肺部真菌感染診治介紹

1、肺部真菌感染的診治進展單偉根定義 1.侵襲性真菌感染定義：深部真菌感染或系統(tǒng)性真菌感染。 侵襲性真菌感染是指外界致病因素 穿通通常無菌狀態(tài)的人體淺表組織 人體免疫力 侵犯至人體深部組織器官的真菌感染 2. 是指真菌引起的支氣管肺部真菌感染 肺部真菌感染 不包括真菌寄生、真菌作為過敏原引 起的支氣管哮喘。 原發(fā)性免疫功能正常，有或無臨床 肺部真菌感染 癥狀的肺部真菌感染。 繼發(fā)性指伴宿主因素和免疫功能受 損的肺部真菌感染，在臨床上較為常見。 一、肺部真菌感染的流行病學 肺部真菌感染的主要菌種年代 國家 曲霉 隱球菌 念珠菌 毛霉 青霉 N8897 美國 57 21 14 1408698 中國 1

2、1.8 0.78 79.5 3.9 3.9 1270206 協(xié)和 39.5 34.2 5.3 10.5 38 皮炎芽生菌 致病性真菌 組織胞漿菌 馬尼菲青霉菌 白念珠菌 念珠菌 光滑念珠菌 病原菌 條件致病菌 克柔念珠菌 平滑念珠菌 熱帶念珠菌 曲霉菌 新生隱球菌 毛霉菌 流行病學： 肺部真菌感染占深部真菌感染的60以上 該病發(fā)生率不斷增加 病死率50-88（過去10年） 我國以白念和曲霉菌肺部感染多見 20世紀50年代0.3 肺部真菌感染有逐年升高趨勢 70年代中期11.3 增加了35.7倍 細菌感染67 醫(yī)院感染中 真菌感染23 白念為主，呈下降趨勢 念珠菌占第一位 非白念次之，呈上升趨勢

3、 曲霉及隱球菌占第二位 耐氟康唑、二性霉素B的菌株有增加趨勢。二、肺部真菌感染的檢測方法 1. 肺組織活檢病理學檢查 確診方法 無菌腔液真菌培養(yǎng)陽性 2.臨床診斷：多次規(guī)范的痰培養(yǎng)陽性 保護性毛刷取得的痰培養(yǎng)陽性 支氣管肺泡灌注液培養(yǎng)陽性 新生隱球菌陽性 合格痰鏡檢和培養(yǎng) 或發(fā)現肺孢子菌包囊、 滋養(yǎng)體、囊內小體 肺外周達胸膜處結節(jié)、實變病 肺曲霉感染 灶、暈輪征 1015天后肺結節(jié)病灶或肺實 影像學 變區(qū)液化，出現空洞或新月征。 雙肺出現毛玻璃樣肺間質病變 肺孢子菌感染 征象。 同時伴低氧血癥?！癏alo Sign” Is an Early Indicator of Invasive Pulm

4、onary AspergillosisGreene RE, et al. Clin Infect Dis. 2007; 44:373-379.Halo Sign侵襲性曲霉菌肺病侵襲性曲霉菌肺病CTCT影像改變影像改變Caillot et al. J Clin Oncol 2001; 19:253-9NeutropeniaHalo signD 0-5Air-space consolidationD 5-10Air-crescent signD 10 -203. 曲霉半乳甘露聚糖抗原(GM)早期診斷血中抗原測定 臨床及影像改變前數天即陽性 敏感性 達80%以上 特異性 臨床及影像學改變 出現數天后

5、表達 1,3-D葡聚糖抗原(G) 陽性可能為念珠菌 或曲霉感染 念珠菌、曲霉定植 時G陰性 不能用于早期診斷血液真菌抗體測定 可用于疾病動態(tài)監(jiān)測 4. 血液真菌DNA PCR法 痰液真菌DNA 二者敏感性、特異性都較高 但易被污染，且缺乏標準化三、肺部真菌感染的診斷 1.診斷依據： 1）宿主因素 外周血中性粒細胞減少，中性粒0.5109/L，且持續(xù)10天 體溫38或36，并伴有以下情況之一： a.之前60天內出現過持續(xù)的中性粒細胞減少10天； b.之前30天內曾接受或正在接受免疫抑制劑治療； c. 有侵襲性真菌感染病史； d.患AIDS； e.存在移植物抗宿主病癥狀和體征； f.持續(xù)應用類固醇

6、激素3周以上； g.有慢性基礎病，或外傷、手術后長期住ICU，長期 使用機械通氣，體內留置導管，全胃腸外營養(yǎng)和長 期使用廣譜抗生素。 2）臨床特征： 肺曲菌感染的肺部影像學特征 主要特征 肺孢子菌肺炎的影像學特征 肺部感染的癥狀和體征 次要特征 影像學出現新的肺浸潤影 持續(xù)發(fā)熱96h，經積極抗菌治療無效。 3）微生物學檢查： 合格痰液直接鏡檢發(fā)現菌絲，真菌培養(yǎng)兩次陽性； BAL液直接鏡檢發(fā)現菌絲，真菌培養(yǎng)陽性； 合格痰或BAL液直接鏡檢或培養(yǎng)新生隱球菌； 合格痰或BAL液中發(fā)現肺孢子菌包囊、滋養(yǎng)體或 囊內小體； 血標本GM抗原陽性； 血標本G抗原陽性； 血液、胸腔積液標本隱球菌抗原陽性。 4）

7、肺組織病理檢查 常見IPFI的抗真菌治療菌種所選藥物侵襲性肺曲霉菌伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈、兩性霉素B。必要時可兩種聯(lián)合。肺隱球菌病宿主免疫損害時 兩性霉素B+氟胞嘧啶或氟康唑 療程8周3月輕癥患者 兩性霉素B 或氟康唑 400mg/d.次 810周不伴有腦膜炎的AIDS 伊曲康唑口服液400mg/d 療程視病情適當延長 肺毛霉菌病唯一有效：兩性霉素B+氟胞嘧啶 控制基礎?。ㄈ鏒M、中性粒細胞減少）病灶局限：可手術切除菌種所選藥物肺孢子菌肺炎急性重癥患者 SMZ 75mg/kg.d呼吸空氣時 TMP 15mg/kg.dPaO270mmHg 給藥前15-30 強的松40mg bid5天 分鐘

8、口服 強的松40mg qd 5天 強的松20mg qd 11天 強的松：用法同上 另選 克林霉素600mg 靜滴 q8h 21天 伯氨喹30mg/d po 或噴他脒4mg/kg21d非急性輕中癥 SMZco 2片 q8h 21d 克林霉素300-450mg呼吸空氣時 氨苯砜100mg qd po 另選 q6h po 21dPaO270mmHg TMP 30mg q8h po 伯氨喹15mg/d po21d+靜滴，分兩次，每次6-8h21天常見IPFI的抗真菌治療 念珠菌感染的抗真菌藥物選擇菌種推薦藥物白念珠菌光滑念珠菌近平滑念珠菌熱帶念珠菌克柔念珠菌季也蒙念珠菌葡萄牙念珠菌氟康唑、伊曲康唑、兩

9、性霉素B、卡泊芬凈兩性霉素B、伏立康唑、卡泊芬凈、伊曲康唑*、氟康唑*氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B、伏立康唑、卡泊芬凈氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B、伏立康唑、卡泊芬凈卡泊芬凈、伏立康唑、伊曲康唑*、兩性霉素B氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬凈名稱抗真菌譜藥代動力學用法注意事項兩性霉素B曲霉、念珠菌、隱球菌、組織胞漿菌、毛霉菌等需靜脈給藥；血漿蛋白結合率高；可通過胎盤屏障；腦脊液濃度低；血半衰期24h；腎臟清除慢0.5-1mg/kg.d；開始1-5mg 給藥，后每日或隔日增加5mg，避光緩慢靜滴（6h）嚴密監(jiān)測腎功能及血鉀，避免與其他腎毒性藥物聯(lián)用，注意輸液

10、中反應（加少量激素，先用解熱藥及抗組胺藥）兩性霉素B脂質體同上易在肝、脾中濃集腎臟中較少蓄積；清除半衰期100-150h兩性霉素B脂質復合體ABLC5mg/kg；兩性霉素B膽固醇復合體ABCD3-4mg/kg；兩性霉素B脂質體L-AmB3-5mg/kg；開始低劑量，漸加量，滴注時間可縮至1-2h腎毒性明顯減低，輸液反應大為減少，仍需監(jiān)測肝腎功名稱抗真菌譜藥代動力學用法注意事項氟胞嘧啶隱球菌、念珠菌屬、單用易耐藥，多與兩性霉素B聯(lián)用口服生物利用度78-90，達峰時間2h，分布廣泛，腦濃度為血濃度的50-100，半衰期2.4-4.8h，90以上原形從腎排出100-150mg/kg.d分4次口服，靜

11、脈分2-4次給藥。成人2.5g，滴速4-10mg/分監(jiān)測血液及肝臟不良反應；腎功不全、過敏者禁用；妊娠婦女慎用；孕婦不宜用；阿糖胞苷可使其失活，不宜與骨髓移植藥同用卡泊芬凈曲霉菌、念珠菌屬、肺孢子菌，對隱球菌、毛霉、鐮刀霉屬無活性血濃度與劑量呈比例增長，蛋白結合率96，組織分布以肝臟為高，腦脊液幾乎不能檢出，半衰期40-50h，從肝、腎排泄第1天70mg/d 靜滴；之后50mg/d 靜滴；輸注時間1h；療程視病情而定嚴重肝功受損者應避免用藥；可能存在藥物間相互作用名稱抗真菌譜藥代動力學用法注意事項伊曲康唑曲霉菌、念珠菌、隱球菌屬、組織胞漿菌口服液吸收率大幅提高；蛋白結合率99；血漿半衰期20-

12、30h；組織濃度高于血液；腦脊液含量低；肝P450酶系代謝；膽汁、尿液排泄治療：第1-2天：200mg 靜滴 2次/天；第3-4天200mg 靜滴 1次/天；輸注時間1h；之后200mg bid po，直至癥狀及影像學吸收。預防：5mg/kg.d 2-4周長期應用應監(jiān)測肝功，可能存在藥物間的相互作用氟康唑白念、隱球菌口服迅速吸收；蛋白結合率低；易穿透血腦屏障；血漿半衰期20-30h；腎臟清除、透析清除治療：200-400mg/d5天，若無效，換伊曲康唑等。預防：50-400mg/d，療程不超過3周同伊曲康唑；胃腸道反應名稱抗真菌譜藥代動力學用法注意事項伏立康唑念珠菌屬、隱球菌屬、曲霉菌、鐮刀菌屬、莢膜組織胞漿菌，對毛霉、根霉無活性蛋白結合率為58；血漿半衰期6-9h；主要從腎臟排泄負荷量：6mg/kg q12h 連用2次，滴速3mg/kg.h，1-2h內輸完。維持劑量：4mg/kg q12h，或不耐受者3mg/kh q12h中、重度