醫(yī)學(xué)免疫學(xué)課件：08 Innate immunity

1、Innate Immunity1、組織屏障及其作用n皮膚黏膜及其附屬成分 物理屏障 化學(xué)屏障 微生物屏障n體內(nèi)屏障 血腦屏障 血胎屏障 血胸腺屏障參與固有免疫的免疫分子及其主要作用n補(bǔ)體系統(tǒng)：溶細(xì)胞作用，補(bǔ)體產(chǎn)物作用n細(xì)胞因子、黏附分子n防御素等抗菌肽n溶菌酶n急性期蛋白固有免疫細(xì)胞n吞噬細(xì)胞nNK細(xì)胞nDCnT細(xì)胞nNKT細(xì)胞nB1 細(xì)胞吞噬細(xì)胞 phygocyten中性粒細(xì)胞n單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng) M1 經(jīng)典的，Th1應(yīng)答中的效應(yīng)細(xì)胞 和誘導(dǎo)細(xì)胞，產(chǎn)生IL-12 M2介導(dǎo)纖維化組織的修復(fù) 介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答，產(chǎn)生IL-4 中性粒細(xì)胞n是白細(xì)胞中數(shù)量最多的一種n作用： 趨化作用、吞噬、殺菌功能NN

2、123N病 原 菌 的 吞 噬 與 殺 傷識(shí)別識(shí)別 吞噬吞噬消化消化吞噬細(xì)胞的殺傷機(jī)制：低PH、氧參與的系統(tǒng):超氧陰離子O2- ，H2O2 ，OH-，HOClNO系統(tǒng)酶類(lèi)、防御素等抗菌肽酶 產(chǎn)生超氧離子 O2 + NADPH O2- + NADP + H+ 產(chǎn)生過(guò)氧化氫 2O2 + 2H2 H2O2 + O2 產(chǎn)生次氯酸 H2O2 + Cl + H+ HOCl + H2O 產(chǎn)生羥基游離基 H2O2 + O2- O2 + OH- + .OH 產(chǎn)生單個(gè)氧原子 H2O2 + OCl- 1 O2 + H2O + Cl- 產(chǎn)生髓過(guò)氧化物酶 活 性 氧 途 徑NADPH 氧化酶過(guò)氧化物歧化酶氧依賴(lài)途徑：N

3、K細(xì)胞n主要分布于外周血、脾臟nNK細(xì)胞不表達(dá)T、B細(xì)胞的抗原識(shí)別受體及其它標(biāo)志，n標(biāo)記：CD56+ CD16+CD19-CD3-NK細(xì)胞在各個(gè)組織、器官中的分布細(xì)胞在各個(gè)組織、器官中的分布肺臟肺臟 肝臟肝臟 外周血外周血 (PBMC) 脾臟脾臟 骨骨髓髓(BM) 淋巴結(jié)淋巴結(jié) (LN) 胸腺胸腺M(fèi)HC-I+細(xì)胞NKNK殺傷不殺傷MHC-I-細(xì)胞KIR（A）（B）MHC-I兩 種 NKCR 的 不 同 功 能NK細(xì)胞抑制性受體：胞內(nèi)有ITIM NK細(xì)胞活化受體：胞內(nèi)有ITAM殺傷細(xì)胞免疫球蛋白樣受體killer immunoglobulin-like receptor, KIR 殺傷細(xì)胞凝集素

4、樣受體killer lectin-like receptor, KLRFigure 8-32MICA recognition - no MHC-I molecule(MHC class I chain-related antigen A)危險(xiǎn)信號(hào)通過(guò)NKG2D信號(hào)活化NK細(xì)胞 NK細(xì)胞對(duì)小細(xì)胞對(duì)小鼠抗流感病毒感鼠抗流感病毒感染至關(guān)重要染至關(guān)重要 NK細(xì)胞的活細(xì)胞的活化受體化受體NKP46可可識(shí)別流感病毒編識(shí)別流感病毒編碼的碼的HANKNK細(xì)胞與流感病毒感染細(xì)胞與流感病毒感染（三）（三）NKNK細(xì)胞的主要生物學(xué)作用細(xì)胞的主要生物學(xué)作用 1.1.細(xì)胞殺傷作用細(xì)胞殺傷作用 - 3- 3種機(jī)制種機(jī)制：

5、 A.A.直接接觸殺傷：直接接觸殺傷：CD56CD56dimdim 識(shí)別靶細(xì)胞配體識(shí)別靶細(xì)胞配體 穿孔素和顆粒酶穿孔素和顆粒酶 靶細(xì)胞裂解或凋亡；靶細(xì)胞裂解或凋亡； B.Fas/FasLB.Fas/FasL、TNF-TNF-/TNFR-:/TNFR-:CD56CD56brightbright C ADCC C ADCC 2.2.免疫調(diào)節(jié)作用免疫調(diào)節(jié)作用 對(duì)對(duì)DCDC 殺傷未成熟殺傷未成熟DCDC；IFN-IFN-、TNF-TNF-促進(jìn)促進(jìn)DCDC成熟成熟 對(duì)對(duì)T T、B B細(xì)胞細(xì)胞 NK細(xì)胞和細(xì)胞和CTL相互補(bǔ)充，分工合作相互補(bǔ)充，分工合作NKT細(xì)胞：細(xì)胞：NK1.1T（鼠）（鼠）n分布：胸腺

6、、外周淋巴組織分布：胸腺、外周淋巴組織nTCR多樣性有限多樣性有限n識(shí)別識(shí)別CD1提呈的脂類(lèi)抗原，不需提呈的脂類(lèi)抗原，不需MHC分子分子n功能：功能：細(xì)胞毒：細(xì)胞毒： NKT活化，分泌穿孔素或活化，分泌穿孔素或Fas/FasL；免疫調(diào)節(jié)：多樣性。免疫調(diào)節(jié)：多樣性。產(chǎn)生產(chǎn)生IL-4、IL-10；IFN-IFN-；趨；趨化因子化因子T細(xì)胞：細(xì)胞：n分布：皮膚、黏膜下淋巴組織分布：皮膚、黏膜下淋巴組織n表面標(biāo)志似表面標(biāo)志似T細(xì)胞，但抗原受體缺乏多樣性，細(xì)胞，但抗原受體缺乏多樣性，n識(shí)別的抗原識(shí)別的抗原 識(shí)別識(shí)別HSP、 CD1d、某些病毒蛋白或表達(dá)于感染細(xì)、某些病毒蛋白或表達(dá)于感染細(xì)胞表面的病毒蛋白

7、、細(xì)菌裂解產(chǎn)物中的磷酸化抗原胞表面的病毒蛋白、細(xì)菌裂解產(chǎn)物中的磷酸化抗原n機(jī)制：細(xì)胞毒效應(yīng)分子、Fas-FasLn作用：清除胞內(nèi)感染靶細(xì)胞；免疫調(diào)節(jié)。B-1細(xì)胞細(xì)胞n分布：腹腔、胸腔、腸壁固有層分布：腹腔、胸腔、腸壁固有層n具有自我更新能力具有自我更新能力nBCR缺乏多樣性，識(shí)別譜窄缺乏多樣性，識(shí)別譜窄-非抗原非抗原特異性，識(shí)別特異性，識(shí)別TI-2抗原抗原n特點(diǎn)：以特點(diǎn)：以IgM為主的低親和力抗體，無(wú)類(lèi)為主的低親和力抗體，無(wú)類(lèi)別轉(zhuǎn)換，無(wú)免疫記憶別轉(zhuǎn)換，無(wú)免疫記憶n發(fā)揮早期抗感染免疫和免疫自穩(wěn)作用。發(fā)揮早期抗感染免疫和免疫自穩(wěn)作用。n肥大細(xì)胞n嗜堿性粒細(xì)胞n嗜酸性粒細(xì)胞補(bǔ)體膜攻擊單位病毒C3bC

8、3bNK細(xì)胞活化NK細(xì)胞活化巨噬細(xì)胞巨噬細(xì)胞細(xì)菌調(diào)理殺傷殺傷調(diào)理殺傷殺傷殺傷IFN-a,b吞噬吞噬IFN-LPSIL-12，TNF病毒感染細(xì)胞肥大細(xì)胞激活炎癥固有免疫識(shí)別n危險(xiǎn)模式理論P(yáng)AMPs是外源性危險(xiǎn)信號(hào)npathogen-associated molecular patterns病原體上共有的某些非特異的、高度保守的并且對(duì)病原體生存和致病性必要的分子基礎(chǔ)，可被固有免疫細(xì)胞識(shí)別。DAMP是內(nèi)源性危險(xiǎn)信號(hào)ndamage associated molecular patternsn來(lái)源： 受損、壞死的組織 某些激活的免疫細(xì)胞作用：激活固有免疫細(xì)胞，間接啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答。PRRs識(shí)別PAMP

9、s/DAMPsnPRRs pattern recognition receptorsn是一類(lèi)主要表達(dá)與固有免疫細(xì)胞表面、內(nèi)體、溶酶體、細(xì)胞質(zhì)中的非克隆性分布、可識(shí)別一種或多種PAMPs/DAMPs的識(shí)別分子。PRRs分三種n可溶型PRRs識(shí)別游離的PAMPs/DAMPs MBL C-reactive protein LPS binding protein LBP、介導(dǎo)吞噬的PRRsnmannose receptornscavenger receptor ncomplement receptorn甲酰甲硫氨酰肽受體介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的PRRsnToll Like Receprots nRIG-I -l

10、ike recetpors retinoic acid(維甲酸）-induced gene-I 病毒dsDNAnNOD-like receptor（nucleotide-binding oligomerization domain胞漿受體TLR specificity固有免疫應(yīng)答的作用時(shí)相n瞬時(shí)固有免疫應(yīng)答階段：0-4hr 屏障作用 巨噬細(xì)胞的作用 補(bǔ)體激活 中性粒細(xì)胞的作用n早期固有免疫應(yīng)答階段：4-96hr 巨噬細(xì)胞活化 分泌細(xì)胞因子引起炎癥反應(yīng) B-1細(xì)胞的活化 NK細(xì)胞等活化n適應(yīng)性免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)階段：96hr之后遞呈抗原，活化T細(xì)胞inflammatory response巨噬細(xì)胞啟

11、動(dòng)作用n趨化效應(yīng)細(xì)胞，產(chǎn)生效應(yīng)分子，增強(qiáng)吞噬功能n血凝防止擴(kuò)散n促進(jìn)損傷組織修復(fù)表現(xiàn)紅腫熱痛n毛細(xì)血管擴(kuò)張，血流加快n血管內(nèi)皮活化，表達(dá)黏附分子，白細(xì)胞溢出n血管通透性增高，滲出，腫脹，壓迫刺激神經(jīng)末梢n血凝防止擴(kuò)散急性：中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)infiltration慢性：淋巴細(xì)胞和單核-巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)小血 管和結(jié)締組織增生多分子、多細(xì)胞參與炎癥反應(yīng)n屏障破壞nMacrophage活化n趨化效應(yīng)細(xì)胞：中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、DC等n肥大細(xì)胞識(shí)別PAMPs或被補(bǔ)體激活釋放過(guò)敏介質(zhì)n炎癥因子炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)急性期蛋白n其他固有免疫細(xì)胞參與固有免疫應(yīng)答特點(diǎn)n識(shí)別特點(diǎn)：無(wú)抗原特異性n應(yīng)答特點(diǎn)： 活化后不經(jīng)克隆擴(kuò)增，迅速產(chǎn)生相應(yīng)，無(wú)免疫記憶與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)系n固有免疫應(yīng)答啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答 啟動(dòng)了抗原遞呈n影響特異性免疫應(yīng)答的類(lèi)型n協(xié)助適應(yīng)性免疫應(yīng)答發(fā)揮作用固有免疫應(yīng)答