腫瘤CIT的治療現(xiàn)狀及進(jìn)展-(1)講課講稿

1、腫瘤CIT的治療現(xiàn)狀及進(jìn)展-(1)目錄vCIT對(duì)化療的影響對(duì)化療的影響vCIT常用治療方法常用治療方法vTPO用藥時(shí)機(jī)的探討用藥時(shí)機(jī)的探討CIT-化療所致血小板減少化療所致血小板減少（Chemotherapy-Induced Thrombocytopenia）血小板減少的原因血小板減少的原因v 血小板生成減少： 遺傳性 獲得性：骨髓浸潤(rùn)（腫瘤、白血病、骨髓纖維化及結(jié)核等）、骨髓抑制藥物、輻射、巨核細(xì)胞再生障礙、病毒感染等。v 血小板破壞增加： 非免疫性血小板破壞增強(qiáng)：血栓性血小板減少性紫癜、感染、藥物引起、急性呼吸窘迫綜合征、嚴(yán)重?zé)齻取?免疫性血小板破壞增強(qiáng)：特發(fā)性血小板減少性紫癜、藥物引起

2、、肝素引起、輸血后紫癜等。v 血小板分布異常： 脾腫大等。Shipp MA et al. J Clin Oncol. 1995;13:2916-2923. Kabger Cj et al. Semin Oncol. 1999;26:12-18 在接受化療的患者中, 約20%的患者血小板減少程度達(dá)到III/ IV度，嚴(yán)重影響化療足量足程的進(jìn)行。多種化療方案均可導(dǎo)致多種化療方案均可導(dǎo)致CIT隨著化療進(jìn)程，血小板隨著化療進(jìn)程，血小板呈下降趨勢(shì)呈下降趨勢(shì)反復(fù)化療更容易導(dǎo)致血小板減少反復(fù)化療更容易導(dǎo)致血小板減少CIT帶來(lái)諸多臨床問(wèn)題帶來(lái)諸多臨床問(wèn)題J Oncol Pharm Pract Septembe

3、r 7, 2010 CITCIT對(duì)化療的影響對(duì)化療的影響生存期生存期縮短III、IV度血小板減少病人增加輸血，（P0.0001）6%化療周期延期（延期（7 7天）（天）（P P=0.003=0.003）15化療周期降低化療劑量（降低降低化療劑量（降低 20%20%）9%化療周期在血小板計(jì)數(shù)低于50000/ul的病人中發(fā)生出血出血J Clin Oncol. 2001;19:1137-46.609609名實(shí)體瘤和淋巴瘤患者，名實(shí)體瘤和淋巴瘤患者，1,262 1,262 個(gè)化療周期個(gè)化療周期血小板降低導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加血小板降低導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加v 對(duì)1262個(gè)化療周期分析顯示，隨著血小板降低，出血風(fēng)險(xiǎn)

4、顯著增加Elting,et al. J Clin Oncol. 2001;19:1137哪些病人更容易出血？哪些病人更容易出血？v對(duì)1262個(gè)化療周期分析，在其中114個(gè)（9%）化療周期內(nèi)發(fā)生出血，出血危險(xiǎn)因素包括： 既往有出血史（P0.0001） 化療前血小板計(jì)數(shù)75000/ul（P0.0001） 順鉑、卡鉑、卡氮芥、洛莫司汀化療（P=0.0002） 骨髓轉(zhuǎn)移（P=0.001） 體能評(píng)分差（P=0.03） 既往接受過(guò)放療（P=0.03）Elting,et al. J Clin Oncol. 2001;19:1137CIT的危害的危害CIT危害危害直接直接出血出血輸血輸血間接間接延期延期減量減

5、量增加治療費(fèi)用增加治療費(fèi)用降低化療效果降低化療效果降低生活質(zhì)量降低生活質(zhì)量縮短生存周期縮短生存周期目錄目錄vCIT對(duì)化療的影響對(duì)化療的影響vCIT常用治療方法常用治療方法vTPO用藥時(shí)機(jī)的探討用藥時(shí)機(jī)的探討CIT常用治療方法常用治療方法v血小板輸注v血小板生長(zhǎng)因子（ IL-11、TPO）血小板輸注的利弊血小板輸注的利弊v臨床利益： 1.減少微小出血的發(fā)病率 2.降低大量出血的發(fā)病率/死亡率 3.起效快，迅速提高血小板v臨床弊端： 1.來(lái)源困難，價(jià)格昂貴 2.產(chǎn)生抗體，輸注無(wú)效 3.可能感染血源性疾病 4.迅速消耗，維持期短 血小板輸注無(wú)效血小板輸注無(wú)效v血小板輸注無(wú)效（refractorine

6、ss to platelet transfusion，RPT）v定義：把監(jiān)控血小板輸注校正計(jì)數(shù)增值（CCI）和血小板回收率作為判別依據(jù)，當(dāng)輸注后1h CCI7.5和20h CCI4.5或1h回收率20%，則認(rèn)為血小板輸注無(wú)效。連續(xù)兩次以上輸PLT后未能使PLT計(jì)數(shù)升高至預(yù)期值STEPHEN, et al. 2001 Oncology Special Edition. Vo 4 .血小板輸注無(wú)效的原因血小板輸注無(wú)效的原因v非同種免疫因素：血小板質(zhì)量、發(fā)熱感染、彌漫性血管內(nèi)凝血、骨髓移植、脾腫大等因素v同種免疫因素：血小板抗體。研究證實(shí)血小板相關(guān)抗體中79.9%為HLA抗體，HLA抗體與血小板特異

7、性抗體共存占17.6%，血小板特異性抗體占2.7% v血小板相關(guān)抗體常出現(xiàn)在血小板輸注6次以上的患者中，有報(bào)道稱(chēng)反復(fù)大量的輸注血小板可導(dǎo)致50%左右患者產(chǎn)生同種免疫抗體，相當(dāng)于紅細(xì)胞同種抗體產(chǎn)生頻率的幾十倍 血小板多次輸注易導(dǎo)致輸注無(wú)效血小板多次輸注易導(dǎo)致輸注無(wú)效Qingdao Med J ,2007 ,Vol 39 No. 5輸輸注注次次數(shù)數(shù)輸注無(wú)效發(fā)生率輸注無(wú)效發(fā)生率%血小板生長(zhǎng)因子的利弊血小板生長(zhǎng)因子的利弊v臨床利益： 預(yù)防出血 減少血小板輸注 維持化療劑量強(qiáng)度，確保化療效果 療效持久，有利于度過(guò)出血危險(xiǎn)期v臨床不足： 1.挽救性用藥不如輸注血小板快速 2.某些血小板生長(zhǎng)因子副作用較大常

8、見(jiàn)血小板生長(zhǎng)因子常見(jiàn)血小板生長(zhǎng)因子v IL-1 （因副作用大，沒(méi)有上市）v IL-3 （因副作用大，沒(méi)有上市）v IL-6 （因副作用大，沒(méi)有上市）v 白細(xì)胞介素-11（rhIL-11） （1997年上市）v 血小板生成素（特比澳） （2005年上市）v 羅米司亭（Romiplostim，Nplate ） （ITP）v 艾曲波帕（Eltrombopag，Promacta） （ITP）v 巨核細(xì)胞生長(zhǎng)因子（PEG-MGDF） （未上市）白細(xì)胞介素（白細(xì)胞介素（IL-11）v白介素-11(interleukin11，IL-11)是由造血微環(huán)境基質(zhì)細(xì)胞和部分間葉細(xì)胞產(chǎn)生的多效性細(xì)胞因子： 成熟的IL

9、-11編碼178個(gè)氨基酸，分子量為19.2kDa 為4-螺旋束型結(jié)構(gòu)，每個(gè)功能域由7個(gè)反平行的折疊片層組成vIL-11通過(guò)與受體(IL-11R)結(jié)合促進(jìn)信號(hào)傳導(dǎo)，從而促進(jìn)造血干細(xì)胞和巨核祖細(xì)胞的增殖，Dimitri HARMEGNIES, el. Characterization of a potent human interleukin-11 agonist. Biochem. J. (2003) 375, 2332N C位點(diǎn)I位點(diǎn)III位點(diǎn)II白細(xì)胞介素白細(xì)胞介素11（ IL-11）v FDA于1997年底批準(zhǔn)Genetics Institute公司的IL-11用于發(fā)生34度CIT的惡性腫

10、瘤病人v 研究顯示使用IL-11能使血小板恢復(fù)更快并減少血小板輸注的次數(shù)v 起效慢v rhIL-11用藥注意事項(xiàng) 副作用較大：50%，水腫，呼吸困難，暈厥，以及心血管副反應(yīng) 腎功能受損患者須減量使用 老年患者，尤其有心臟病史者慎用：房撲房顫的發(fā)生率較高。 既往有液體儲(chǔ)留，心力衰竭，心律不齊，冠脈病變者慎用TPO是血小板生成的特異性調(diào)控因子是血小板生成的特異性調(diào)控因子v血小板生成素（TPO）又稱(chēng)c-mpl配體，在體內(nèi)外均可刺激巨核細(xì)胞的增殖和分化 血小板生成素（TPO）與TPO-R（c-mpl）特異性結(jié)合 c-mpl表達(dá)于巨核細(xì)胞、血小板和原始干細(xì)胞表面 TPO刺激c-mpl后5-14天，骨髓中

11、血小板數(shù)量增加TPO調(diào)控血小板生成的各個(gè)階段調(diào)控血小板生成的各個(gè)階段v 誘導(dǎo)干細(xì)胞向巨核細(xì)胞分化v 刺激巨核細(xì)胞增殖和核內(nèi)復(fù)制v 增加巨核胞漿物，形成碎片v 促進(jìn)血小板的生成v 促進(jìn)血小板釋放TPO與與IL-11對(duì)比對(duì)比項(xiàng)目項(xiàng)目特比澳特比澳IL-11獨(dú)創(chuàng)性獨(dú)創(chuàng)性一類(lèi)新藥，全球首家上市國(guó)內(nèi)仿制品上市時(shí)間上市時(shí)間2005年1997年作用部位作用部位調(diào)控巨核細(xì)胞分化、成熟及血小板釋放全過(guò)程僅作用于巨核細(xì)胞分化的早期階段選擇性選擇性選擇性高，對(duì)紅系和粒系幾乎沒(méi)有影響選擇性低，對(duì)紅系和粒系具有刺激作用表達(dá)系統(tǒng)表達(dá)系統(tǒng)不含內(nèi)毒素，不良反應(yīng)少而輕易含內(nèi)毒素，容易出現(xiàn)發(fā)熱等不良反應(yīng)劑型及效期劑型及效期高穩(wěn)定水

12、劑，活性高，有效期36個(gè)月凍干粉針劑，活性低，有效期24個(gè)月起效時(shí)間起效時(shí)間1周起效，2周到達(dá)高峰，快速升高血小板，減少出血風(fēng)險(xiǎn)一般3周起效，起效慢，患者出血風(fēng)險(xiǎn)更高半衰期半衰期40小時(shí)，藥效持久，給藥次數(shù)少，省心6-7小時(shí)，常規(guī)給藥不易達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度，影響療效TPO 與與IL-11的對(duì)比臨床研究（一）的對(duì)比臨床研究（一）重組人血小板生成素治療化療相關(guān)重組人血小板生成素治療化療相關(guān)血小板減少的臨床價(jià)值血小板減少的臨床價(jià)值華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院腫瘤中心協(xié)和醫(yī)院腫瘤中心喻杰，戴曉芳，劉莉，伍鋼中華腫瘤雜志，2008，30（8）：623-625試驗(yàn)基本資料試驗(yàn)基本資料v目的：目的評(píng)價(jià)rhT

13、PO治療實(shí)體瘤化療后血小板減少的臨床療效和安全性。v方法：前瞻、隨機(jī)、平行對(duì)照。 納入標(biāo)準(zhǔn)：化療后PLT75109L。 治療組35例，rhTPO，15000U/d，IH； 對(duì)照組37例，rhIL-11,3mg/d,IH；v觀察指標(biāo)： 療效評(píng)估指標(biāo)：血小板的變化情況及外源性血小板輸注情況 安全性指標(biāo)：不良反應(yīng)分級(jí)/度血小板減少的發(fā)生率更低度血小板減少的發(fā)生率更低血小板恢復(fù)更快血小板恢復(fù)更快特比澳組特比澳組PLT恢復(fù)至恢復(fù)至7575* *10E9/L10E9/L的時(shí)間的時(shí)間縮短縮短2.362.36 天天血小板輸注率更低血小板輸注率更低/度血小板減少持續(xù)時(shí)間更短度血小板減少持續(xù)時(shí)間更短不良反應(yīng)發(fā)生率

14、更低不良反應(yīng)發(fā)生率更低特比澳組（5例）：發(fā)熱2例（5.0%）水鈉蓄溜1例（2.5%）肌肉關(guān)節(jié)痛2例（5.0%）頭痛1例（2.5%）對(duì)照組（33例）：發(fā)熱7例（13.7%）水鈉蓄溜 12例（23.5%）心律失常10例（19.6%）結(jié)膜充血14例（27.5%）肌肉關(guān)節(jié)痛5例（9.8%）頭痛3例（5.9%）總結(jié)：總結(jié)：TPOvsIL-11:更好的療效和安全性更好的療效和安全性來(lái)源：戴曉芳等。中華腫瘤雜志，2008 更好的療效更好的療效血小板升高比例血小板減少癥平均持續(xù)時(shí)間血小板輸注次數(shù)更好的安全性更好的安全性更少比例的發(fā)熱、頭痛更少比例的肌肉關(guān)節(jié)痛更少比例的水腫更少比例的心率失常更少比例的結(jié)膜充血目

15、錄目錄vCIT對(duì)化療的影響對(duì)化療的影響vCIT常用治療方法常用治療方法vTPO用藥時(shí)機(jī)的探討用藥時(shí)機(jī)的探討vCIT治療總結(jié)治療總結(jié)血小板值血小板值化療日化療日T P O升 血升 血小 板小 板效應(yīng)效應(yīng)P L T 下下降 及 恢降 及 恢復(fù)過(guò)程復(fù)過(guò)程血小板下降及血小板下降及rhTPO升血小板時(shí)間示意圖升血小板時(shí)間示意圖J Clin Oncol 21:3158-3167. 2003國(guó)外國(guó)外rhTPO預(yù)防用藥研究進(jìn)展預(yù)防用藥研究進(jìn)展提前應(yīng)用重組人血小板生成素以減輕化療引起的早期血小板提前應(yīng)用重組人血小板生成素以減輕化療引起的早期血小板減少的重要性減少的重要性 預(yù)試驗(yàn)階段預(yù)試驗(yàn)階段1.2ug/Kg1.

16、2ug/Kg4dose4dose治療日期治療日期Saroj Vadhan-Raj J Clin Oncol 21:3158-3167. 2003AIAI方案（阿霉素方案（阿霉素/ /異環(huán)磷酰胺）異環(huán)磷酰胺）試驗(yàn)階段治療日期治療日期提前應(yīng)用提前應(yīng)用rhTPOrhTPO用于肉瘤患者的研究用于肉瘤患者的研究目的：確定一個(gè)能最大程度減輕早期血小板減少的rhTPO應(yīng)用方案。預(yù)試驗(yàn)階段結(jié)果注：注：AI方案的化療導(dǎo)致累積性血小板減少。（歷史性對(duì)照）方案的化療導(dǎo)致累積性血小板減少。（歷史性對(duì)照）相同劑量的相同劑量的AI方案在方案在Cycle2中導(dǎo)致的血小板最低值比中導(dǎo)致的血小板最低值比Cycle1低低:511

17、0103/L和和8014103/L；（；（P=0.001） 組1: -3,-1,4,6對(duì)照組早期血小板增多早期血小板增多 血小板最低值增高血小板最低值增高 早期血小板恢復(fù)早期血小板恢復(fù) 組2: d -5,-3,-1,4組3: d -1,4,6,8,早期血小板增多早期血小板增多 但血小板恢但血小板恢復(fù)較慢，說(shuō)復(fù)較慢，說(shuō)明化療后用明化療后用藥同樣重要藥同樣重要組4: d 4,6,8,10組5: d -7, -5,-3,-1預(yù)試驗(yàn)階段的最優(yōu)組預(yù)試驗(yàn)階段的最優(yōu)組組組2：d-5,-3,-1,4試驗(yàn)階段：劑量?jī)?yōu)化劑量?jī)?yōu)化a）提前應(yīng)用rhTPO的劑量?jī)?yōu)化;b）化療后應(yīng)用rhTPO的劑量最優(yōu)化。治療日期試驗(yàn)階

18、段的最優(yōu)組試驗(yàn)階段的最優(yōu)組組組6:d-5,4(1.2ug) 預(yù)試驗(yàn)階段的最優(yōu)組 試驗(yàn)階段的最優(yōu)組組組2: d -5,-3,-1,4組組6: d -5 ,4（1.2ug）提前應(yīng)用提前應(yīng)用rhTPOrhTPO用于肉瘤患者的研究用于肉瘤患者的研究v 該研究最具吸引力的發(fā)現(xiàn)是以低單位劑量（1.2ug/Kg）的rhTPO，在化療前5天和化療后第4天各一個(gè)單位劑量就能產(chǎn)生足夠的血小板保護(hù)效應(yīng)。這表明為獲得最佳效應(yīng)而在化療時(shí)合理安排rhTPO應(yīng)用時(shí)間的極度重要性。提前應(yīng)用提前應(yīng)用rhTPOrhTPO用于肉瘤患者的研究用于肉瘤患者的研究結(jié)結(jié) 論：把握用藥時(shí)機(jī)至關(guān)重要論：把握用藥時(shí)機(jī)至關(guān)重要v提前使用rhTPO

19、的保護(hù)作用表現(xiàn)在以下方面： 增加儲(chǔ)備增加儲(chǔ)備：提前應(yīng)用rhTPO（d-5）使得化療前骨髓巨核細(xì)胞的數(shù)量明顯增加。因此增加了血小板前體細(xì)胞的儲(chǔ)備，使得在化療誘導(dǎo)的血小板數(shù)量下降之前就增加了其數(shù)量。 巨核細(xì)胞保護(hù)作用巨核細(xì)胞保護(hù)作用：盡管化療后總的細(xì)胞數(shù)有明顯下降，但巨核細(xì)胞數(shù)仍然顯著高于基線(xiàn)值，表明rhTPO保護(hù)了巨核細(xì)胞不受化療的細(xì)胞凋亡的影響。 促進(jìn)化療后促進(jìn)化療后PLT恢復(fù)恢復(fù)：化療后成熟巨核細(xì)胞數(shù)的增加可以進(jìn)一步增加血小板產(chǎn)量，從而提高血小板的谷值，促進(jìn)恢復(fù)。Vadhan-Raj S, et al. J Clin Oncol.2003;21:3158-67. 國(guó)內(nèi)：特比澳預(yù)防肺癌國(guó)內(nèi)：特

20、比澳預(yù)防肺癌CIT研究研究結(jié)果：結(jié)果：1、特比澳預(yù)防用、特比澳預(yù)防用藥可以明顯降低嚴(yán)藥可以明顯降低嚴(yán)重重CIT的發(fā)生。的發(fā)生。2、預(yù)防用藥可以、預(yù)防用藥可以減少輸注血小板減少輸注血小板(22.2%vs0%)。 方法：自身前后對(duì)照研究。前一化療周期（對(duì)照周期）血小板值最低值50109/L，本周期（用藥周期）化療開(kāi)始的第第d-3,-2,-1,+1,+8天天分別皮下注射特比澳，300U/kg?；煼桨笧镚C。18例NSCLC患者入組。沈文香，陳敏斌，沈 剛，重組人血小板生成素治療化療相關(guān)性血小板減少的研究，中國(guó)血液流變學(xué)雜志.2010;20(4)：553-564國(guó)內(nèi)：國(guó)內(nèi)： 特比澳防治肺癌特比澳防治肺癌CITv 方法：自身對(duì)照研究。前一化療周期（對(duì)照周期）血小板值最低值50109/L，本周期（用藥周期）化療開(kāi)始的第第2、4、6、9天天分別皮下注射重組人血小板生成素（特比澳），300U/kg?；煼桨笧镚C、GP。24例NSCLC患者入組。 結(jié)果：用藥周期結(jié)果：用藥周期血小板計(jì)數(shù)最低值血小板計(jì)數(shù)最低值明顯升高、明顯升高、PLT50109/L和和PLT100109/L的的持續(xù)時(shí)間明顯縮短。持續(xù)時(shí)間明顯縮短。徐云華徐云華 成柏君成柏君 陸舜中華腫瘤雜志，陸舜中華腫瘤雜志，2011,33（5）：）：395-399不同化療方案及不同年齡均有效不同化療方案及不同年齡均