無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝-驗(yàn)證課件

1、無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝-驗(yàn)證無(wú)菌藥品(yopn)生產(chǎn)工藝 驗(yàn)證第一頁(yè)，共六十一頁(yè)。無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝-驗(yàn)證概述(i sh)l最終滅菌的無(wú)菌藥品最終滅菌的無(wú)菌藥品（大容量注射劑、小容量注射劑、部分(b fen)口服液等）制品耐熱關(guān)鍵：最終有一個(gè)可靠的滅菌措施l非最終滅菌的滅菌藥品非最終滅菌的滅菌藥品（粉針、凍干粉針滴眼劑、分裝無(wú)菌原料）制品不耐熱制品無(wú)菌性依賴于整個(gè)生產(chǎn)過(guò)程的無(wú)菌控制無(wú)菌藥品(yopn)分類(lèi)第二頁(yè)，共六十一頁(yè)。無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝-驗(yàn)證概述(i sh)l關(guān)鍵區(qū)域(qy)：無(wú)菌產(chǎn)品或容器/密封件（滅過(guò)菌的產(chǎn)品、容器和密封件）所暴露的環(huán)境區(qū)域(qy)。l關(guān)鍵表面：與無(wú)菌產(chǎn)品或容器/密封件相接觸的

2、表面無(wú)菌藥品(yopn)生產(chǎn)的特殊要求第三頁(yè)，共六十一頁(yè)。無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝-驗(yàn)證概述(i sh)l環(huán)境：環(huán)境：1 1萬(wàn)級(jí)局部百級(jí)或百級(jí)、不設(shè)萬(wàn)級(jí)局部百級(jí)或百級(jí)、不設(shè)水池及地漏，外部能監(jiān)控水池及地漏，外部能監(jiān)控；（應(yīng)在組分和產(chǎn)品暴露(bol)區(qū)取樣，如配料區(qū)和制備區(qū)等。應(yīng)監(jiān)控?zé)o菌作業(yè)區(qū)的微生物學(xué)質(zhì)量，以確定灌封過(guò)程中無(wú)菌條件是否得到保持）無(wú)菌藥品(yopn)生產(chǎn)的特殊要求第四頁(yè)，共六十一頁(yè)。無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝-驗(yàn)證概述(i sh)l操作人員：潔凈工作服滅菌l原料及內(nèi)包裝材料：除菌、滅菌、去熱原l工藝用水、氮?dú)?、壓縮空氣：除菌過(guò)濾l生產(chǎn)設(shè)備：在線(zi xin)或離線清洗和滅菌l清潔工具：清潔滅菌和

3、消毒l消毒劑：酒精要除菌過(guò)濾消毒劑：酒精要除菌過(guò)濾無(wú)菌藥品(yopn)生產(chǎn)的特殊要求第五頁(yè)，共六十一頁(yè)。無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝-驗(yàn)證潔凈（無(wú)菌）廠房(chngfng)確認(rèn)l優(yōu)秀的廠房和設(shè)備的設(shè)計(jì)實(shí)施帶來(lái)的是優(yōu)秀的廠房和設(shè)備的設(shè)計(jì)實(shí)施帶來(lái)的是藥品生產(chǎn)簡(jiǎn)潔的運(yùn)行，安全高效的和具藥品生產(chǎn)簡(jiǎn)潔的運(yùn)行，安全高效的和具有相當(dāng)彈性空間的工藝流程有相當(dāng)彈性空間的工藝流程l設(shè)計(jì)確認(rèn)（設(shè)計(jì)確認(rèn)（DQDQ）貫穿整個(gè)潔凈（無(wú)菌）貫穿整個(gè)潔凈（無(wú)菌）廠房運(yùn)行周期廠房運(yùn)行周期(zhuq)(zhuq)中的每一個(gè)環(huán)節(jié)中的每一個(gè)環(huán)節(jié)第六頁(yè)，共六十一頁(yè)。無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝-驗(yàn)證l降低成本，減少潔凈區(qū)域（“全封閉”技術(shù)）l98版GMP中空

4、氣壓差數(shù)值(shz)對(duì)無(wú)菌藥品生產(chǎn)來(lái)說(shuō)較低潔凈（無(wú)菌）廠房(chngfng)確認(rèn)無(wú)菌藥品生產(chǎn)無(wú)菌藥品生產(chǎn)(shngchn)潔凈區(qū)域分區(qū)基潔凈區(qū)域分區(qū)基本原則本原則第七頁(yè)，共六十一頁(yè)。無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝-驗(yàn)證l關(guān)鍵：無(wú)菌區(qū)域和非無(wú)菌區(qū)域之間的工藝聯(lián)系和隔離措施，搞清無(wú)菌區(qū)域與潔凈(jijng)區(qū)域的聯(lián)系和區(qū)別（萬(wàn)級(jí)無(wú)菌萬(wàn)級(jí)無(wú)菌/非無(wú)菌操作區(qū)非無(wú)菌操作區(qū)）l最終滅菌無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝使用的不同潔凈級(jí)別應(yīng)設(shè)相應(yīng)的潔具間，清潔用具不得跨區(qū)使用潔凈(jijng)（無(wú)菌）廠房確認(rèn)無(wú)菌藥品無(wú)菌藥品(yopn)生產(chǎn)線廠房基本要求生產(chǎn)線廠房基本要求第八頁(yè)，共六十一頁(yè)。無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝-驗(yàn)證l非最終非最終(zu zh

5、n)滅菌產(chǎn)品：萬(wàn)級(jí)無(wú)菌操滅菌產(chǎn)品：萬(wàn)級(jí)無(wú)菌操作區(qū)不應(yīng)設(shè)置清洗間和帶水池的潔具間，作區(qū)不應(yīng)設(shè)置清洗間和帶水池的潔具間，清潔用具送出該區(qū)清潔、消毒或滅菌；清潔用具送出該區(qū)清潔、消毒或滅菌；百級(jí)潔凈區(qū)不得設(shè)置地漏百級(jí)潔凈區(qū)不得設(shè)置地漏l清潔用具：定期清洗、消毒，相關(guān)管理文件潔凈(jijng)（無(wú)菌）廠房確認(rèn)潔凈生產(chǎn)潔凈生產(chǎn)(shngchn)區(qū)域內(nèi)的衛(wèi)生設(shè)施區(qū)域內(nèi)的衛(wèi)生設(shè)施第九頁(yè)，共六十一頁(yè)。無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝-驗(yàn)證潔凈(jijng)（無(wú)菌）廠房確認(rèn)l送、回風(fēng)過(guò)濾器框架不得采用脫屑、產(chǎn)塵、長(zhǎng)菌材質(zhì)l不得設(shè)置可開(kāi)啟式窗戶(chung hu)l檢查室應(yīng)按無(wú)菌操作區(qū)管理，不得與生物檢定、微生物限度檢查、污染菌

6、鑒別和陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)使用同一試驗(yàn)室 潔凈潔凈(jijng)(jijng)廠房衛(wèi)生要求（無(wú)菌潔凈廠房衛(wèi)生要求（無(wú)菌潔凈(jijng)(jijng)室）室）第十頁(yè)，共六十一頁(yè)。無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝-驗(yàn)證潔凈(jijng)（無(wú)菌）廠房確認(rèn)l重點(diǎn)：內(nèi)包完成后制品滅菌工藝過(guò)程完整性驗(yàn)證l配料：最好在萬(wàn)級(jí)潔凈度下進(jìn)行。也允許在10萬(wàn)級(jí)潔凈度下進(jìn)行，前提：工藝過(guò)程其他步驟有降低污染可能(knng)的手段。（如采用封閉配料罐，且罐的開(kāi)口進(jìn)料區(qū)應(yīng)在萬(wàn)級(jí)保護(hù)下）l無(wú)菌藥品灌裝必須在層流罩下工作，灌裝時(shí)空氣潔凈度等級(jí)為100級(jí)。最終滅菌無(wú)菌產(chǎn)品最終滅菌無(wú)菌產(chǎn)品(chnpn)工藝平面檢查要點(diǎn)工藝平面檢查要點(diǎn)第十一頁(yè)，共六十

7、一頁(yè)。無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝-驗(yàn)證潔凈（無(wú)菌）廠房(chngfng)確認(rèn)l保證產(chǎn)品無(wú)菌特性。國(guó)際認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)：非最終滅菌(mi jn)產(chǎn)品的生產(chǎn)，產(chǎn)品直接暴露區(qū)域是百級(jí)背景下（B）的局部百級(jí)(A)保護(hù)l歐美國(guó)家及世界衛(wèi)生組織要求動(dòng)態(tài)測(cè)試l我國(guó)制藥水平與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)尚有差距，必然導(dǎo)致萬(wàn)級(jí)無(wú)菌及萬(wàn)級(jí)非無(wú)菌的設(shè)置，強(qiáng)調(diào)無(wú)菌操作的特殊防范污染措施，無(wú)菌無(wú)菌1 1萬(wàn)級(jí)和非無(wú)菌萬(wàn)級(jí)和非無(wú)菌1 1萬(wàn)級(jí)劃分萬(wàn)級(jí)劃分(hu fn)(hu fn)理由理由第十二頁(yè)，共六十一頁(yè)。無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝-驗(yàn)證潔凈(jijng)（無(wú)菌）廠房確認(rèn)l未經(jīng)消毒(xio d)滅菌的物料不能進(jìn)入無(wú)菌室內(nèi)l經(jīng)過(guò)消毒滅菌處理后的物料應(yīng)直接出現(xiàn)在無(wú)菌操作區(qū)

8、內(nèi)l清洗驗(yàn)證和滅菌驗(yàn)證需完整非最終滅菌非最終滅菌(mi jn)無(wú)菌藥品工藝平面檢查關(guān)鍵無(wú)菌藥品工藝平面檢查關(guān)鍵第十三頁(yè)，共六十一頁(yè)。無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝-驗(yàn)證工藝與設(shè)備驗(yàn)證(ynzhng)確認(rèn)l最終滅菌(mi jn)產(chǎn)品：關(guān)鍵在于內(nèi)包完成后，制品滅菌(mi jn)工藝過(guò)程完整性驗(yàn)證。l非最終滅菌產(chǎn)品：生產(chǎn)過(guò)程的無(wú)菌控制l器械滅菌，濕熱，干熱滅菌l液體原料的除菌：0.22微米濾膜。關(guān)鍵在于過(guò)濾器完整性。滅菌工藝滅菌工藝(gngy)確認(rèn)確認(rèn)第十四頁(yè)，共六十一頁(yè)。無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝-驗(yàn)證工藝與設(shè)備(shbi)驗(yàn)證確認(rèn)l去除方法：超濾超濾（液體(yt)原料）、高高溫溫（大于180）、酸堿處理酸堿處理（重鉻酸

9、鉀硫酸溶液等） 、注射用水洗滌注射用水洗滌（膠塞處理） 、活性炭吸附活性炭吸附等無(wú)菌藥品無(wú)菌藥品(yopn)細(xì)菌內(nèi)毒素控制細(xì)菌內(nèi)毒素控制第十五頁(yè)，共六十一頁(yè)。無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝-驗(yàn)證工藝與設(shè)備驗(yàn)證(ynzhng)確認(rèn)l洗瓶有強(qiáng)排風(fēng)除濕，預(yù)熱(y r)段有若排風(fēng)除濕，影響潔凈室壓差l運(yùn)行時(shí)潔凈區(qū)對(duì)滅菌機(jī)不宜有正壓（難以達(dá)到高溫）；關(guān)機(jī)時(shí)反之，以保持潔凈度洗滌與干熱滅菌洗滌與干熱滅菌(mi jn)驗(yàn)證驗(yàn)證第十六頁(yè)，共六十一頁(yè)。無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝-驗(yàn)證工藝與設(shè)備(shbi)驗(yàn)證確認(rèn)l標(biāo)準(zhǔn)：溶液污染瓶的洗滌效率(xio l) 減少量3（對(duì)數(shù)單位）l洗滌內(nèi)包材的主要目標(biāo)為去除熱原玻璃瓶洗滌效果玻璃瓶洗滌效果

10、(xiogu)驗(yàn)證驗(yàn)證第十七頁(yè)，共六十一頁(yè)。無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝-驗(yàn)證工藝與設(shè)備驗(yàn)證(ynzhng)確認(rèn)l原理：使微生物氧化(ynghu)分解l除熱原工藝條件較殺孢子程序苛刻l若干熱法除熱原工藝能使細(xì)菌內(nèi)毒素下若干熱法除熱原工藝能使細(xì)菌內(nèi)毒素下降降3個(gè)對(duì)數(shù)單位，則不必進(jìn)行微生物的個(gè)對(duì)數(shù)單位，則不必進(jìn)行微生物的生物指示劑挑戰(zhàn)性試驗(yàn)生物指示劑挑戰(zhàn)性試驗(yàn)干熱滅菌干熱滅菌(mi jn)工藝工藝第十八頁(yè)，共六十一頁(yè)。無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝-驗(yàn)證工藝與設(shè)備(shbi)驗(yàn)證確認(rèn)l空載熱分布試驗(yàn)l負(fù)載熱穿透試驗(yàn) 試驗(yàn)材料 微生物枯草桿菌黑色變種(binzhng)芽孢的制備 內(nèi)毒素大腸桿菌內(nèi)毒素的制備l滅菌機(jī)冷卻段高效過(guò)

11、濾器性能試驗(yàn)與空氣潔凈度l滅菌機(jī)熱量和風(fēng)量平衡確認(rèn)干熱干熱(n r)滅菌實(shí)例：隧道滅菌機(jī)驗(yàn)證項(xiàng)目滅菌實(shí)例：隧道滅菌機(jī)驗(yàn)證項(xiàng)目第十九頁(yè)，共六十一頁(yè)。無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝-驗(yàn)證工藝與設(shè)備驗(yàn)證(ynzhng)確認(rèn)p原理：使微生物中類(lèi)蛋白質(zhì)及酶變性和凝固p標(biāo)準(zhǔn)滅菌時(shí)間F0p基本要求(yoqi)設(shè)備升溫、降溫速度符合要求應(yīng)有空載熱分布試驗(yàn)、負(fù)載熱穿透試驗(yàn)和細(xì)菌挑應(yīng)有空載熱分布試驗(yàn)、負(fù)載熱穿透試驗(yàn)和細(xì)菌挑戰(zhàn)三個(gè)必要試驗(yàn)戰(zhàn)三個(gè)必要試驗(yàn)濕熱濕熱(sh r)滅菌滅菌第二十頁(yè)，共六十一頁(yè)。無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝-驗(yàn)證工藝與設(shè)備(shbi)驗(yàn)證確認(rèn)l方法：將熱電偶編號(hào)安置于滅菌機(jī)內(nèi)制定位置，按121，15分鐘 的滅菌程序操作

12、，連續(xù)進(jìn)行3次，確定滅菌室內(nèi)冷點(diǎn)l判斷標(biāo)準(zhǔn)：各測(cè)點(diǎn)溫度達(dá)到(d do)121，最冷點(diǎn)與各測(cè)點(diǎn)平均溫差不超過(guò)2.5為合格空載熱分布空載熱分布(fnb)試驗(yàn)試驗(yàn)第二十一頁(yè)，共六十一頁(yè)。無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝-驗(yàn)證工藝與設(shè)備驗(yàn)證(ynzhng)確認(rèn)l試驗(yàn)方法：待滅菌物每一品種、每一規(guī)格中的每一種裝載組合方式中編號(hào)放置熱電偶，分別進(jìn)行3次滅菌操作，還應(yīng)做最大與最小裝載方式試驗(yàn)l判斷標(biāo)準(zhǔn)：各種組合方式的被滅菌物中，各測(cè)點(diǎn)受熱(shu r)溫度FH=121（按冷點(diǎn)溫差校正后溫度），持續(xù)時(shí)間30分鐘以上，此時(shí)，應(yīng)有F06負(fù)載熱穿透負(fù)載熱穿透(chun tu)試驗(yàn)試驗(yàn)第二十二頁(yè)，共六十一頁(yè)。無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝-驗(yàn)證工

13、藝與設(shè)備驗(yàn)證(ynzhng)確認(rèn)l滅菌設(shè)備構(gòu)造、組成部分功能、輔助(fzh)系統(tǒng)概述、設(shè)備運(yùn)行控制系統(tǒng)、記錄系統(tǒng)l所使用的滅菌方式（飽和蒸汽、水浴、水噴淋式等）l滅菌的工藝參數(shù)和運(yùn)行標(biāo)準(zhǔn)（溫度、壓力、時(shí)間等）蒸汽滅菌程序的驗(yàn)證蒸汽滅菌程序的驗(yàn)證(ynzhng)內(nèi)容內(nèi)容第二十三頁(yè)，共六十一頁(yè)。無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝-驗(yàn)證工藝(gngy)與設(shè)備驗(yàn)證確認(rèn)l待滅菌物裝載情況（裝載方式、容器大小、最大及最小裝載量）l滅菌程序的監(jiān)控方法（如熱電偶、生物指示劑的數(shù)量、位置及合格/不合格標(biāo)準(zhǔn)）l關(guān)鍵參數(shù)允許的變化范圍（最大及最?。﹍產(chǎn)品所能承受的F0值限度l對(duì)滅菌工藝波動(dòng)情況所做統(tǒng)計(jì)分析的評(píng)估報(bào)告l再驗(yàn)證(ynzh

14、ng)計(jì)劃蒸汽滅菌程序的驗(yàn)證蒸汽滅菌程序的驗(yàn)證(ynzhng)內(nèi)容內(nèi)容第二十四頁(yè)，共六十一頁(yè)。無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝-驗(yàn)證工藝與設(shè)備(shbi)驗(yàn)證確認(rèn)l禁止(jnzh)使用含石棉的過(guò)濾器材l過(guò)濾裝置是否吸附藥物組分、釋放物質(zhì)除菌過(guò)濾設(shè)備的基本除菌過(guò)濾設(shè)備的基本(jbn)要求要求第二十五頁(yè)，共六十一頁(yè)。無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝-驗(yàn)證工藝與設(shè)備(shbi)驗(yàn)證確認(rèn)p無(wú)泄露p壓力、流速、溫度要求p化學(xué)性質(zhì)、pH值p溶劑溶出物p生物性質(zhì)應(yīng)確認(rèn)p毒性試驗(yàn)p通過(guò)起泡點(diǎn)試驗(yàn)，判斷確認(rèn)孔徑大小符合(fh)工藝要求過(guò)濾過(guò)濾(gul)系統(tǒng)要求系統(tǒng)要求第二十六頁(yè)，共六十一頁(yè)。無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝-驗(yàn)證工藝與設(shè)備驗(yàn)證(ynzhng)

15、確認(rèn)l便于操作(cozu)和調(diào)節(jié)l便于清潔處理l與單向流（層流）系統(tǒng)具有最佳的配合狀態(tài)l可重復(fù)重現(xiàn)工作狀態(tài)（驗(yàn)證目的）l高靈活性灌裝封口灌裝封口(fng ku)設(shè)備基本要求設(shè)備基本要求第二十七頁(yè)，共六十一頁(yè)。無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝-驗(yàn)證工藝(gngy)與設(shè)備驗(yàn)證確認(rèn)裝量準(zhǔn)確，精度好，裝量檢測(cè)方便速度滿足生產(chǎn)規(guī)模要求分裝部件可在線/離線清洗滅菌瓶轉(zhuǎn)送系統(tǒng)穩(wěn)定，對(duì)玻璃容器損害程度低灌藥時(shí)無(wú)外溢、帶藥等現(xiàn)象并有無(wú)(yu w)藥止灌功能加塞位置準(zhǔn)確軋蓋松緊適中，產(chǎn)品密封性好灌裝封口設(shè)備基本灌裝封口設(shè)備基本(jbn)要求（具體內(nèi)容）要求（具體內(nèi)容）第二十八頁(yè)，共六十一頁(yè)。無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝-驗(yàn)證工藝與設(shè)備(sh

16、bi)驗(yàn)證確認(rèn)l在設(shè)備最低速時(shí)進(jìn)行靜態(tài)充填重量檢測(cè)l100生產(chǎn)能力(shn chn nn l)控制：在生產(chǎn)速度下對(duì)所有產(chǎn)品進(jìn)行重量控制（灌裝前后設(shè)置電子稱(chēng)）l人工檢測(cè)時(shí)應(yīng)盡量加大檢測(cè)頻率灌封重量監(jiān)測(cè)灌封重量監(jiān)測(cè)(jin c)系統(tǒng)系統(tǒng)第二十九頁(yè)，共六十一頁(yè)。無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝-驗(yàn)證工藝與設(shè)備驗(yàn)證(ynzhng)確認(rèn)l制品包裝(bozhung)的氣密性真空保持法（抽真空、全壓塞、軋蓋、注水試驗(yàn)）真空泄露法（常壓壓塞、軋蓋、抽真空、注水試驗(yàn)）電真空檢漏設(shè)備自動(dòng)檢漏封口設(shè)備封口設(shè)備(shbi)的驗(yàn)證的驗(yàn)證第三十頁(yè)，共六十一頁(yè)。無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝-驗(yàn)證工藝與設(shè)備(shbi)驗(yàn)證確認(rèn)l需密閉，進(jìn)出料時(shí)應(yīng)盡量避

17、免開(kāi)口區(qū)暴露l計(jì)量裝置準(zhǔn)確，不會(huì)對(duì)系統(tǒng)造成污染l材質(zhì)化學(xué)穩(wěn)定性好，接觸藥液的表面光滑l系統(tǒng)清洗、消毒(xio d)功能好l攪拌密封嚴(yán)密，不會(huì)對(duì)配料造成污染l閥門(mén)、管路連接嚴(yán)密，裝卸方便l系統(tǒng)應(yīng)方便進(jìn)行在線清洗（CIP）、滅菌（吸吮）配制工藝設(shè)備與管道系統(tǒng)配制工藝設(shè)備與管道系統(tǒng)(xtng)基本要求基本要求第三十一頁(yè)，共六十一頁(yè)。無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝-驗(yàn)證工藝與設(shè)備(shbi)驗(yàn)證確認(rèn)l清洗介質(zhì)水（溶解度較大物質(zhì)）化學(xué)(huxu)清洗劑、重鉻酸鉀硫酸液清洗，然后用注射用水沖洗，測(cè)溶液殘留物。12過(guò)氧化氫沖洗，然后再用注射用水沖洗，測(cè)內(nèi)毒素2%NaOH清洗后，用水沖后再用2酸沖洗，最后用注射用水沖洗，測(cè)

18、內(nèi)毒素l清洗介質(zhì)醇（溶解度小，難溶物質(zhì)）配制工藝設(shè)備與管道配制工藝設(shè)備與管道(gundo)系統(tǒng)的清潔驗(yàn)證系統(tǒng)的清潔驗(yàn)證第三十二頁(yè)，共六十一頁(yè)。無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝-驗(yàn)證工藝(gngy)與設(shè)備驗(yàn)證確認(rèn)l殘留物：小等于10ppml重鉻酸鉀(zhn sun ji)殘留物：小等于10ppmlpH值：與原注射用水一致l雜菌：小于25cfu/mll內(nèi)毒素：小于0.25EU/ml判斷判斷(pndun)標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)第三十三頁(yè)，共六十一頁(yè)。無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝-驗(yàn)證工藝(gngy)與設(shè)備驗(yàn)證確認(rèn) 采用(ciyng)重鉻酸鉀硫酸液為清潔劑時(shí)，因清潔能力極強(qiáng)，不再檢測(cè)產(chǎn)品的殘留量，而檢測(cè)控制重鉻酸鉀硫酸液的殘留量第三十四頁(yè)，共

19、六十一頁(yè)。無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝-驗(yàn)證衛(wèi)生(wishng)管理系統(tǒng)的驗(yàn)證l檢查無(wú)菌區(qū)域內(nèi)的廠房清潔規(guī)程無(wú)菌區(qū)域的廠房滅菌介質(zhì)、方法和驗(yàn)證文件(wnjin)無(wú)菌區(qū)域的滅菌后管理情況，無(wú)菌保證周期無(wú)菌廠房無(wú)菌廠房(chngfng)的清潔滅菌的清潔滅菌第三十五頁(yè)，共六十一頁(yè)。無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝-驗(yàn)證衛(wèi)生(wishng)管理系統(tǒng)的驗(yàn)證l無(wú)菌設(shè)備的清潔清潔完成后，應(yīng)將水排空采用飽和蒸汽滅菌時(shí)，應(yīng)在溫度較低的地方放置生物指示劑和溫度傳感器使用甲醛作為滅菌劑時(shí)，應(yīng)對(duì)設(shè)備、容器(rngq)表面的甲醛殘留物檢測(cè) 無(wú)菌廠房無(wú)菌廠房(chngfng)的清潔滅菌的清潔滅菌第三十六頁(yè)，共六十一頁(yè)。無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝-驗(yàn)證衛(wèi)生(w

20、ishng)管理系統(tǒng)的驗(yàn)證 檢查條款5204：100000級(jí)以上區(qū)域的潔凈工作服是否在潔凈室（區(qū)）內(nèi)洗滌、干燥、整理，必要時(shí)是否按照要求滅菌。按此條款理解，無(wú)菌操作區(qū)工作服可在十萬(wàn)級(jí)十萬(wàn)級(jí)，甚至三十萬(wàn)級(jí)區(qū)三十萬(wàn)級(jí)區(qū)清潔，經(jīng)滅菌后，裝在一個(gè)加蓋的容器中，然后作為一個(gè)無(wú)菌物料無(wú)菌物料經(jīng)物料緩沖間物料緩沖間送入無(wú)無(wú)菌操作區(qū)菌操作區(qū)，但在無(wú)菌藥品生產(chǎn)過(guò)程中，這種做法(zuf)存在污染的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)盡量避免，除非有強(qiáng)有力的應(yīng)盡量避免，除非有強(qiáng)有力的數(shù)據(jù)證明可行。數(shù)據(jù)證明可行。潔凈潔凈(jijng)（無(wú)菌）衣的洗滌與消毒滅菌確認(rèn)（無(wú)菌）衣的洗滌與消毒滅菌確認(rèn)第三十七頁(yè)，共六十一頁(yè)。無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝-驗(yàn)證衛(wèi)生(

21、wishng)管理系統(tǒng)的驗(yàn)證l液體消毒劑滅菌室內(nèi)地面、墻面、天棚、門(mén)窗設(shè)備、用具(yngj)、操作臺(tái)、桌椅表面設(shè)備搬入過(guò)程的消毒無(wú)菌無(wú)菌1 1萬(wàn)級(jí)區(qū)域滅菌萬(wàn)級(jí)區(qū)域滅菌(mi jn)(mi jn)方法方法第三十八頁(yè)，共六十一頁(yè)。無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝-驗(yàn)證衛(wèi)生(wishng)管理系統(tǒng)的驗(yàn)證l氣體消毒劑滅菌（無(wú)菌室內(nèi)空間）甲醛(ji qun)氣體石碳酸與乳酸混合氣體（1：1）戊二醛氣體氣化雙氧水臭氧紫外線無(wú)菌無(wú)菌1 1萬(wàn)級(jí)區(qū)域萬(wàn)級(jí)區(qū)域(qy)(qy)滅菌方法滅菌方法第三十九頁(yè)，共六十一頁(yè)。無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝-驗(yàn)證衛(wèi)生(wishng)管理系統(tǒng)的驗(yàn)證p107個(gè)枯草芽孢桿菌滅菌后含菌量應(yīng)減少(jinsho)3個(gè)

22、對(duì)數(shù)單位無(wú)菌室滅菌無(wú)菌室滅菌(mi jn)(mi jn)標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)第四十頁(yè)，共六十一頁(yè)。無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝-驗(yàn)證衛(wèi)生(wishng)管理系統(tǒng)的驗(yàn)證l細(xì)菌挑戰(zhàn)試驗(yàn)方法：每個(gè)試驗(yàn)位置的培養(yǎng)皿內(nèi)有含107個(gè)枯草芽孢桿菌的試紙2張，設(shè)定(sh dn)滅菌程序熏蒸后取一張?jiān)嚰堊鼍鷻z，如果無(wú)菌則試驗(yàn)完成，若有菌用另一張?jiān)嚰堊龊鷶?shù)試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)：滅菌后枯草桿菌殘留104為合格熏蒸無(wú)菌后室內(nèi)殘留量的測(cè)試應(yīng)有殘余濃度12ppm無(wú)菌萬(wàn)級(jí)區(qū)域無(wú)菌萬(wàn)級(jí)區(qū)域(qy)(qy)消毒滅菌系統(tǒng)驗(yàn)證消毒滅菌系統(tǒng)驗(yàn)證第四十一頁(yè)，共六十一頁(yè)。無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝-驗(yàn)證驗(yàn)證(ynzhng)管理l生產(chǎn)(shngchn)環(huán)境（廠房）l設(shè)備（洗瓶、滅菌

23、、過(guò)濾、灌裝）l材料（瓶、塞、鋁蓋）l介質(zhì)（N2、壓縮空氣）l人員（鞋、帽、衣、手套、口罩）l工藝（灌裝作業(yè)要求）無(wú)菌藥品生產(chǎn)驗(yàn)證主要無(wú)菌藥品生產(chǎn)驗(yàn)證主要(zhyo)內(nèi)容內(nèi)容第四十二頁(yè)，共六十一頁(yè)。無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝-驗(yàn)證驗(yàn)證(ynzhng)管理l檢驗(yàn)方法：無(wú)菌檢查l濾器(lq)完整性檢查：數(shù)據(jù)匯總表（趨勢(shì)分析）l無(wú)菌產(chǎn)品驗(yàn)證應(yīng)檢查驗(yàn)證試驗(yàn)產(chǎn)品滅菌的所有文件，該批產(chǎn)品用水的檢驗(yàn)結(jié)果l無(wú)菌分裝或無(wú)菌灌裝線的培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)，二年一次無(wú)菌藥品無(wú)菌藥品(yopn)生產(chǎn)驗(yàn)證主要內(nèi)容生產(chǎn)驗(yàn)證主要內(nèi)容第四十三頁(yè)，共六十一頁(yè)。無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝-驗(yàn)證驗(yàn)證(ynzhng)管理l若為無(wú)菌操作產(chǎn)品，重點(diǎn)檢查以下驗(yàn)證內(nèi)容

24、和結(jié)果器具、設(shè)備滅菌程序驗(yàn)證的驗(yàn)證報(bào)告(bogo)容器干熱滅菌驗(yàn)證數(shù)據(jù)生產(chǎn)人員無(wú)菌衣的清潔、滅菌記錄無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境的監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)生產(chǎn)工藝驗(yàn)證生產(chǎn)工藝驗(yàn)證(ynzhng)第四十四頁(yè)，共六十一頁(yè)。無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝-驗(yàn)證驗(yàn)證(ynzhng)管理l為確保產(chǎn)品無(wú)菌，最為重要的是滅菌工藝和無(wú)菌灌封工藝的驗(yàn)證無(wú)菌培養(yǎng)基灌裝試驗(yàn)：灌裝過(guò)程中，模擬實(shí)際生產(chǎn)的暴露條件，將培養(yǎng)基暴露于操作者、設(shè)備、表面和環(huán)境，然后將裝有培養(yǎng)基的密閉容器進(jìn)行培養(yǎng)以檢查微生物的生長(zhǎng)，并對(duì)結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)(pngji)，借以確定實(shí)際灌封生產(chǎn)中單位產(chǎn)品的污染概率無(wú)菌分裝無(wú)菌分裝(fn zhun)工藝驗(yàn)證工藝驗(yàn)證第四十五頁(yè)，共六十一頁(yè)。無(wú)菌藥品生產(chǎn)工

25、藝-驗(yàn)證驗(yàn)證(ynzhng)管理l擔(dān)心培養(yǎng)基污染：模擬灌裝后對(duì)操作間、生產(chǎn)設(shè)備、器具進(jìn)行徹底清潔、消毒l灌裝頻率和批次：至少灌裝獨(dú)立灌裝頻率和批次：至少灌裝獨(dú)立(dl)的的3批，每二年批，每二年一次，連續(xù)兩批合格即為合格一次，連續(xù)兩批合格即為合格l灌裝批量：批灌裝量應(yīng)足以確保對(duì)低污染率具有較高的檢測(cè)水平l培養(yǎng)基：關(guān)鍵在于其促微生物生長(zhǎng)能力l環(huán)境條件：應(yīng)模擬實(shí)際生產(chǎn)條件且最好是在規(guī)定限度內(nèi)的環(huán)境條件：應(yīng)模擬實(shí)際生產(chǎn)條件且最好是在規(guī)定限度內(nèi)的最差條件下進(jìn)行試驗(yàn)最差條件下進(jìn)行試驗(yàn)培養(yǎng)基無(wú)菌灌裝的問(wèn)題培養(yǎng)基無(wú)菌灌裝的問(wèn)題(wnt)第四十六頁(yè)，共六十一頁(yè)。無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝-驗(yàn)證驗(yàn)證(ynzhng)管理l

26、供試品：3胰蛋白胨大豆肉湯，灌封，滅菌l菌液：大腸桿菌，32培養(yǎng)48小時(shí)，標(biāo)定l供試品浸入，32培養(yǎng)14天，淋洗，消毒l檢查(jinch)：供試品是否渾濁，有無(wú)破裂l標(biāo)準(zhǔn)：不得渾濁，破裂者除外l陽(yáng)性對(duì)照無(wú)菌藥品無(wú)菌藥品(yopn)密封性試驗(yàn)密封性試驗(yàn)第四十七頁(yè)，共六十一頁(yè)。無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝-驗(yàn)證驗(yàn)證(ynzhng)管理 玻璃瓶、硬質(zhì)塑料瓶等無(wú)菌制品采用(ciyng)真空檢漏。第四十八頁(yè)，共六十一頁(yè)。無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝-驗(yàn)證生產(chǎn)管理過(guò)程(guchng)的確認(rèn)l無(wú)菌藥品生產(chǎn)直接接觸藥品包裝材料不得回收使用l無(wú)菌藥品生產(chǎn)直接接觸藥品的包裝材料、設(shè)備和其他物品的清洗、干燥、滅菌到使用時(shí)間的間隔應(yīng)有規(guī)定l

27、無(wú)菌藥品的藥液從配制(pizh)到滅菌或除菌過(guò)濾和灌裝完畢的時(shí)間間隔應(yīng)有規(guī)定第四十九頁(yè)，共六十一頁(yè)。無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝-驗(yàn)證生產(chǎn)管理(gunl)過(guò)程的確認(rèn)p無(wú)菌操作區(qū)不設(shè)置水池和地漏p更衣室、物料緩沖間通常設(shè)連鎖裝置或報(bào)警裝置，防止污染空氣倒流(doli)p關(guān)鍵操作間應(yīng)設(shè)壓差表，規(guī)定壓差范圍p人員進(jìn)入，必須穿無(wú)菌衣、鞋、手套及口罩無(wú)菌萬(wàn)級(jí)區(qū)域無(wú)菌萬(wàn)級(jí)區(qū)域(qy)的防污染要求的防污染要求第五十頁(yè)，共六十一頁(yè)。無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝-驗(yàn)證生產(chǎn)管理(gunl)過(guò)程的確認(rèn)l所用(su yn)消毒酒精須除菌過(guò)濾l所用清潔工具須清潔、消毒、滅菌，無(wú)菌操作區(qū)清潔結(jié)束后，清潔工具應(yīng)立即從無(wú)菌區(qū)取出l所用容器、工器具、

28、過(guò)濾器均需滅菌或消毒l膠塞必須洗滌除熱原和滅菌l玻璃小瓶或安瓿瓶需經(jīng)干熱滅菌無(wú)菌萬(wàn)級(jí)區(qū)域(qy)的防污染要求第五十一頁(yè)，共六十一頁(yè)。無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝-驗(yàn)證生產(chǎn)(shngchn)管理過(guò)程的確認(rèn)l藥液經(jīng)除菌過(guò)濾進(jìn)入無(wú)菌操作間l若軋蓋工序設(shè)置在無(wú)菌萬(wàn)級(jí)，則鋁蓋應(yīng)當(dāng)滅菌l連續(xù)生產(chǎn)條件(tiojin)下的除菌過(guò)濾用過(guò)濾器通常使用串連方式（2只過(guò)濾器串連），確保除菌過(guò)濾全過(guò)程的安全可靠性無(wú)菌萬(wàn)級(jí)區(qū)域無(wú)菌萬(wàn)級(jí)區(qū)域(qy)的防污染要求的防污染要求第五十二頁(yè)，共六十一頁(yè)。無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝-驗(yàn)證生產(chǎn)(shngchn)管理過(guò)程的確認(rèn)l每批產(chǎn)品均需進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測(cè)（生產(chǎn)環(huán)境、關(guān)鍵設(shè)備表面、人員手、工作服），且監(jiān)測(cè)報(bào)告納入

29、批記錄l每年通過(guò)模擬灌裝方式對(duì)無(wú)菌操作區(qū)的潔凈(jijng)狀態(tài)進(jìn)行再驗(yàn)證無(wú)菌萬(wàn)級(jí)區(qū)域無(wú)菌萬(wàn)級(jí)區(qū)域(qy)的防污染要求的防污染要求第五十三頁(yè)，共六十一頁(yè)。無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝-驗(yàn)證無(wú)菌檢測(cè)(jin c)的確認(rèn)l白色念珠菌l枯草芽孢桿菌(gnjn)l黑曲霉菌l銅綠假單胞菌l金黃色葡萄球菌l梭狀芽孢桿菌無(wú)菌檢查無(wú)菌檢查(jinch)驗(yàn)證選用的菌株驗(yàn)證選用的菌株第五十四頁(yè)，共六十一頁(yè)。無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝-驗(yàn)證無(wú)菌檢測(cè)(jin c)的確認(rèn)l補(bǔ)償次佳生長(zhǎng)條件l考慮到潛在(qinzi)的低生長(zhǎng)者l修復(fù)受損細(xì)胞l全球一體化無(wú)菌檢測(cè)無(wú)菌檢測(cè)(jin c)(jin c)為什么要為什么要1414天？天？第五十五頁(yè)，共六十一頁(yè)。無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝-驗(yàn)證無(wú)菌檢測(cè)(jin c)的確認(rèn)l無(wú)菌檢驗(yàn)中污染菌鑒別：至少應(yīng)鑒別除屬類(lèi)，若該種微生物試驗(yàn)(shyn)環(huán)境中很少見(jiàn)，則產(chǎn)品本身污染的可能性更大；若該種微生物在試驗(yàn)(shyn)、生產(chǎn)環(huán)境中都很常見(jiàn)，不得輕易排除產(chǎn)品污染l試驗(yàn)室長(zhǎng)期檢驗(yàn)記錄：FDA要求，試驗(yàn)室所有無(wú)菌試驗(yàn)中初檢陽(yáng)性結(jié)果不超過(guò)0.50.5屬正常無(wú)菌檢測(cè)無(wú)菌檢測(cè)(jin c)基本要求基本要求第五十六頁(yè)，共六十一頁(yè)。無(wú)菌藥品生產(chǎn)工藝-驗(yàn)證無(wú)菌檢測(cè)(jin c)的確認(rèn)l生產(chǎn)區(qū)環(huán)境監(jiān)測(cè)：關(guān)鍵區(qū)域內(nèi)微生物監(jiān)測(cè)結(jié)果的趨勢(shì)上升則傾向于產(chǎn)品本身的污染是導(dǎo)致無(wú)