第5章細(xì)菌的耐藥性

1、（一）教學(xué)目的（一）教學(xué)目的掌握細(xì)菌的耐藥性及產(chǎn)生機(jī)制。掌握細(xì)菌的耐藥性及產(chǎn)生機(jī)制。熟悉細(xì)菌耐藥性的控制策略。熟悉細(xì)菌耐藥性的控制策略。了解抗了解抗菌藥物的種類及其作用機(jī)制菌藥物的種類及其作用機(jī)制 （二）重點(diǎn)和難點(diǎn)（二）重點(diǎn)和難點(diǎn)細(xì)菌耐藥性的概念和種類細(xì)菌耐藥性的概念和種類耐藥機(jī)制。耐藥機(jī)制。本章重點(diǎn)與難點(diǎn)本章重點(diǎn)與難點(diǎn)第一節(jié)第一節(jié) 抗菌藥物的種類及其作用機(jī)制抗菌藥物的種類及其作用機(jī)制第二節(jié)第二節(jié) 細(xì)菌的耐藥機(jī)制細(xì)菌的耐藥機(jī)制 第三節(jié)第三節(jié) 細(xì)菌耐藥性的防治細(xì)菌耐藥性的防治講課內(nèi)容講課內(nèi)容第一節(jié)第一節(jié) 抗菌藥物的種類及其作用機(jī)制抗菌藥物的種類及其作用機(jī)制概概 念念抗菌藥物抗菌藥物 (antib

2、acterial agents) 抗菌藥物指具有殺菌和抑菌抗菌藥物指具有殺菌和抑菌活性、用于預(yù)防和治療細(xì)菌性感染的藥物。包括抗生素和化活性、用于預(yù)防和治療細(xì)菌性感染的藥物。包括抗生素和化學(xué)合成的藥物。學(xué)合成的藥物。1.抗生素抗生素 (antibiotics) 指對(duì)特異微生物有殺滅和抑制作用的微指對(duì)特異微生物有殺滅和抑制作用的微生物產(chǎn)物，分子量較低，低濃度時(shí)就能發(fā)揮其生物活性，有生物產(chǎn)物，分子量較低，低濃度時(shí)就能發(fā)揮其生物活性，有天然和人工半合成兩類。天然和人工半合成兩類。（一）抗菌藥物的種類（一）抗菌藥物的種類 抗菌藥物的種類多，分類方法也多抗菌藥物的種類多，分類方法也多 包括：包括：按化學(xué)結(jié)

3、構(gòu)和性質(zhì)分類（表按化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)分類（表5-1），），按抗菌譜分類或按作用機(jī)制分類，按抗菌譜分類或按作用機(jī)制分類，按產(chǎn)生抗菌藥物的微生物分類。按產(chǎn)生抗菌藥物的微生物分類。表表5-1 臨床常用抗菌藥物分類（按化學(xué)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)分類）臨床常用抗菌藥物分類（按化學(xué)結(jié)構(gòu)與性質(zhì)分類）序 號(hào)類 型舉 例1-內(nèi)酰胺類青霉素類、頭孢菌素類、等2大環(huán)內(nèi)酯類紅霉素、乙酰螺旋霉素、麥迪霉素、羅紅霉素等3氨基糖甙類鏈霉素、慶大霉素、卡那霉素等4四環(huán)素類四環(huán)素、土霉素、金霉素及強(qiáng)力霉素等5氯霉素類氯霉素、甲砜霉素等。6化學(xué)合成磺胺類、喹諾酮類如吡哌酸、環(huán)丙沙星等7多肽類多粘菌素、萬(wàn)古霉素、桿菌肽、林克霉素、克林霉素等8抗結(jié)

4、核藥物異煙肼、利福平、乙胺丁醇等9抗真菌藥物灰黃霉素兩性霉素B、克念菌素、制霉菌素、曲古霉素等10抗腫瘤抗生素絲裂霉素、放線菌素D、博萊霉素、阿霉素等。其他免疫抑制作用的抗生素環(huán)孢霉素（二）抗菌藥物的作用機(jī)制（二）抗菌藥物的作用機(jī)制抗菌藥物必須對(duì)病原菌具有較強(qiáng)的選擇性毒性作用（有抗菌藥物必須對(duì)病原菌具有較強(qiáng)的選擇性毒性作用（有效性和特異性），對(duì)患者不造成損害，沒(méi)有或具有較低的毒效性和特異性），對(duì)患者不造成損害，沒(méi)有或具有較低的毒副作用（安全性）。副作用（安全性）。抗菌藥物可以通過(guò)多種途徑和作用機(jī)制發(fā)揮有效的治療抗菌藥物可以通過(guò)多種途徑和作用機(jī)制發(fā)揮有效的治療作用，根據(jù)對(duì)病原菌的作用靶位，可將抗

5、菌藥物的作用機(jī)制作用，根據(jù)對(duì)病原菌的作用靶位，可將抗菌藥物的作用機(jī)制分為四類分為四類( (表表5-2) )。了解抗菌藥物的機(jī)制是研究細(xì)菌耐藥性的基礎(chǔ)，也是臨了解抗菌藥物的機(jī)制是研究細(xì)菌耐藥性的基礎(chǔ)，也是臨床合理選用抗菌藥物的前提。床合理選用抗菌藥物的前提。 藥物作用機(jī) 制舉 例抑制細(xì)胞壁的形成導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞破裂死亡如-內(nèi)酰胺類、萬(wàn)古霉素、桿菌肽、環(huán)絲氨酸 影響細(xì)胞膜的功能破壞細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致滲透性增加，細(xì)胞物質(zhì)泄漏。如多粘菌素、制霉菌素、兩性霉素、酮康唑 干擾蛋白質(zhì)的合成抑制生物蛋白酶的合成來(lái)抑制微生物生長(zhǎng)四環(huán)素類、氯霉素、鏈霉素、紅霉素、氨基糖苷類、林可霉素類等阻礙核酸的合成抑制DNA或RN

6、A合成而抑制微生物的生長(zhǎng)繁殖如利福霉素、博萊霉素喹諾酮類、磺胺藥等表表5-2 抗菌藥物主要作用部位及作用機(jī)制抗菌藥物主要作用部位及作用機(jī)制 干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成 細(xì)菌細(xì)菌( (支原體除外支原體除外) )具有細(xì)胞壁，其主要組分均有肽聚糖。具有細(xì)胞壁，其主要組分均有肽聚糖。-內(nèi)酰胺抗生素可與細(xì)胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白內(nèi)酰胺抗生素可與細(xì)胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白(penicillin-binding protein，PBP) 共價(jià)結(jié)合。青霉素作用的主要靶共價(jià)結(jié)合。青霉素作用的主要靶位是位是PBPs ，兩者結(jié)合后，可以抑制轉(zhuǎn)肽酶活性，導(dǎo)致肽，兩者結(jié)合后，可以抑制轉(zhuǎn)肽酶活性，導(dǎo)致肽聚糖合成

7、受阻，使細(xì)菌無(wú)法形成堅(jiān)韌的細(xì)胞壁。細(xì)菌一聚糖合成受阻，使細(xì)菌無(wú)法形成堅(jiān)韌的細(xì)胞壁。細(xì)菌一旦失去細(xì)胞壁的保護(hù)作用，在相對(duì)低滲環(huán)境中會(huì)變形、旦失去細(xì)胞壁的保護(hù)作用，在相對(duì)低滲環(huán)境中會(huì)變形、裂解而死亡。裂解而死亡。 損傷細(xì)胞膜的功能損傷細(xì)胞膜的功能 有兩種作用機(jī)制：有兩種作用機(jī)制：多粘菌素類是兩極性抗生素分子，其親水端與細(xì)胞膜的蛋白多粘菌素類是兩極性抗生素分子，其親水端與細(xì)胞膜的蛋白質(zhì)部分結(jié)合，親脂端與細(xì)胞膜內(nèi)磷脂相結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)菌胞膜質(zhì)部分結(jié)合，親脂端與細(xì)胞膜內(nèi)磷脂相結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)菌胞膜裂開(kāi)，胞內(nèi)成分外漏，細(xì)菌死亡。裂開(kāi)，胞內(nèi)成分外漏，細(xì)菌死亡。兩性霉素和制霉菌素能與真菌細(xì)胞膜上的固醇類結(jié)合，酮康兩性

8、霉素和制霉菌素能與真菌細(xì)胞膜上的固醇類結(jié)合，酮康唑抑制真菌細(xì)胞膜中固醇類的生物合成，均導(dǎo)致細(xì)胞膜通透唑抑制真菌細(xì)胞膜中固醇類的生物合成，均導(dǎo)致細(xì)胞膜通透性增加。性增加。 影響蛋白質(zhì)的合成影響蛋白質(zhì)的合成 抗生素多可影響細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，其作用部位及抗生素多可影響細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，其作用部位及作用時(shí)段各不相同。作用時(shí)段各不相同。氨基糖苷類及四環(huán)素類主要作用于細(xì)菌核糖體的氨基糖苷類及四環(huán)素類主要作用于細(xì)菌核糖體的30S亞單位；亞單位；氯霉素、紅霉素和林可霉素類則主要作用于氯霉素、紅霉素和林可霉素類則主要作用于50S亞亞單位，導(dǎo)致細(xì)菌蛋白質(zhì)合成受阻。單位，導(dǎo)致細(xì)菌蛋白質(zhì)合成受阻。 抑制核酸合成抑制核

9、酸合成 抗生素可通過(guò)影響細(xì)菌核酸合成發(fā)揮抗菌作用?？股乜赏ㄟ^(guò)影響細(xì)菌核酸合成發(fā)揮抗菌作用。 利福平與依賴?yán)Ｆ脚c依賴DNA的的RNA多聚酶結(jié)合，抑制多聚酶結(jié)合，抑制mRNA的轉(zhuǎn)錄。的轉(zhuǎn)錄。喹諾酮類藥物可作用于細(xì)菌喹諾酮類藥物可作用于細(xì)菌DNA旋轉(zhuǎn)酶而抑制細(xì)旋轉(zhuǎn)酶而抑制細(xì)菌繁殖。菌繁殖?；前奉愃幬锱c對(duì)氨基苯甲酸磺胺類藥物與對(duì)氨基苯甲酸(PABA)的化學(xué)結(jié)構(gòu)相的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，二者競(jìng)爭(zhēng)。似，二者競(jìng)爭(zhēng)。二氫葉酸合成酶，使二氫葉酸合成減少，影二氫葉酸合成酶，使二氫葉酸合成減少，影響核酸的合成，抑制細(xì)菌繁殖。響核酸的合成，抑制細(xì)菌繁殖。甲氧芐胺嘧啶甲氧芐胺嘧啶(TMP)與二氫葉酸分子中的蝶與二氫葉酸分子

10、中的蝶啶相似，能競(jìng)爭(zhēng)抑制二氫葉酸還原酶，使四氫啶相似，能競(jìng)爭(zhēng)抑制二氫葉酸還原酶，使四氫葉酸的生成受到抑制。因此，葉酸的生成受到抑制。因此，TMP與磺胺藥合與磺胺藥合用用( (如復(fù)方新諾明如復(fù)方新諾明) )有協(xié)同作用。有協(xié)同作用。（一）細(xì)菌耐藥性（一）細(xì)菌耐藥性 概念概念 細(xì)菌耐藥性細(xì)菌耐藥性（drug resistance）亦稱抗藥性，是指亦稱抗藥性，是指細(xì)菌對(duì)某抗菌藥物（抗生素或消毒劑）的相對(duì)抵細(xì)菌對(duì)某抗菌藥物（抗生素或消毒劑）的相對(duì)抵抗性。通常某菌株能被某種抗菌藥物抑制或殺滅，抗性。通常某菌株能被某種抗菌藥物抑制或殺滅，則該菌株對(duì)該抗菌藥物敏感；反之，則為耐藥。則該菌株對(duì)該抗菌藥物敏感；反

11、之，則為耐藥。第二節(jié)第二節(jié) 細(xì)菌的耐藥機(jī)制細(xì)菌的耐藥機(jī)制 臨床判臨床判定標(biāo)準(zhǔn)定標(biāo)準(zhǔn)某菌株的某菌株的MIC小于該抗菌藥物臨床常用治小于該抗菌藥物臨床常用治療濃度，則為判定為敏感；某菌株的療濃度，則為判定為敏感；某菌株的MIC大于大于該抗菌藥物臨床常用治療濃度，則為判定為耐該抗菌藥物臨床常用治療濃度，則為判定為耐藥。藥。（二）細(xì)菌的耐藥機(jī)制（二）細(xì)菌的耐藥機(jī)制產(chǎn)生耐藥性有內(nèi)因和外因兩種因素：產(chǎn)生耐藥性有內(nèi)因和外因兩種因素： 內(nèi)因指細(xì)菌的遺傳因素；內(nèi)因指細(xì)菌的遺傳因素；外因外因包括醫(yī)療過(guò)程中濫用抗生素、飼料中包括醫(yī)療過(guò)程中濫用抗生素、飼料中濫加抗生素和消毒劑的不合理應(yīng)用等。濫加抗生素和消毒劑的不合理

12、應(yīng)用等。細(xì)菌耐藥性細(xì)菌耐藥性 的類型的類型 固有耐藥性固有耐藥性獲得耐藥性獲得耐藥性 染色體突變?nèi)旧w突變（自發(fā)隨機(jī)突變）（自發(fā)隨機(jī)突變） 可傳遞的可傳遞的耐藥性耐藥性 R質(zhì)粒轉(zhuǎn)移質(zhì)粒轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)座子介導(dǎo)轉(zhuǎn)座子介導(dǎo)整合子介導(dǎo)整合子介導(dǎo)細(xì)菌耐藥性的類型與機(jī)制細(xì)菌耐藥性的類型與機(jī)制 細(xì)菌耐藥的遺傳機(jī)制細(xì)菌耐藥的遺傳機(jī)制 根據(jù)遺傳特性，將細(xì)菌耐藥性分為兩類：根據(jù)遺傳特性，將細(xì)菌耐藥性分為兩類：（1）固有耐藥性固有耐藥性 (intrinsic resistance) 固有耐藥性指細(xì)菌對(duì)某些抗菌藥物的天然不敏感，固有耐藥性指細(xì)菌對(duì)某些抗菌藥物的天然不敏感，亦稱為天然耐藥性細(xì)菌。亦稱為天然耐藥性細(xì)菌。 特點(diǎn)：特

13、點(diǎn)： 源于細(xì)菌本身染色體上的耐藥基因源于細(xì)菌本身染色體上的耐藥基因, ,是染色體介導(dǎo)是染色體介導(dǎo)的耐藥性，是細(xì)菌遺傳基因的耐藥性，是細(xì)菌遺傳基因DNA自發(fā)變化的結(jié)果。自發(fā)變化的結(jié)果。 具有典型的種屬特異性，可以代代相傳，可以預(yù)測(cè)。具有典型的種屬特異性，可以代代相傳，可以預(yù)測(cè)。 耐藥性比較穩(wěn)定，一般對(duì)耐藥性比較穩(wěn)定，一般對(duì)12 種相類似藥物耐藥。種相類似藥物耐藥。 耐藥性產(chǎn)生與消失與藥物接觸無(wú)關(guān)，自然界中這類耐藥性產(chǎn)生與消失與藥物接觸無(wú)關(guān)，自然界中這類耐藥菌占次要地位。耐藥菌占次要地位。 （2）獲得耐藥性獲得耐藥性 (acquired resistance) 獲得耐藥性指原先對(duì)藥物敏感的細(xì)菌群體

14、中出現(xiàn)獲得耐藥性指原先對(duì)藥物敏感的細(xì)菌群體中出現(xiàn)了對(duì)抗菌藥物的耐藥性，這是獲得耐藥性與固有了對(duì)抗菌藥物的耐藥性，這是獲得耐藥性與固有耐藥性的重要區(qū)別。耐藥性的重要區(qū)別。 獲得耐藥性是細(xì)菌因多種因素使其獲得耐藥性是細(xì)菌因多種因素使其DNA改變導(dǎo)致改變導(dǎo)致細(xì)菌獲得耐藥性表型。細(xì)菌獲得耐藥性表型。 耐藥性細(xì)菌的耐藥基因來(lái)源于：耐藥性細(xì)菌的耐藥基因來(lái)源于： 基因突變，基因突變， 獲得新基因。獲得新基因。作用方式為接合、轉(zhuǎn)導(dǎo)或轉(zhuǎn)化?？砂l(fā)生于染色作用方式為接合、轉(zhuǎn)導(dǎo)或轉(zhuǎn)化?？砂l(fā)生于染色體體DNA、質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子等結(jié)構(gòu)基因、質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子等結(jié)構(gòu)基因, ,也可發(fā)生也可發(fā)生于某些調(diào)節(jié)基因。于某些調(diào)節(jié)基因。 染色體突

15、變?nèi)旧w突變所有的細(xì)菌群體都會(huì)經(jīng)常發(fā)生自發(fā)的隨機(jī)突變，所有的細(xì)菌群體都會(huì)經(jīng)常發(fā)生自發(fā)的隨機(jī)突變，只是頻率很低，其中有些突變可賦予細(xì)菌耐只是頻率很低，其中有些突變可賦予細(xì)菌耐藥性。藥性。2) 可傳遞的耐藥性可傳遞的耐藥性耐藥基因能在質(zhì)粒耐藥基因能在質(zhì)粒,轉(zhuǎn)座子轉(zhuǎn)座子,整合子等可整合子等可移動(dòng)的遺傳元件介導(dǎo)下進(jìn)行轉(zhuǎn)移并傳播。移動(dòng)的遺傳元件介導(dǎo)下進(jìn)行轉(zhuǎn)移并傳播。 在在G+和和G-細(xì)菌中廣泛存在耐藥質(zhì)粒，質(zhì)粒介導(dǎo)細(xì)菌中廣泛存在耐藥質(zhì)粒，質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥性傳播在臨床上最常見(jiàn)。的耐藥性傳播在臨床上最常見(jiàn)。 耐藥質(zhì)粒具有自我復(fù)制、傳遞和遺傳交換能力。耐藥質(zhì)粒具有自我復(fù)制、傳遞和遺傳交換能力?？煞€(wěn)定傳遞給后代，

16、能在不同細(xì)菌間轉(zhuǎn)移。一可穩(wěn)定傳遞給后代，能在不同細(xì)菌間轉(zhuǎn)移。一種質(zhì)?？蓭?shù)種耐藥性基因群種質(zhì)?？蓭?shù)種耐藥性基因群, ,通過(guò)細(xì)菌間接通過(guò)細(xì)菌間接合、轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)化作用而將耐藥質(zhì)粒轉(zhuǎn)移到細(xì)菌合、轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)化作用而將耐藥質(zhì)粒轉(zhuǎn)移到細(xì)菌群中。群中。耐藥耐藥R質(zhì)粒的轉(zhuǎn)移質(zhì)粒的轉(zhuǎn)移 質(zhì)粒能編碼多種酶質(zhì)粒能編碼多種酶, ,對(duì)多數(shù)抗生素進(jìn)行生化修飾對(duì)多數(shù)抗生素進(jìn)行生化修飾而使之鈍化。而使之鈍化。 質(zhì)粒傳播耐藥性受宿主范圍限制質(zhì)粒傳播耐藥性受宿主范圍限制, ,尚未發(fā)現(xiàn)可在尚未發(fā)現(xiàn)可在G+和和G-菌中都能復(fù)制的質(zhì)粒菌中都能復(fù)制的質(zhì)粒。 耐藥耐藥R質(zhì)粒的轉(zhuǎn)移質(zhì)粒的轉(zhuǎn)移 轉(zhuǎn)座子轉(zhuǎn)座子(Tn) 比質(zhì)粒更小的比質(zhì)粒更小的DN

17、A片段。片段。 轉(zhuǎn)座子又名跳躍基因它可以在染色體中跳躍移轉(zhuǎn)座子又名跳躍基因它可以在染色體中跳躍移動(dòng)，能夠隨意地插入或躍出其它動(dòng)，能夠隨意地插入或躍出其它DNA分子，實(shí)分子，實(shí)現(xiàn)細(xì)菌間的基因轉(zhuǎn)移或交換，使結(jié)構(gòu)基因的產(chǎn)現(xiàn)細(xì)菌間的基因轉(zhuǎn)移或交換，使結(jié)構(gòu)基因的產(chǎn)物大量增加，使宿主細(xì)胞失去對(duì)抗菌藥物的敏物大量增加，使宿主細(xì)胞失去對(duì)抗菌藥物的敏感性。感性。轉(zhuǎn)座子介導(dǎo)的耐藥性轉(zhuǎn)座子介導(dǎo)的耐藥性 轉(zhuǎn)座子不能進(jìn)行自身復(fù)制，必須依賴于細(xì)菌的染轉(zhuǎn)座子不能進(jìn)行自身復(fù)制，必須依賴于細(xì)菌的染色體、噬菌體或質(zhì)粒中而得以復(fù)制和繁殖。色體、噬菌體或質(zhì)粒中而得以復(fù)制和繁殖。 轉(zhuǎn)座子的宿主范圍廣，是耐藥性傳播的另一重要轉(zhuǎn)座子的宿主

18、范圍廣，是耐藥性傳播的另一重要原因。原因。 轉(zhuǎn)座子介導(dǎo)的耐藥性轉(zhuǎn)座子介導(dǎo)的耐藥性 整合子是移動(dòng)性整合子是移動(dòng)性DNA序列，它可捕獲外源基因并序列，它可捕獲外源基因并使之轉(zhuǎn)變?yōu)楣δ苄曰虻谋磉_(dá)單位。使之轉(zhuǎn)變?yōu)楣δ苄曰虻谋磉_(dá)單位。 整合子在同一類整合子上可攜帶不同的耐藥基因整合子在同一類整合子上可攜帶不同的耐藥基因盒，同一個(gè)耐藥基因又可出現(xiàn)在不同的整合子上。盒，同一個(gè)耐藥基因又可出現(xiàn)在不同的整合子上。 整合子在細(xì)菌耐藥性的傳播和擴(kuò)散中起到了至關(guān)整合子在細(xì)菌耐藥性的傳播和擴(kuò)散中起到了至關(guān)重要的作用。重要的作用。整合子整合子2. 細(xì)菌耐藥的生化機(jī)制細(xì)菌耐藥的生化機(jī)制細(xì)菌耐藥繼之除遺傳機(jī)制外，還有生化

19、機(jī)制，細(xì)菌耐藥繼之除遺傳機(jī)制外，還有生化機(jī)制，包括：藥物作用靶位的改變、抗菌藥物的滲透障包括：藥物作用靶位的改變、抗菌藥物的滲透障礙、主動(dòng)外排機(jī)制、鈍化酶的產(chǎn)生和細(xì)菌自身代礙、主動(dòng)外排機(jī)制、鈍化酶的產(chǎn)生和細(xì)菌自身代謝狀態(tài)改變等。謝狀態(tài)改變等。細(xì)菌細(xì)菌耐藥耐藥性的性的生化生化機(jī)制機(jī)制 改變藥物作用靶位改變藥物作用靶位 （細(xì)菌改變胞膜通透性或藥物靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)）（細(xì)菌改變胞膜通透性或藥物靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)） 改變細(xì)菌胞壁的通透性改變細(xì)菌胞壁的通透性 （如形成生物被膜產(chǎn)生滲透障礙或改便通透性）（如形成生物被膜產(chǎn)生滲透障礙或改便通透性） 主動(dòng)外排機(jī)制與細(xì)菌分泌系統(tǒng)結(jié)構(gòu)與功能的改變主動(dòng)外排機(jī)制與細(xì)菌分泌系統(tǒng)結(jié)構(gòu)與功能的

20、改變（如外膜上的藥物主動(dòng)外排系統(tǒng)與細(xì)菌的多重耐藥性相關(guān)）（如外膜上的藥物主動(dòng)外排系統(tǒng)與細(xì)菌的多重耐藥性相關(guān)） 產(chǎn)生鈍化酶產(chǎn)生鈍化酶 內(nèi)酰胺酶（如對(duì)青霉素類、頭孢霉素類耐藥）內(nèi)酰胺酶（如對(duì)青霉素類、頭孢霉素類耐藥） 氨基糖苷類鈍化酶（如對(duì)鏈、卡那、慶大霉素耐藥）氨基糖苷類鈍化酶（如對(duì)鏈、卡那、慶大霉素耐藥） 氯霉素乙酰轉(zhuǎn)化酶（如對(duì)氯霉素、甲砜霉素耐藥）氯霉素乙酰轉(zhuǎn)化酶（如對(duì)氯霉素、甲砜霉素耐藥） 甲基化酶（如對(duì)磺胺類藥物耐藥）甲基化酶（如對(duì)磺胺類藥物耐藥）紅霉素酯化酶紅霉素酯化酶圖圖5-1 細(xì)菌耐藥性的生化機(jī)制示意圖細(xì)菌耐藥性的生化機(jī)制示意圖 藥物活化藥物活化藥物靶位藥物靶位藥物藥物進(jìn)入進(jìn)入藥物

21、鈍化藥物鈍化藥物去毒藥物去毒發(fā)揮作用發(fā)揮作用藥物外排藥物外排藥物進(jìn)藥物進(jìn)入障礙入障礙藥物效應(yīng)藥物效應(yīng)藥物靶位結(jié)藥物靶位結(jié)構(gòu)功能改變構(gòu)功能改變細(xì)菌的分泌系統(tǒng)細(xì)菌的分泌系統(tǒng) 藥物外排藥物外排藥物代謝藥物代謝 失活失活藥物藥物活化活化（1）鈍化酶的產(chǎn)生鈍化酶的產(chǎn)生鈍化酶鈍化酶(modified enzyme)指一類由耐藥菌株產(chǎn)生、指一類由耐藥菌株產(chǎn)生、具有破壞或滅活抗菌藥物活性的某種酶，它通過(guò)水解具有破壞或滅活抗菌藥物活性的某種酶，它通過(guò)水解或修飾作用破壞抗生素的結(jié)構(gòu)使其失去活性或修飾作用破壞抗生素的結(jié)構(gòu)使其失去活性, ,如分解如分解青霉素的酶或改變氨基糖苷類抗生素結(jié)構(gòu)的酶。青霉素的酶或改變氨基糖苷

22、類抗生素結(jié)構(gòu)的酶。重要的鈍化酶有以下幾種：重要的鈍化酶有以下幾種：內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶氨基糖苷類鈍化酶氨基糖苷類鈍化酶氯霉素乙?；D(zhuǎn)移酶氯霉素乙酰基轉(zhuǎn)移酶紅霉素酯化酶紅霉素酯化酶甲基化酶甲基化酶1）內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶對(duì)青霉素類和頭孢菌素類耐藥的菌株可產(chǎn)生對(duì)青霉素類和頭孢菌素類耐藥的菌株可產(chǎn)生-內(nèi)內(nèi)酰胺酶酰胺酶, ,該酶能特異性的使酰胺鍵斷裂，打開(kāi)藥該酶能特異性的使酰胺鍵斷裂，打開(kāi)藥物分子結(jié)構(gòu)中的物分子結(jié)構(gòu)中的-內(nèi)酰胺環(huán)，使其完全失去抗菌內(nèi)酰胺環(huán)，使其完全失去抗菌活性，故稱滅活酶活性，故稱滅活酶 。-內(nèi)酰胺酶可由細(xì)菌染色體、內(nèi)酰胺酶可由細(xì)菌染色體、質(zhì)?；蜣D(zhuǎn)座子編碼，分布廣泛。質(zhì)?；蜣D(zhuǎn)座子編碼，分布廣泛

23、。 2）氨基糖苷類鈍化酶氨基糖苷類鈍化酶細(xì)菌能產(chǎn)生細(xì)菌能產(chǎn)生3030多種氨基糖苷類鈍化酶，并均由質(zhì)粒多種氨基糖苷類鈍化酶，并均由質(zhì)粒介導(dǎo)。介導(dǎo)。這些酶類分別通過(guò)羥基磷酸化、氨基乙?；螋然@些酶類分別通過(guò)羥基磷酸化、氨基乙?；螋然佘挣；饔茫顾幬锏姆肿咏Y(jié)構(gòu)發(fā)生改變，不腺苷酰化作用，使藥物的分子結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，不易與細(xì)菌核糖體易與細(xì)菌核糖體30S亞基結(jié)合，失去抗菌作用。亞基結(jié)合，失去抗菌作用。由于氨基糖苷類抗生素結(jié)構(gòu)相似，故常出現(xiàn)明顯的由于氨基糖苷類抗生素結(jié)構(gòu)相似，故常出現(xiàn)明顯的交叉耐藥現(xiàn)象。交叉耐藥現(xiàn)象。3）氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶(CAT)由細(xì)菌質(zhì)粒或染色體基因編碼，能在大腸桿菌

24、中穩(wěn)由細(xì)菌質(zhì)?；蛉旧w基因編碼，能在大腸桿菌中穩(wěn)定表達(dá)定表達(dá)作用機(jī)制：將氯霉素乙酰化，使其不能與細(xì)菌作用機(jī)制：將氯霉素乙酰化，使其不能與細(xì)菌 50S核糖體亞基結(jié)合而失去抗菌活性。核糖體亞基結(jié)合而失去抗菌活性。4）紅霉素酯化酶紅霉素酯化酶由質(zhì)粒介導(dǎo)，作用機(jī)制是水解紅霉素及大環(huán)由質(zhì)粒介導(dǎo)，作用機(jī)制是水解紅霉素及大環(huán)內(nèi)酯類抗生素結(jié)構(gòu)中的內(nèi)酯而使之失去抗菌活性。內(nèi)酯類抗生素結(jié)構(gòu)中的內(nèi)酯而使之失去抗菌活性。5）甲基化酶甲基化酶 50S亞基嘌呤甲基化耐紅霉素亞基嘌呤甲基化耐紅霉素（2）藥物作用靶位的改變藥物作用靶位的改變 細(xì)菌能改變抗生素作用靶位的蛋白結(jié)構(gòu)和數(shù)量，導(dǎo)細(xì)菌能改變抗生素作用靶位的蛋白結(jié)構(gòu)和數(shù)量

25、，導(dǎo)致其與抗生素結(jié)合的有效部位發(fā)生修飾或改變，影致其與抗生素結(jié)合的有效部位發(fā)生修飾或改變，影響藥物的結(jié)合，使細(xì)菌對(duì)抗生素不再敏感。響藥物的結(jié)合，使細(xì)菌對(duì)抗生素不再敏感。 作用靶位發(fā)生改變使抗生素失去作用靶點(diǎn)和（或）作用靶位發(fā)生改變使抗生素失去作用靶點(diǎn)和（或）親和力降低無(wú)法結(jié)合，但細(xì)菌的生理功能正常。親和力降低無(wú)法結(jié)合，但細(xì)菌的生理功能正常。 如青霉素結(jié)合蛋白的改變導(dǎo)致對(duì)如青霉素結(jié)合蛋白的改變導(dǎo)致對(duì)-內(nèi)酰胺類抗生素內(nèi)酰胺類抗生素耐藥。耐藥。 這些作用靶位結(jié)構(gòu)和功能變化都有可能產(chǎn)生這些作用靶位結(jié)構(gòu)和功能變化都有可能產(chǎn)生很高的耐藥性。很高的耐藥性。常用抗生素的作用靶位常用抗生素的作用靶位抗生素抗生素

26、 靶位靶位青霉素青霉素PBPs喹諾酮類喹諾酮類 DNA旋轉(zhuǎn)酶旋轉(zhuǎn)酶利福平利福平RNA聚合酶聚合酶亞基亞基大環(huán)內(nèi)脂類大環(huán)內(nèi)脂類核糖體核糖體50S亞基亞基克林霉素類克林霉素類核糖體核糖體50S亞基亞基鏈霉素核糖體鏈霉素核糖體核糖體核糖體30S亞基亞基S12（3）抗菌藥物的滲透障礙抗菌藥物的滲透障礙 抗生素必須進(jìn)入細(xì)菌內(nèi)部到達(dá)作用靶位后，才能抗生素必須進(jìn)入細(xì)菌內(nèi)部到達(dá)作用靶位后，才能發(fā)揮抗菌效能。細(xì)菌的細(xì)胞壁障礙和發(fā)揮抗菌效能。細(xì)菌的細(xì)胞壁障礙和( (或或) )外膜通外膜通透性的改變，將嚴(yán)重影響抗菌效能，耐藥屏蔽是透性的改變，將嚴(yán)重影響抗菌效能，耐藥屏蔽是耐藥的一種機(jī)制。耐藥的一種機(jī)制。 G-菌細(xì)胞

27、壁的外膜上有脂多糖，孔蛋白等通透菌細(xì)胞壁的外膜上有脂多糖，孔蛋白等通透性低，是一種有效的非特異性屏障，阻止某些性低，是一種有效的非特異性屏障，阻止某些抗菌藥的進(jìn)入，使細(xì)菌不易受到機(jī)體殺菌物質(zhì)抗菌藥的進(jìn)入，使細(xì)菌不易受到機(jī)體殺菌物質(zhì)的作用。的作用。 銅綠假單胞菌對(duì)抗生素的通透性要比其他革蘭銅綠假單胞菌對(duì)抗生素的通透性要比其他革蘭陰性細(xì)菌差，這是該菌對(duì)多種抗生素固有耐藥陰性細(xì)菌差，這是該菌對(duì)多種抗生素固有耐藥的主要原因之一。的主要原因之一。（4）主動(dòng)）主動(dòng)外排機(jī)制外排機(jī)制 多種細(xì)菌的外膜上有特殊的藥物主動(dòng)外排系統(tǒng)多種細(xì)菌的外膜上有特殊的藥物主動(dòng)外排系統(tǒng), ,藥藥物的主動(dòng)外排使菌體內(nèi)的藥物濃度不足，

28、難以發(fā)物的主動(dòng)外排使菌體內(nèi)的藥物濃度不足，難以發(fā)揮抗菌作用而導(dǎo)致耐藥。揮抗菌作用而導(dǎo)致耐藥。 有兩大類外排系統(tǒng)：特異性（單一性）外排系統(tǒng)有兩大類外排系統(tǒng)：特異性（單一性）外排系統(tǒng)和多種藥物耐藥性外排系統(tǒng)。和多種藥物耐藥性外排系統(tǒng)。 主動(dòng)泵出活動(dòng)增強(qiáng)和外排藥物通透性下降的協(xié)主動(dòng)泵出活動(dòng)增強(qiáng)和外排藥物通透性下降的協(xié)同作用與細(xì)菌的多重耐藥性有關(guān)同作用與細(xì)菌的多重耐藥性有關(guān)。 細(xì)菌的分泌系統(tǒng)具有外排功能，其結(jié)構(gòu)與功能細(xì)菌的分泌系統(tǒng)具有外排功能，其結(jié)構(gòu)與功能的改變與細(xì)菌的耐藥性相關(guān)。的改變與細(xì)菌的耐藥性相關(guān)。 （5）細(xì)菌生物被膜作用及其他細(xì)菌生物被膜作用及其他細(xì)菌生物被膜細(xì)菌生物被膜(BF)是細(xì)菌為適應(yīng)

29、環(huán)境而形成的，可是細(xì)菌為適應(yīng)環(huán)境而形成的，可保護(hù)細(xì)菌逃逸抗菌藥物的殺傷作用。細(xì)菌生物被保護(hù)細(xì)菌逃逸抗菌藥物的殺傷作用。細(xì)菌生物被膜形成后耐藥性可增強(qiáng)許多倍。膜形成后耐藥性可增強(qiáng)許多倍。耐藥機(jī)制：耐藥機(jī)制：抗生素難以清除抗生素難以清除BF中眾多微菌落膜狀物；中眾多微菌落膜狀物；BF具有多糖分子屏障和電荷屏障，阻止或延緩藥具有多糖分子屏障和電荷屏障，阻止或延緩藥物的滲透；物的滲透；BF內(nèi)細(xì)菌多處于低代謝水平狀態(tài)，對(duì)抗菌藥物前內(nèi)細(xì)菌多處于低代謝水平狀態(tài)，對(duì)抗菌藥物前敏感；敏感；BF內(nèi)部場(chǎng)存在一些較高濃度水解酶，使進(jìn)入的內(nèi)部場(chǎng)存在一些較高濃度水解酶，使進(jìn)入的抗生素失活抗生素失活。（6）細(xì)菌自身代謝狀態(tài)

30、改變）細(xì)菌自身代謝狀態(tài)改變 細(xì)菌通過(guò)改變自身代謝狀態(tài)逃避抗菌藥物作用。細(xì)菌通過(guò)改變自身代謝狀態(tài)逃避抗菌藥物作用。 呈休眠狀態(tài)的細(xì)菌；呈休眠狀態(tài)的細(xì)菌； 營(yíng)養(yǎng)缺陷的細(xì)菌都可出現(xiàn)對(duì)多種抗生素耐藥；營(yíng)養(yǎng)缺陷的細(xì)菌都可出現(xiàn)對(duì)多種抗生素耐藥； 通過(guò)增加產(chǎn)生代謝拮抗劑來(lái)抑制抗生素，從而獲得通過(guò)增加產(chǎn)生代謝拮抗劑來(lái)抑制抗生素，從而獲得耐藥性。耐藥性。如耐藥金黃色葡萄球菌通過(guò)增加對(duì)氨基苯甲酸的產(chǎn)量，如耐藥金黃色葡萄球菌通過(guò)增加對(duì)氨基苯甲酸的產(chǎn)量，從而耐受磺胺類藥物的作用。從而耐受磺胺類藥物的作用。細(xì)菌耐藥性重要名詞細(xì)菌耐藥性重要名詞名名 詞詞概概 念念細(xì)菌耐藥性細(xì)菌耐藥性亦稱抗藥性，指細(xì)菌對(duì)藥物的相對(duì)抵抗性。一般當(dāng)細(xì)菌亦稱抗藥性，指細(xì)菌對(duì)藥物的相對(duì)抵抗性。一般當(dāng)細(xì)菌從對(duì)藥物敏感狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)椴幻舾袪顟B(tài)時(shí)稱其具有了耐藥從對(duì)藥物敏感狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)椴幻舾袪顟B(tài)時(shí)稱其具有了耐藥性。性。多重耐藥性多重耐藥性 MDR