遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥

1、會(huì)計(jì)學(xué)1遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥遺傳藥理學(xué)與臨床合理用藥1008070605040302010987654321藥物血漿半衰期（小時(shí)）藥物血漿半衰期（小時(shí)）同卵雙生同卵雙生 異卵雙生異卵雙生雙香豆素與安替比林在同卵雙生與異卵雙生的血漿半衰期比較雙香豆素與安替比林在同卵雙生與異卵雙生的血漿半衰期比較l 雙香豆素雙香豆素l 安替比林安替比林l 雙香豆素雙香豆素l 安替比林安替比林3. 研究內(nèi)容研究內(nèi)容 (1)研究機(jī)體的遺傳變異對藥物反應(yīng)的影響研究機(jī)體的遺傳變異對藥物反應(yīng)的影響 (2)研究基因控制藥物代謝或藥物反應(yīng)的分子學(xué)原理研究基因控制藥物代謝或藥物反應(yīng)的分子學(xué)原理 (3)研究用藥前能否用簡單方法

2、預(yù)測出遺傳變異研究用藥前能否用簡單方法預(yù)測出遺傳變異 (4)研究藥物對基因的影響和遺傳病的治療途徑研究藥物對基因的影響和遺傳病的治療途徑4. 研究方法研究方法 (1)人群調(diào)查研究人群調(diào)查研究 (2)雙生子研究雙生子研究 (3)家譜研究家譜研究 (4)細(xì)胞學(xué)研究細(xì)胞學(xué)研究 (5)分子水平研究分子水平研究個(gè)體數(shù)目代謝比值或藥理效應(yīng)代謝比值或藥理效應(yīng)個(gè)體數(shù)目分布頻率曲線圖分布頻率曲線圖單基因遺傳變異單基因遺傳變異 多基因遺傳變異多基因遺傳變異1. 異喹胍氧化代謝多態(tài)性異喹胍氧化代謝多態(tài)性z 異喹胍（胍喹啶）每日劑量相差異喹胍（胍喹啶）每日劑量相差20倍，與其代謝速率有關(guān)。倍，與其代謝速率有關(guān)。z 異

3、喹胍由異喹胍由CYP2D6代謝成代謝成4-羥異喹胍，其羥化能力呈二態(tài)分布。羥異喹胍，其羥化能力呈二態(tài)分布。EM（extensive metabolizer）：含）：含CYP2D6多，多，MR12.6PM（poor metabolizer）：含）：含CYP2D6少，少，MR12.6z PM表型發(fā)生率在具有不同遺傳背景人群中有顯著差別。中國漢表型發(fā)生率在具有不同遺傳背景人群中有顯著差別。中國漢人人1%，白種人，白種人510%。z 由由CYP2D6控制代謝的藥物有：控制代謝的藥物有：Q 受體阻斷劑（普萘洛爾、美托洛爾、丁呋洛爾）受體阻斷劑（普萘洛爾、美托洛爾、丁呋洛爾）Q 抗心律失常藥（奎尼丁、普羅

4、帕酮、美西律）抗心律失常藥（奎尼丁、普羅帕酮、美西律）Q 降壓藥（降壓藥（異喹胍異喹胍、胍生）、胍生）Q 止咳平喘藥（可待因、止咳平喘藥（可待因、右美沙芬右美沙芬）Q 三環(huán)類抗抑郁藥（阿米替林、丙咪嗪）三環(huán)類抗抑郁藥（阿米替林、丙咪嗪）Q 抗精神病藥（奮乃靜、氟哌啶醇）抗精神病藥（奮乃靜、氟哌啶醇）z CYP2D6多態(tài)性與疾病發(fā)生有一定關(guān)系多態(tài)性與疾病發(fā)生有一定關(guān)系Q PM易發(fā)生紅斑狼瘡和帕金森氏綜合征易發(fā)生紅斑狼瘡和帕金森氏綜合征Q EM易發(fā)生肺癌、膀胱癌、肝癌、胃腸癌易發(fā)生肺癌、膀胱癌、肝癌、胃腸癌2. S-美芬妥因代謝多態(tài)性美芬妥因代謝多態(tài)性 S-美芬妥因絕大部分在肝內(nèi)由美芬妥因絕大部分

5、在肝內(nèi)由CYP2C19氧化成氧化成4-羥化羥化 美芬妥因，其羥化能力呈二態(tài)分布。美芬妥因，其羥化能力呈二態(tài)分布。 PM表型分布有種族差異：白種人表型分布有種族差異：白種人3%，印度人，印度人20.8%， 中國人中國人14.3%，日本人，日本人22.5%，韓國人，韓國人12.6%。 經(jīng)經(jīng)CYP2C19氧化代謝的藥物有安定、普萘洛爾、奧美氧化代謝的藥物有安定、普萘洛爾、奧美 拉唑、拉唑、甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲、苯妥英鈉、苯妥英鈉、S-華法林華法林、布洛芬等。、布洛芬等。3. 乙?；x多態(tài)性乙?；x多態(tài)性 異煙肼在肝胞漿內(nèi)由異煙肼在肝胞漿內(nèi)由N-乙?；D(zhuǎn)移酶乙?；D(zhuǎn)移酶2 （NAT2乙?；x成乙

6、酰化代謝成乙酰異煙肼乙酰異煙肼，后者水解成，后者水解成異胭酸異胭酸和和乙酰肼乙酰肼，其乙，其乙 ?；芰Τ识B(tài)性?；芰Τ识B(tài)性分布。分布。 快乙?；嚎煲阴；篘AT2多，多，t1/2 45110min，RR或或Rr，3%經(jīng)腎原形排泄經(jīng)腎原形排泄 慢乙酰化：慢乙酰化：NAT2少，少，t1/2 2.04.5h，rr， 30%經(jīng)腎原形排泄經(jīng)腎原形排泄267267人口服異煙肼人口服異煙肼9.7 9.7 mg/kgmg/kg后后6 6小時(shí)的血藥小時(shí)的血藥濃度呈二態(tài)分布濃度呈二態(tài)分布 經(jīng)乙?；x的藥物有異煙肼、肼屈嗪、磺胺類、普經(jīng)乙?；x的藥物有異煙肼、肼屈嗪、磺胺類、普 卡卡 因胺、柳氮磺吡啶等

7、。因胺、柳氮磺吡啶等。 慢乙酰化的發(fā)生率有種族差異：白種人慢乙?；陌l(fā)生率有種族差異：白種人5070%，中國，中國 人人2030%，加拿大愛斯基摩人，加拿大愛斯基摩人5%。 乙?；鄳B(tài)性與臨床意義乙酰化多態(tài)性與臨床意義 異煙肼的臨床應(yīng)用異煙肼的臨床應(yīng)用 乙?；硇团c自發(fā)性疾病乙?；硇团c自發(fā)性疾病 異煙肼的臨床應(yīng)用異煙肼的臨床應(yīng)用 每日用藥每日用藥1次，快次，快=慢慢 每周用藥每周用藥12次，快次，快慢慢 外周神經(jīng)炎，慢外周神經(jīng)炎，慢23%，快，快3% 異煙肼肝炎，快發(fā)生率高（異煙肼肝炎，快發(fā)生率高（86%） 與利福平聯(lián)用，增強(qiáng)肝毒性與利福平聯(lián)用，增強(qiáng)肝毒性 聯(lián)合用藥聯(lián)合用藥 與對氨水楊酸聯(lián)用

8、，減少肝損害與對氨水楊酸聯(lián)用，減少肝損害 與苯妥英鈉、卡馬西平聯(lián)用，引起后者蓄積中毒與苯妥英鈉、卡馬西平聯(lián)用，引起后者蓄積中毒療療 效效毒副作用毒副作用 乙?；硇团c自發(fā)性疾病乙酰化表型與自發(fā)性疾病 慢乙?；呖购丝贵w水平高，易發(fā)生系統(tǒng)性紅斑狼瘡。慢乙?；呖购丝贵w水平高，易發(fā)生系統(tǒng)性紅斑狼瘡。 乙酰化代謝是芳香胺類致癌物在人體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化的重乙酰化代謝是芳香胺類致癌物在人體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化的重 要途徑，慢乙酰化患者易發(fā)生膀胱癌、喉癌。要途徑，慢乙?；颊咭装l(fā)生膀胱癌、喉癌。4. 過氧化氫酶多態(tài)性過氧化氫酶多態(tài)性 1952年日本耳鼻喉科醫(yī)生高原子用雙氧水治療口腔壞疽年日本耳鼻喉科醫(yī)生高原子用雙氧水治療

9、口腔壞疽女孩時(shí)發(fā)現(xiàn)創(chuàng)面無氣泡產(chǎn)生，呈黑色。女孩時(shí)發(fā)現(xiàn)創(chuàng)面無氣泡產(chǎn)生，呈黑色。 患者兄弟患者兄弟6人中有人中有3人有同樣表現(xiàn)，為常染色體隱性遺傳人有同樣表現(xiàn)，為常染色體隱性遺傳基因型基因型rr。 過氧化氫酶過氧化氫酶活性在人群中分布曲線呈不連續(xù)的三峰曲線活性在人群中分布曲線呈不連續(xù)的三峰曲線。 GSH有保護(hù)血紅蛋白免受氧化作用，有保護(hù)血紅蛋白免受氧化作用，G-6-PD缺乏引起缺乏引起GSH減少，導(dǎo)致血紅蛋白氧化變性，紅細(xì)胞脆性增加而溶血。減少，導(dǎo)致血紅蛋白氧化變性，紅細(xì)胞脆性增加而溶血。 G-6-PD缺乏屬缺乏屬X連鎖不完全顯性遺傳，男性發(fā)病率高于女性，連鎖不完全顯性遺傳，男性發(fā)病率高于女性，大

10、約有大約有3億人有此缺陷。億人有此缺陷。 臨床經(jīng)驗(yàn)表明：臨床經(jīng)驗(yàn)表明： 酶活性高于酶活性高于30%，難發(fā)生溶血，難發(fā)生溶血 酶活性超過酶活性超過10%，衰老紅細(xì)胞破壞，溶血呈自限性，衰老紅細(xì)胞破壞，溶血呈自限性 酶活性低于酶活性低于5%，年幼紅細(xì)胞亦破壞，溶血無自限性，年幼紅細(xì)胞亦破壞，溶血無自限性 誘發(fā)溶血藥物：誘發(fā)溶血藥物： 抗瘧藥如伯氨喹啉、撲瘧喹啉、阿的平等抗瘧藥如伯氨喹啉、撲瘧喹啉、阿的平等 抗菌藥如磺胺類、氯霉素、對氨水楊酸等抗菌藥如磺胺類、氯霉素、對氨水楊酸等 解熱鎮(zhèn)痛藥如乙酰水楊酸、非那西丁、安基比林等解熱鎮(zhèn)痛藥如乙酰水楊酸、非那西丁、安基比林等 其它：維生素其它：維生素K、丙

11、磺舒、肼苯達(dá)嗪、奎尼丁、蠶豆素丙磺舒、肼苯達(dá)嗪、奎尼丁、蠶豆素2. 華法林耐受性華法林耐受性 華法林華法林 VitK VitK環(huán)氧化物環(huán)氧化物 VitK 華法林要用常用量的華法林要用常用量的20倍才能顯示抗凝效果。倍才能顯示抗凝效果。 此患者對華法林的吸收、分布、代謝和排泄并無異常。此患者對華法林的吸收、分布、代謝和排泄并無異常。 其耐受原因是由于其耐受原因是由于VitK環(huán)氧化物還原酶受體部位異常，環(huán)氧化物還原酶受體部位異常， 對華法林親和力降低所致。對華法林親和力降低所致。 此異常屬常染色體顯性遺傳。此異常屬常染色體顯性遺傳。促凝血因子活化促凝血因子活化還原酶還原酶() 對于已確診有遺傳缺陷

12、的患者應(yīng)根據(jù)遺傳學(xué)知對于已確診有遺傳缺陷的患者應(yīng)根據(jù)遺傳學(xué)知 識(shí)，建議其家族成員進(jìn)行必要檢查，及早發(fā)現(xiàn)識(shí)，建議其家族成員進(jìn)行必要檢查，及早發(fā)現(xiàn) 問題，為其今后用藥作參考。問題，為其今后用藥作參考。 臨床醫(yī)生應(yīng)充分發(fā)揮主觀能動(dòng)性，以減少或避臨床醫(yī)生應(yīng)充分發(fā)揮主觀能動(dòng)性，以減少或避 免遺傳變異帶來的不利影響。免遺傳變異帶來的不利影響。 采用基因工程學(xué)技術(shù)來預(yù)防或治療遺傳缺陷。采用基因工程學(xué)技術(shù)來預(yù)防或治療遺傳缺陷。1008070605040302010987654321藥物血漿半衰期（小時(shí)）藥物血漿半衰期（小時(shí)）同卵雙生同卵雙生 異卵雙生異卵雙生雙香豆素與安替比林在同卵雙生與異卵雙生的血漿半衰期比

13、較雙香豆素與安替比林在同卵雙生與異卵雙生的血漿半衰期比較l 雙香豆素雙香豆素l 安替比林安替比林l 雙香豆素雙香豆素l 安替比林安替比林4. 研究方法研究方法 (1)人群調(diào)查研究人群調(diào)查研究 (2)雙生子研究雙生子研究 (3)家譜研究家譜研究 (4)細(xì)胞學(xué)研究細(xì)胞學(xué)研究 (5)分子水平研究分子水平研究 GSH有保護(hù)血紅蛋白免受氧化作用，有保護(hù)血紅蛋白免受氧化作用，G-6-PD缺乏引起缺乏引起GSH減少，導(dǎo)致血紅蛋白氧化變性，紅細(xì)胞脆性增加而溶血。減少，導(dǎo)致血紅蛋白氧化變性，紅細(xì)胞脆性增加而溶血。 G-6-PD缺乏屬缺乏屬X連鎖不完全顯性遺傳，男性發(fā)病率高于女性，連鎖不完全顯性遺傳，男性發(fā)病率高于女性，大約有大約有3億人有此缺陷。億人有此缺陷。 臨床經(jīng)驗(yàn)表明：臨床經(jīng)驗(yàn)表明： 酶活性高于酶活性高于30%，難發(fā)生溶血，難發(fā)生溶血 酶活性超過酶活性超過10%，衰老紅細(xì)胞破壞，溶血呈自限性，衰老紅細(xì)胞破壞，溶血呈自限性 酶活性低于酶活性低于5%，年