神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病藥物治療評(píng)價(jià)

1、1神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病藥物治療評(píng)價(jià)藥物治療評(píng)價(jià) THE EVALUATION ON THE MEDICAL THERAPY of NEUROPATHY and PSYCHOPATHY2精神分裂癥的藥物治療常用藥物常用藥物 吩噻嗪類：氯丙嗪、奮乃靜、氟奮乃靜丁酰苯類：氟哌啶醇、五氟利多苯二氮卓類：氯氮平、奧氮平苯甲酰胺類：舒必利硫雜蒽類：氯哌噻噸3常見副作用錐體外系癥狀：氯氮平、舒必利反應(yīng)較輕急性肌張力障礙藥源性帕金森綜合癥靜坐不能遲發(fā)型運(yùn)動(dòng)障礙前3種機(jī)制：黑質(zhì)紋狀體通路D2受體阻斷，DA功能減弱，Ach相對(duì)增強(qiáng)處理：減量、停藥、抗膽堿藥物治療4遲發(fā)型運(yùn)動(dòng)障礙：遲發(fā)型運(yùn)動(dòng)障礙： 口面

2、部不自主的刻板運(yùn)動(dòng)，廣泛性舞蹈樣手足徐動(dòng)，停藥后長(zhǎng)期不消失；抗抗ACh藥物加重病情，抗藥物加重病情，抗DA藥物可減輕藥物可減輕病情病情機(jī)制：長(zhǎng)期阻斷DA受體，受體敏感性增強(qiáng)、反饋性促進(jìn)突觸前膜DA釋放增加，以及突觸后DA受體數(shù)量增加處理：早期發(fā)現(xiàn)，及時(shí)停藥；換用氯氮平、舒必利；口服利血平、地西泮5氯丙嗪與氯氮平的比較氯丙嗪與氯氮平的比較作用機(jī)制：氯丙嗪 阻斷 D2受體氯氮平 阻斷 D4受體 氯丙嗪導(dǎo)致錐體外系反應(yīng)時(shí)可換用氯氮平，在原有精神分裂癥得到控制的同時(shí)，緩解錐體外系反應(yīng)中腦邊緣通路中腦皮層通路黑質(zhì)紋狀體中腦邊緣通路中腦皮層通路6帕金森病的藥物治療帕金森病的藥物治療疾病特征：靜止震顫、肌肉

3、強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩、共濟(jì)失調(diào)發(fā)病機(jī)制：多巴胺學(xué)說(shuō)黑質(zhì)內(nèi)多巴胺神經(jīng)元退行性改變，導(dǎo)致紋狀體內(nèi)多巴胺減少或缺乏，膽堿能神經(jīng)功能相對(duì)增強(qiáng)DA H2O2Complex I活性下降MAO氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)自由基氧化神經(jīng)膜類脂，破壞DA神經(jīng)元功能7藥物治療帕金森病原則長(zhǎng)期服藥、控制癥狀：長(zhǎng)期服藥、控制癥狀：幾乎所有病人均需終生服藥對(duì)癥用藥、辨證加減：對(duì)癥用藥、辨證加減：根據(jù)年齡、癥狀類型和嚴(yán)重程度、功能受損狀態(tài)、給藥的預(yù)期效果和副作用等選擇藥物；最小劑量、最佳效果：最小劑量、最佳效果：“細(xì)水長(zhǎng)流，不求全效” “slow” and “l(fā)ow” ；“滴定” 原則權(quán)衡利弊、聯(lián)合用藥：權(quán)衡利弊、聯(lián)合用藥：左旋多巴制劑是最主

4、要的抗帕金森病藥物，需合并其他作用機(jī)制的藥物8擬多巴胺藥物擬多巴胺藥物左旋多巴(levodopa, L-DOPA) 1%進(jìn)入CNS，抑制外周芳香族氨基酸脫羧酶(AADC)可增加進(jìn)入CNS藥物量，減少不良反應(yīng) 用藥早期效應(yīng)明顯(恢復(fù)率80%)，35年后療效下降甚至消失(wearing-off)，加服COMT抑制劑有一定預(yù)防作用治療方法9不良反應(yīng)早期不良反應(yīng)早期不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)：L-DOPA在中樞和外周脫羧形成的DA興奮延髓嘔吐中樞及刺激胃腸道引起惡心嘔吐，數(shù)周后可耐受；應(yīng)用AADC抑制劑可減輕；應(yīng)用多潘立酮可消除直立性低血壓：直立性低血壓：外周DA負(fù)反饋?zhàn)饔靡种芅E釋放、DA舒張血

5、管；數(shù)周后可耐受心律失常：心律失常： DA激動(dòng)受體10長(zhǎng)期用藥不良反應(yīng)長(zhǎng)期用藥不良反應(yīng)運(yùn)動(dòng)障礙：運(yùn)動(dòng)障礙：不隨意運(yùn)動(dòng)、搖擺運(yùn)動(dòng)等，為DA受體過(guò)渡興奮所致開關(guān)現(xiàn)象：開關(guān)現(xiàn)象：開癥狀減輕；關(guān)突然出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)失調(diào)加重(與劑量無(wú)關(guān))治療方法：減量或暫停用藥，加用AADC抑制劑或DA激動(dòng)劑或MAO-B抑制劑精神癥狀：精神癥狀：精神錯(cuò)亂選擇clozapine治療 11VB6(多巴脫羧酶的輔基)：增加LDOPA的副作用Chlorpromaine, reserpine：引起藥源性PDCarbidopa：抑制外周AADC，減少LDOPA用量、減輕不良反應(yīng)；作用不受BV6影響司來(lái)吉林：司來(lái)吉林：抑制中樞MAO-B；減

6、少LDOPA用量、減輕不良反應(yīng)；消除長(zhǎng)期用藥導(dǎo)致的“開關(guān)現(xiàn)象”其他藥物對(duì)其他藥物對(duì)LDOPA治療作用的影響治療作用的影響12硝替卡朋：硝替卡朋：不通過(guò)BBB ，抑制外周COMT托卡朋：托卡朋：可通過(guò)BBB，抑制中樞和外周COMT溴隱亭：溴隱亭：D2受體激動(dòng)劑；不良反應(yīng)同LDOPA金剛烷胺：金剛烷胺：促進(jìn)LDOPA進(jìn)入BBB；增加DA合成與釋放苯海索：苯海索：膽堿受體拮抗劑，外周作用為阿托品的1/3；抗震顫效果好13藥物治療方法藥物治療方法年輕患者年輕患者應(yīng)用抗膽堿能藥物：治療效果較好，價(jià)格便宜，可減輕患者的靜止性震顫和肌肉僵直聯(lián)合用藥：LDOPA、卡比多巴與多巴胺受體激動(dòng)劑聯(lián)合治療若復(fù)方左旋多

7、巴療效減退或出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)，可改用控釋片或緩釋劑70歲以上的高齡患者歲以上的高齡患者一旦確診，應(yīng)盡早應(yīng)用復(fù)方左旋多巴，一般不用抗膽堿能制劑(尿潴留、青光眼、記憶力減退)141例21歲女性患者， 因精神分裂樣精神病，給予氟哌啶醇25 mg，加5%葡萄糖注射液500 ml，靜脈滴注，第3天加至30 mg，當(dāng)?shù)巫⑼戤厱r(shí)，患者突然面色蒼白，心音消失，血壓測(cè)不到，呼吸心跳停止， 經(jīng)搶救無(wú)效死亡151例45歲男患者，無(wú)心臟病史，因精神分裂癥，給予氯氮平；入院第10天加至400 mg/d，維持至第16天，患者突然倒地， 面色蒼白，口唇發(fā)紺，脈細(xì)弱，血壓測(cè)不到，呼吸12次min-1，心跳微弱，132次min

8、-1至停搏， 經(jīng)搶救無(wú)效死亡1例34歲患者入院3 d后加用氯氮平150 mg/d，第5天增至300 mg/d，第6天突然倒地，雙上肢抽搐，面部發(fā)紺，意識(shí)喪失，血壓測(cè)不到，呼吸心跳停止，搶救無(wú)效死亡16解熱鎮(zhèn)痛藥的不良反應(yīng)及相互作用 解熱鎮(zhèn)痛藥的種類非選擇性環(huán)氧酶抑制劑選擇性環(huán)氧酶2抑制劑水楊酸類：阿司匹林苯胺類：對(duì)乙酰氨基酚吲哚基類：吲哚美辛芳基丙酸類：布洛芬吡唑酮類：保泰松塞來(lái)昔布羅非昔布尼美舒利17PGPG的生物活性及其代謝的調(diào)節(jié)的生物活性及其代謝的調(diào)節(jié)膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸 LT脂氧酶脂氧酶環(huán)氧酶環(huán)氧酶PGI2PGF2PGE2TXA2前列環(huán)素 合成酶(血管內(nèi)皮)前列腺素合成酶血栓素合

9、成酶(血小板)收縮支氣管收縮支氣管白細(xì)胞趨化白細(xì)胞趨化誘發(fā)炎癥誘發(fā)炎癥抑制血小抑制血小 板凝集板凝集擴(kuò)張血管擴(kuò)張血管收縮支氣管收縮支氣管收縮血管收縮血管收縮子宮收縮子宮舒張支氣管舒張支氣管擴(kuò)張血管擴(kuò)張血管誘發(fā)炎癥誘發(fā)炎癥促進(jìn)血小促進(jìn)血小 板聚集板聚集收縮血管收縮血管磷脂酶A2甾體抗炎藥甾體抗炎藥抑制非甾體抗炎藥非甾體抗炎藥抑制水楊酸作用機(jī)制水楊酸作用機(jī)制18環(huán)氧酶(cyclo-oxygenase,COX)COX-1：結(jié)構(gòu)型酶，調(diào)節(jié)血管舒縮、血小板凝集、胃液分泌COX-2：誘導(dǎo)型酶，理化因素、生物因子損傷時(shí)激活PLA219藥物作用比較 解熱解熱 鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)痛 抗炎抗炎 血小板血小板 抑制抑制 阿司匹

10、林 + + + + 對(duì)乙酰氨基酚 + + 吲哚美辛 + + 布洛芬 + + + 保泰松 + 塞來(lái)昔布 + + + 20阿司匹林主要不良反應(yīng)阿司匹林主要不良反應(yīng)過(guò)敏反應(yīng)：過(guò)敏反應(yīng)：屬于抗原性很強(qiáng)的化合物，即使在較小的劑量下對(duì)少數(shù)過(guò)敏體質(zhì)者也較易引起各種皮膚反應(yīng)(蕁麻疹、固定形藥疹等)，誘發(fā)或加重病人的哮喘；不耐受阿司匹林的人常患有慢性哮喘或慢性蕁麻疹 阿司匹林哮喘：阿司匹林哮喘：LT生成增加胃腸道出血胃腸道出血 ：發(fā)生率1.0%21瑞夷氏瑞夷氏(Reyes syndrome)綜合征綜合征 病毒感染伴有發(fā)熱的兒童應(yīng)用阿司匹林后出現(xiàn)意識(shí)障礙、嘔吐、急性腦水腫、肝臟脂肪沉淀、線粒體變形、谷草轉(zhuǎn)氨酶(g

11、ot)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(gpt)、乳酸脫氫酶(ldh)和肌酸磷激酶(cpk)值急劇升高，高氨癥和低血糖等，死亡率較高 可用對(duì)乙酰氨基酚代替阿司匹林22胃腸道癥狀胃腸道癥狀藥物酸性對(duì)胃腸黏膜的直接刺激作用較大劑量時(shí)興奮延髓催吐化學(xué)感受器PGE合成減少后，對(duì)胃黏膜的保護(hù)作用減弱PGE合成減少后，使胃酸分泌增加飯后服用可減輕同服碳酸鈣可減輕應(yīng)用腸溶片較少發(fā)生23水楊酸反應(yīng)水楊酸反應(yīng) 劑量5 mg/d時(shí)，出現(xiàn)頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、聽力減退等癥狀；嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)過(guò)渡呼吸、高熱、精神錯(cuò)亂處理方法處理方法 停藥1. 碳酸氫鈉iv24阿司匹林哮喘阿司匹林哮喘 抑制環(huán)氧酶，導(dǎo)致AA經(jīng)脂氧酶代謝增加，生成LTs增

12、多，內(nèi)源性支氣管收縮物質(zhì)占優(yōu)勢(shì)，誘發(fā)支氣管痙攣，導(dǎo)致哮喘，多見于有哮喘病史者處理方法處理方法 停藥抗組胺藥物脂氧酶抑制劑糖皮質(zhì)激素25 對(duì)乙酰氨基酚對(duì)乙酰氨基酚(Paracetamo1) 19世紀(jì)初合成的解熱鎮(zhèn)痛藥，與阿斯匹林一起成為最普遍使用的兩種非麻醉止痛劑，二者的解熱鎮(zhèn)痛作用緩和持久，但抗炎作用很弱，適合治療中度疼痛 對(duì)乙酰氨基酚的作用機(jī)理還不完全清楚，但可能是由于其可選擇性地抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中前列腺素的生成，從而起到解熱鎮(zhèn)痛作用26 治療量下具有很好的耐受性并產(chǎn)生比阿斯匹林更少的副作用 最常見的副作用是肝中毒，通常發(fā)生于急性過(guò)量服用情況下(通常劑量要大于10 g) 服用超高劑量的對(duì)乙酰氨基酚后，毒性代謝物M6的生成速度超過(guò)了肝中谷胱甘肽的最大合成速度，谷胱甘肽逐漸被耗盡，過(guò)量的具有高度反應(yīng)活性的代謝物以共價(jià)鍵形式與肝中重要的酶和蛋白質(zhì)分子發(fā)生不可逆的結(jié)合，引起細(xì)胞損傷和壞死27 保泰松保泰松(Phenylbutazone)具有良好的抗炎和解熱鎮(zhèn)痛作用，主要用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎血漿蛋白結(jié)合率98，作用持久停藥后關(guān)節(jié)組織中持續(xù)較高的濃度達(dá)三周之久M1還可誘導(dǎo)肝藥酶，加速其自身代謝尿中原形Ml的含量?jī)H約占劑量的1%，說(shuō)明M1自血中的消除是由生物轉(zhuǎn)化決定的28羥基化作用后，芳環(huán)之一的對(duì)位發(fā)生羥基化生成代謝物M3，