （3 3） 激活激活A(yù)TP敏感的鉀通道使血管擴張，從而降低心臟前敏感的鉀通道使血管擴張，從而降低心臟前后負(fù)荷。后負(fù)荷。（4 4）療效優(yōu)于多巴酚丁胺。療效優(yōu)于多巴酚丁胺。4. 臨床評價臨床評價 （1）-受體激動劑受體激動劑可產(chǎn)生短期血液動力學(xué)效應(yīng)，但多有耐受性，且心可產(chǎn)生短期血液動力學(xué)效應(yīng)，但多有耐受性，

32、且心動過速副作用明顯。因此，作為慢性心衰治療藥物前景不佳。動過速副作用明顯。因此，作為慢性心衰治療藥物前景不佳。 （2）磷酸二酯酶抑制劑磷酸二酯酶抑制劑具有較強的正性肌力及正性松弛作用，舒張外周具有較強的正性肌力及正性松弛作用，舒張外周血管，但其發(fā)揮正性肌力作用的過程中，增加心肌耗氧量，并易誘發(fā)室血管，但其發(fā)揮正性肌力作用的過程中，增加心肌耗氧量，并易誘發(fā)室性異位心律，不能延長壽命，甚至有增高死亡率傾向。性異位心律，不能延長壽命，甚至有增高死亡率傾向。 （3）理想的）理想的鈣增敏劑鈣增敏劑應(yīng)該不升高應(yīng)該不升高cAMP水平，這樣可避免心肌細(xì)胞內(nèi)水平，這樣可避免心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+超負(fù)荷帶來的不良作

33、用。目前仍處于發(fā)展和試用階段。超負(fù)荷帶來的不良作用。目前仍處于發(fā)展和試用階段。. 利尿藥利尿藥(Diuretics) 排鈉利尿，從而降低心室充排鈉利尿，從而降低心室充盈壓，減輕肺循環(huán)和（或）盈壓，減輕肺循環(huán)和（或）體循環(huán)淤血所致臨床癥狀，體循環(huán)淤血所致臨床癥狀，其療效肯定，但對心力衰竭其療效肯定，但對心力衰竭整體過程的影響（如生存率）整體過程的影響（如生存率）不明確。不明確。 呋喃苯胺酸呋喃苯胺酸(furosemide) 噻嗪類噻嗪類 (thiazides) 螺內(nèi)酯螺內(nèi)酯(spironolactone)等。等。長期應(yīng)用利尿藥物理論上可能產(chǎn)生長期應(yīng)用利尿藥物理論上可能產(chǎn)生下列不良反應(yīng)：下列不良反

34、應(yīng)： （1）降低心排血量，從而增加血漿腎素水平和醛固）降低心排血量，從而增加血漿腎素水平和醛固酮的釋放量；酮的釋放量； （2）導(dǎo)致低血鉀；）導(dǎo)致低血鉀； （3）降低糖耐量；）降低糖耐量； （4）導(dǎo)致高尿酸血癥、高脂血癥和室性心律）導(dǎo)致高尿酸血癥、高脂血癥和室性心律 失常。失常。臨床應(yīng)用情況：臨床應(yīng)用情況：（1）適用于有左或右心室充盈壓增高的病人，如頸靜）適用于有左或右心室充盈壓增高的病人，如頸靜脈充盈伴靜脈壓增高，肝腫大伴肝頸反流陽性，勞脈充盈伴靜脈壓增高，肝腫大伴肝頸反流陽性，勞力性或夜間陣發(fā)性氣促、肺淤血、肺水腫及心源性力性或夜間陣發(fā)性氣促、肺淤血、肺水腫及心源性水腫等。水腫等。（2）單用

35、不能延長壽命，但至今還是心功能不全基礎(chǔ)）單用不能延長壽命，但至今還是心功能不全基礎(chǔ)治療不可缺少的藥物。治療不可缺少的藥物。（3）應(yīng)根據(jù)病情合理應(yīng)用，避免濫用，以免導(dǎo)致電解應(yīng)根據(jù)病情合理應(yīng)用，避免濫用，以免導(dǎo)致電解質(zhì)和酸堿平衡失調(diào)。質(zhì)和酸堿平衡失調(diào)。（4）以噻嗪類為首選，必要時加用保鉀利尿藥。）以噻嗪類為首選，必要時加用保鉀利尿藥。（5）強效利尿藥多用于急性肺水腫或重度心功能不全。）強效利尿藥多用于急性肺水腫或重度心功能不全。 醛固酮拮抗藥醛固酮拮抗藥 螺內(nèi)酯等。螺內(nèi)酯等。ACEI類類卡托普利卡托普利（captopril）恩納普利恩納普利（enalapril）賴諾普利賴諾普利（lisinopri

36、l）等。）等。AT1受體阻斷受體阻斷藥藥 氯沙坦氯沙坦 替米沙坦等替米沙坦等. 作用作用RAS系統(tǒng)的藥物系統(tǒng)的藥物腎素抑制藥腎素抑制藥 雷米克林等。雷米克林等。1. ACEI類藥物類藥物o 作用特點：作用特點：（1）ACEI擴張血管（容量和阻力），減輕心臟負(fù)荷，擴張血管（容量和阻力），減輕心臟負(fù)荷，改善心臟功能，提高射血分?jǐn)?shù)，增加心輸出量；改善心臟功能，提高射血分?jǐn)?shù)，增加心輸出量；（2）降低血漿血緊素）降低血漿血緊素和醛固酮水平，和醛固酮水平， 降低血漿去甲腎上腺素和加壓素濃度，降低血漿去甲腎上腺素和加壓素濃度， 降低心臟負(fù)荷，消除水鈉潴留，降低心臟負(fù)荷，消除水鈉潴留， 改善心力衰竭的臨床癥狀

37、。改善心力衰竭的臨床癥狀。（3）預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚與心臟重構(gòu)。）預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚與心臟重構(gòu)。o 臨床應(yīng)用：臨床應(yīng)用：（1）輕、中度心衰首選利尿劑，若療效不好時，加）輕、中度心衰首選利尿劑，若療效不好時，加用用ACEI（劑量應(yīng)遵循小量開始，逐漸增量的原（劑量應(yīng)遵循小量開始，逐漸增量的原則）。則）。（2）嚴(yán)重心衰的患者在使用）嚴(yán)重心衰的患者在使用ACEI的基礎(chǔ)上，加用利的基礎(chǔ)上，加用利尿藥和地高辛。尿藥和地高辛。 目前認(rèn)為：目前認(rèn)為：ACEI、ARB和和醛固酮拮抗劑醛固酮拮抗劑構(gòu)成心力衰構(gòu)成心力衰竭治療的金三角，主要針對腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)。竭治療的金三角，主要針對腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)。

38、o 臨床評價：臨床評價：（1）ACEI用于用于CHF 治療有效，既能改善癥狀，增加運動治療有效，既能改善癥狀，增加運動耐量，還可耐量，還可降低死亡率降低死亡率。（2） SOLVD 研究2569 例CHF 患者，在基礎(chǔ)治療上加用依那普利依那普利，41 個月的進行性泵衰竭病死率下降16%。此外，ACEI明顯改善心衰的癥狀，提高射血分?jǐn)?shù)(EF) 和運動耐量，減輕心臟擴大、拮抗心室重塑。（3）PEACE、HOPE 及EVROPA 等中心證實ACEI 具有預(yù)防心肌梗死和保護血管作用，從而防止或延緩CHF 的發(fā)生。（4）不良反應(yīng)為難治性咳嗽，停藥后數(shù)天咳嗽即可停止。此外，在嚴(yán)密監(jiān)測血鉀和肌酐的情況下，腎功

39、能輕度異常，仍可繼續(xù)使用。2.血管緊張素受體拮抗劑血管緊張素受體拮抗劑(ARB) 血管緊張素受體（血管緊張素受體（AT）亞型及其作用：）亞型及其作用：VasodilationAntiproliferationApoptosisAT1AT2 Angiotensin IIVasoconstrictionVascular proliferation Aldosterone secretionCardiac myocyte proliferationIncreased sympathetic toneARB藥物藥物:纈沙坦纈沙坦伊貝沙坦伊貝沙坦坎地沙坦坎地沙坦氯沙坦氯沙坦o 作用特點：作用特點：1）對

40、緩激肽系統(tǒng)無作用，無咳嗽及血管性水腫等副作用，病人易接受； 2) ACEI 只能抑制ACE途徑，而ARB則可抑制任何途徑形成的AngII 對AT1 受體發(fā)生作用；3）在理論上,聯(lián)合應(yīng)用血管緊張素受體拮抗劑(ARB) 和ACEI 可對RAAS 產(chǎn)生更為完全的阻斷；4）與ACEI 治療作用相似，ARB具有潛在的心力衰竭藥物治療價值；5）ABR僅抑制AngII作用于AT1 受體，導(dǎo)致AngII 對 AT2 受體的作用增強，對CHF的利弊尚待評價。 o 臨床報道：臨床報道：（1）美國FDA最近承認(rèn)了纈沙坦纈沙坦(valsartan) 的作用：降低心臟病發(fā)作后高?；颊?左心室衰竭和左心室功能紊亂) 的心

41、血管病死率；同時，還擴大了其在心力衰竭時的適用范圍，不再限于ACEI 不耐受患者。（2）坎地沙坦坎地沙坦(candesartan)在7601 例心力衰竭患者中平行隨機雙盲對照試驗，平均隨訪3 年，坎地沙坦坎地沙坦組病死率(23%) 明顯低于安慰劑組(24%)，住院率(20%) 也明顯低于安慰劑組(24%) 。表明坎地沙坎地沙坦坦可以降低心力衰竭患者的病死率，明顯改善其心功能。 (3) 海捷亞海捷亞(氯沙坦鉀+氫氯噻嗪)治療不適合應(yīng)用ACEI治療的患者，臨床效果較好。3. 腎素拮抗藥物腎素拮抗藥物o 抑制腎素的活性，從源頭阻斷抑制腎素的活性，從源頭阻斷AngII的合成，腎素抑制劑的合成，腎素抑制

42、劑成為另一個成為另一個HF藥物治療的方向。藥物治療的方向。o 新藥阿利吉侖阿利吉侖(aliskiren)，口服后迅速吸收，藥效持續(xù)時間長，與內(nèi)源性腎素競爭性地緊密結(jié)合，發(fā)揮降血壓等作用，且不良反應(yīng)少，治療依從性相對較好。 2007 ACC年會報告了口服腎素抑制劑阿利吉侖阿利吉侖的降壓療效，證實其降壓幅度與ACEI或ARB相當(dāng)，并與ACEI或ARB有協(xié)同作用，可抑制利尿劑及ACEI誘發(fā)的腎素增多。4.醛固酮拮抗藥物醛固酮拮抗藥物o 醛固酮的作用：醛固酮的作用：1）水鈉潴留、電解質(zhì)紊亂、心肌及血管間質(zhì)膠質(zhì)沉積和纖維化,導(dǎo)致心力衰竭進行性加重；2）與排鉀、排鎂利尿劑之間有協(xié)同作用，加重低鉀，低鎂血癥

43、，低鎂低鉀增加心力衰竭患者室性心律失常和猝死的危險；3）醛固酮是不依賴AngII的高血壓和心衰獨立危險因素，它可以通過心肌上的受體介導(dǎo)心肌重構(gòu)和心肌肥厚。4）臨床觀察到CHF患者經(jīng)ACEI治療一段時間后，血醛固酮濃度重新升高，稱為醛固酮逃逸醛固酮逃逸現(xiàn)象，此時只有加用醛固酮受體拮抗劑才能對抗醛固酮的有害作用。臨床效果：臨床效果：1）重度心衰患者在服用ACEI、袢利尿劑和地高辛的基礎(chǔ)上，加用螺內(nèi)酯(25mg/d)，可明顯降低心力衰竭患者的病死率和住院率。2）急性心梗后，左室功能不全患者在服用ACEI 和受體阻滯劑受體阻滯劑的基礎(chǔ)上，加用新型醛固酮受體拮抗劑依普利酮依普利酮(eplerenone)

44、 ，可明顯降低所有原因的病死率和心血管原因的病死率(主要降低猝死率) 。醛固酮拮抗藥醛固酮拮抗藥螺內(nèi)酯螺內(nèi)酯(spironolactone）依普利酮依普利酮(eplerenone)血管擴張藥（血管擴張藥（Vasodilator） 作用容量血管：作用容量血管： 硝酸酯類：硝酸酯類： 硝酸甘油硝酸甘油 （nitroglycerin） 二硝基異山梨醇二硝基異山梨醇（isosorbide dinitrate） 作用阻力血管作用阻力血管: 肼苯噠嗪肼苯噠嗪（hydralazine） 氨氯地平氨氯地平（amlodipine） 均衡擴管藥均衡擴管藥:哌唑嗪哌唑嗪（prazosin）硝普鈉硝普鈉（sodium

45、 nitroprusside）卡托普利卡托普利（captopril） 作用特點：作用特點：o擴張小靜脈，靜脈回流減少，降低心臟前負(fù)荷，使得左室舒張末擴張小靜脈，靜脈回流減少，降低心臟前負(fù)荷，使得左室舒張末壓和肺楔壓降低，從而改善肺循環(huán)，減少肺淤血。壓和肺楔壓降低，從而改善肺循環(huán)，減少肺淤血。 由于降低前負(fù)荷，使心室壁肌張力減低，減少心肌氧耗量。由于降低前負(fù)荷，使心室壁肌張力減低，減少心肌氧耗量。o擴張小動脈，外阻減低，心臟后負(fù)荷降低，改善泵血功能，心輸擴張小動脈，外阻減低，心臟后負(fù)荷降低，改善泵血功能，心輸出量增加，體循環(huán)和組織灌注改善，冠脈供血增加，緩解靜脈系出量增加，體循環(huán)和組織灌注改善，

46、冠脈供血增加，緩解靜脈系統(tǒng)淤血和動脈系統(tǒng)供血不足所產(chǎn)生的一系列癥狀。統(tǒng)淤血和動脈系統(tǒng)供血不足所產(chǎn)生的一系列癥狀。因此，應(yīng)用血管擴張劑減輕心室前、后負(fù)荷，減少神經(jīng)因此，應(yīng)用血管擴張劑減輕心室前、后負(fù)荷，減少神經(jīng)-內(nèi)分泌反應(yīng)對衰內(nèi)分泌反應(yīng)對衰竭心肌的不良作用，也許比應(yīng)用正性肌力藥強迫衰竭心肌加強收縮力更為竭心肌的不良作用，也許比應(yīng)用正性肌力藥強迫衰竭心肌加強收縮力更為合理。合理。o 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用 1）急性左心衰竭：如平均動脈壓在）急性左心衰竭：如平均動脈壓在10kPa(75mmHg) 以上，硝酸酯類為首選治療；以上，硝酸酯類為首選治療； 2）二尖瓣狹窄伴咯血的患者，硝酸甘油或硝普鈉靜）二尖瓣狹

47、窄伴咯血的患者，硝酸甘油或硝普鈉靜 滴可迅速中止咯血；滴可迅速中止咯血； 3）慢性心衰病人可常規(guī)應(yīng)用）慢性心衰病人可常規(guī)應(yīng)用ACEI，除非有禁忌癥；，除非有禁忌癥； 4）伴二尖瓣、三尖瓣或主動脈瓣關(guān)閉不全的患者，阻）伴二尖瓣、三尖瓣或主動脈瓣關(guān)閉不全的患者，阻 力血管擴張藥可減少瓣口反流量，增加有效心搏量。力血管擴張藥可減少瓣口反流量，增加有效心搏量。o 臨床評價：臨床評價：70年代應(yīng)用血管擴張藥治療心衰，基于該類藥物能減低心臟前、后負(fù)年代應(yīng)用血管擴張藥治療心衰，基于該類藥物能減低心臟前、后負(fù)荷，減輕水、鈉潴留和擴張周圍血管，改善心臟功能，并廣泛用于在荷，減輕水、鈉潴留和擴張周圍血管，改善心臟

48、功能，并廣泛用于在慢性心衰的治療。慢性心衰的治療。雖有報告表明聯(lián)合應(yīng)用擴張靜脈和動脈的藥物能減低死亡率，但其長雖有報告表明聯(lián)合應(yīng)用擴張靜脈和動脈的藥物能減低死亡率，但其長期療效尚待進一步評價和總結(jié)。期療效尚待進一步評價和總結(jié)。 血管擴張藥品種繁多，機理不一，對心血管的效應(yīng)又各有不同，而且血管擴張藥品種繁多，機理不一，對心血管的效應(yīng)又各有不同，而且病人的病因和病情也有差異，所以在用藥時，要根據(jù)具體情況進行選病人的病因和病情也有差異，所以在用藥時，要根據(jù)具體情況進行選擇。如左室充盈壓并無異常升高時，不應(yīng)過分降低前負(fù)荷，否則反使左擇。如左室充盈壓并無異常升高時，不應(yīng)過分降低前負(fù)荷，否則反使左室充盈壓

49、不足，動脈壓下降，影響冠脈灌注壓，對心肌供血不利。室充盈壓不足，動脈壓下降，影響冠脈灌注壓，對心肌供血不利。 -腎上腺素受體拮抗劑腎上腺素受體拮抗劑o 心衰時為什么可以使用心衰時為什么可以使用受體阻斷藥？受體阻斷藥？o 什么類型的心衰可以應(yīng)用什么類型的心衰可以應(yīng)用受體阻斷藥？受體阻斷藥？o 應(yīng)用時要注意哪些問題？應(yīng)用時要注意哪些問題？o 如何評價如何評價受體阻斷藥的應(yīng)用價值？受體阻斷藥的應(yīng)用價值？心衰時為什么可以使用心衰時為什么可以使用受體阻斷藥受體阻斷藥？Journal of Cardiac Failure Vol. 12 No. 9 December 2006Semin Thorac Ca

50、rdiovasc Surg 17:343-347 2005 -受體阻滯劑受體阻滯劑治療心衰的可能機制：治療心衰的可能機制：（1）上調(diào)）上調(diào) 受體密度，恢復(fù)心肌對兒茶酚胺的敏感性；受體密度，恢復(fù)心肌對兒茶酚胺的敏感性；（2）糾正交感支配不均勻造成心室壁局部異常運動，恢復(fù)心肌舒縮）糾正交感支配不均勻造成心室壁局部異常運動，恢復(fù)心肌舒縮協(xié)調(diào)性，改善心肌弛緩性、充盈和順應(yīng)性；協(xié)調(diào)性，改善心肌弛緩性、充盈和順應(yīng)性；（3）抑制交感神經(jīng)介導(dǎo)血管收縮和腎素）抑制交感神經(jīng)介導(dǎo)血管收縮和腎素-血管緊張素系統(tǒng)及血管加血管緊張素系統(tǒng)及血管加壓素釋放和繼發(fā)效應(yīng)；壓素釋放和繼發(fā)效應(yīng)；（4）降低血中兒茶酚胺，改善由于兒茶酚

51、胺持久增高引起的代謝和）降低血中兒茶酚胺，改善由于兒茶酚胺持久增高引起的代謝和心血管損害；心血管損害；（5）降低心肌氧耗、乳酸釋放以及心臟作功，并糾正衰竭心肌中異）降低心肌氧耗、乳酸釋放以及心臟作功，并糾正衰竭心肌中異常的細(xì)胞內(nèi)常的細(xì)胞內(nèi)Ca2+的作用。的作用。受體阻斷藥受體阻斷藥的分類的分類1) 1) 類：類：1 1 、2 2 受體阻斷藥，即非選擇性受體阻斷藥，即非選擇性受體阻斷藥。受體阻斷藥。 A A 類：無內(nèi)在擬交感活性，如：噻嗎洛爾、普萘洛爾；類：無內(nèi)在擬交感活性，如：噻嗎洛爾、普萘洛爾； B B 類：類：具有內(nèi)在擬交感活性，具有內(nèi)在擬交感活性，如：吲哚洛爾、索他洛爾。如：吲哚洛爾、索

52、他洛爾。2) 2) 類：類：1 1 受體阻斷藥，即選擇性受體阻斷藥，即選擇性受體阻斷藥。受體阻斷藥。 A A 類：無內(nèi)在擬交感活性，如：阿替洛爾、美他洛爾、比索洛類：無內(nèi)在擬交感活性，如：阿替洛爾、美他洛爾、比索洛爾；爾； B B 類：類：具有內(nèi)在擬交感活性，具有內(nèi)在擬交感活性，如：醋丁洛爾、普拉洛爾。如：醋丁洛爾、普拉洛爾。 3) 3) 類：類：、受體阻斷藥，如：卡維地洛、拉貝洛爾。受體阻斷藥，如：卡維地洛、拉貝洛爾。受體阻斷藥受體阻斷藥的選用的選用1）具有）具有內(nèi)在擬交感活性內(nèi)在擬交感活性的的受體阻斷藥不能應(yīng)用。受體阻斷藥不能應(yīng)用。2）阻斷）阻斷2 受體，外周血管收縮，不利于心力衰竭，而且

53、心受體，外周血管收縮，不利于心力衰竭，而且心肌也有肌也有2 受體。受體。3）1 、2 受體同時受阻斷，將使心肌收縮力在短期內(nèi)下降受體同時受阻斷，將使心肌收縮力在短期內(nèi)下降更明顯。更明顯。4）卡維地洛卡維地洛雖然是非選擇性的雖然是非選擇性的受體阻斷藥，但其有受體阻斷藥，但其有受體受體阻斷作用，可舒張血管，并有抗氧化作用，能有效清除阻斷作用，可舒張血管，并有抗氧化作用，能有效清除自由基，減少心肌細(xì)胞的凋亡，故可選用。自由基，減少心肌細(xì)胞的凋亡，故可選用。常用藥物及其劑量常用藥物及其劑量受體阻斷藥受體阻斷藥的臨床適應(yīng)證的臨床適應(yīng)證(1) (1) 缺血性、非缺血性缺血性、非缺血性CHF ,CHF ,心

54、功能心功能 級級, , 級慎用；級慎用； (2) AMI(2) AMI伴伴CHFCHF；(3) LVEF(3) LVEF（左室射血分?jǐn)?shù)）（左室射血分?jǐn)?shù)）高度低下；高度低下； (4) (4) 治療前血漿去甲腎上腺素濃度增高者。治療前血漿去甲腎上腺素濃度增高者。臨床評價：臨床評價：2020多個臨床試驗，多個臨床試驗，1000010000多病例證實，多病例證實， 受體阻斷藥受體阻斷藥可可使使HFHF病死率危險度下降病死率危險度下降34%34%；卡維地洛合并基礎(chǔ)治療，降低重度；卡維地洛合并基礎(chǔ)治療，降低重度HFHF病死病死率達率達35%35%。受體阻斷藥受體阻斷藥禁忌證禁忌證(1) (1) 心率心率5

55、0 0124sP-R0124s； (3) (3) 支氣管哮喘；支氣管哮喘； (4) CHF(4) CHF失代償或依賴靜脈滴注正性肌力藥物；失代償或依賴靜脈滴注正性肌力藥物； (5) (5) 肝腎功能障礙；肝腎功能障礙； (6) (6) 慢性阻塞性肺病慎用。慢性阻塞性肺病慎用。受體阻斷藥受體阻斷藥的臨床應(yīng)用原則的臨床應(yīng)用原則(1)(1)用于慢性心衰用于慢性心衰, ,禁用于急性心衰或心衰進展期；禁用于急性心衰或心衰進展期；(2)(2)在病情穩(wěn)定和其他抗在病情穩(wěn)定和其他抗CHFCHF措施措施( (利尿劑、利尿劑、ACEIACEI、地高辛、地高辛) )的基礎(chǔ)上的基礎(chǔ)上加用；加用；(3)(3)小劑量小劑

56、量(1/2(1/21/10) 1/10) 開始開始, ,逐漸增加劑量達到目標(biāo)劑量；逐漸增加劑量達到目標(biāo)劑量； (4)(4)長期應(yīng)用長期應(yīng)用, ,療效取得要療效取得要2 26 6個月后（提高個月后（提高LVEFLVEF至少至少3 3個月）；個月）；(5)(5)治療初期或維持治療的過程中，出現(xiàn)治療初期或維持治療的過程中，出現(xiàn)CHFCHF加重時加重時, ,應(yīng)加強其他治療應(yīng)加強其他治療措施措施, ,盡量保持盡量保持受體阻斷藥治療的連續(xù)性；受體阻斷藥治療的連續(xù)性； (6)(6)嚴(yán)密觀察嚴(yán)密觀察CHFCHF癥狀、體征變化癥狀、體征變化, ,如加重則應(yīng)暫緩增量或略減藥物劑如加重則應(yīng)暫緩增量或略減藥物劑量；量

57、； (7)(7)避免驟然停藥避免驟然停藥, ,以防撤藥綜合征發(fā)生。以防撤藥綜合征發(fā)生。心力衰竭心力衰竭的綜合治的綜合治療方案療方案NATURE REVIEWS -DRUG DISCOVERY.2007,6:127139心衰治療的新靶點及心衰治療的新靶點及藥物研究概況藥物研究概況NATURE REVIEWS -DRUG DISCOVERY.2007,6:127139Molecular insights into potential therapeutic targets in HFNATURE REVIEWS -DRUG DISCOVERY.2007,6:127139Clinical trial

58、 activity in heart failure (2006)NATURE REVIEWS -DRUG DISCOVERY.2007,6:127139NATURE REVIEWS -DRUG DISCOVERY.2007,6:127139阿利吉侖阿利吉侖托伐普坦托伐普坦哌克昔林哌克昔林三甲氧芐嗪三甲氧芐嗪o 內(nèi)皮素受體拮抗劑內(nèi)皮素受體拮抗劑-波生坦（波生坦（Bosentan）和）和達洛生達洛生坦坦(Darusentan)（1）24 例充血性心力衰竭病人靜注波生坦(首劑100mg ，繼后200mg) 與安慰劑對照的臨床研究結(jié)果，患者經(jīng)治療后，全身及肺動、靜脈明顯擴張，但不伴反射性心動過速。（

59、2）另一組心衰患者經(jīng)波生坦治療，受治患者心功能有明顯改善，伴肺動脈及全身血管阻力下降。（3）晚近研究提示，波生坦配伍ACEI或血管緊張素(Ang)受體阻滯劑聯(lián)合治療，則將增強擴血管作用，并改善其血流動力學(xué)。（4）另一項波生坦治療慢性心衰臨床試驗的表明，受治對象的癥狀可獲改善，但因伴肝損害(轉(zhuǎn)氨酶升高) 而使該試驗提前終止。o 他汀類藥物：他汀類藥物：阿托伐他汀，辛伐他汀等。阿托伐他汀，辛伐他汀等。（1）早期應(yīng)用他汀類藥物治療者，在住院期間進展為心衰的危險明顯降低(10.2和25.7)；（2）改善心衰患者的心功能，可改善缺血性心力衰竭預(yù)后，而且還可以延長非缺血性心衰的存活時間；（3）改善心衰患者的生存率，降低病死率；（4）減少心衰患者心房顫動的發(fā)病率。他汀類藥物他汀類藥物的作用機制：的作用機制：（1）抑制炎性反應(yīng)（）抑制炎性反應(yīng)（IL1，IL6，TNF-），調(diào)節(jié)免疫功能；），調(diào)節(jié)免疫功能；（2）抗氧化作用，減少氧自由基、）抗氧化作用，減少氧自由基、ROS生成；生成；（3）改善內(nèi)皮依賴性血管舒張功；）改善內(nèi)皮依賴性血