ITP的規(guī)范化診治

1、病歷摘要病歷摘要 姓 名 蔡 性 別：男 年 齡： 84歲 籍 貫：天義 就診時間：2014年11月21日 主 訴：體檢發(fā)現(xiàn)血小板減少6月。 現(xiàn)病史：患者于6月前體檢發(fā)現(xiàn)血小板減少，為30109/L, 當(dāng)時考慮“藥物相關(guān)血小板減少癥”，予患者停用“西洛他唑”，1月后復(fù)查血常規(guī)血小板50109/L, 后未再復(fù)查，10天前患者出現(xiàn)偶有鼻衄，偶有“咳痰帶血”，1天前偶然發(fā)現(xiàn)左手瘀斑，遂就診于我院門診查血常規(guī)血小板8109/L。近期患者無發(fā)熱，無牙齦出血，無血尿血便，無頭暈頭痛，無腹痛腹脹。 -病歷分享病歷分享既往史：2型糖尿病史20余年，平素應(yīng)用諾和靈50R治療，高血壓病史10余年，收縮壓最高達(dá)18

2、0mmHg，平素口服替米沙坦、硝苯地平緩釋片治療，8年前發(fā)現(xiàn)雙下肢動脈斑塊，口服西洛他唑治療，半年前因“血小板減少”停藥，否認(rèn)肝炎、結(jié)核病史，否認(rèn)遺傳性出血病史，否認(rèn)毒物接觸史， 否認(rèn)藥物過敏史，否認(rèn)風(fēng)濕病等病史。-病歷分享病歷分享 查 體 T 36.2 P 94/min R 20/min Bp 210/100mmHg 神清語明，左手手背可見大片陳舊性瘀斑，淺表淋巴結(jié)未及腫大，心肺查體未及明顯異常，腹部無壓痛，肝脾未及，未及包塊，雙下肢不腫，神經(jīng)系統(tǒng)未及異常。 輔助檢查 血常規(guī)：WBC 7.8109/l，Hb 132g/l，Plt 8109/l (2次次) 血涂片分類血涂片分類:血小板血小板單

3、個可見，單個可見，量少量少。-病歷分享病歷分享1.患者尚需完善哪些檢查？2.初步臨床診斷？3.是否需要住院治療？問題一問題一-病歷分享病歷分享1 常規(guī)：常規(guī)：尿常規(guī)潛血及蛋白陽性，糞便隱血陰性，肝腎功能、尿常規(guī)潛血及蛋白陽性，糞便隱血陰性，肝腎功能、離子、蛋白、離子、蛋白、LDH正常，血糖正常，血糖2.45mmol/l2腫瘤標(biāo)記物：腫瘤標(biāo)記物：血血CEA、CA199、f-PSA/p-PSA大致正常大致正常3風(fēng)濕系列檢查風(fēng)濕系列檢查：抗核抗體譜抗核抗體譜（-）; 免疫免疫8項（項（-）; 抗心磷脂抗抗心磷脂抗體體(-)4病毒檢測：病毒檢測：抗體四項抗體四項（-）5腹部腹部B超：超：肝脾無腫大肝脾

4、無腫大，脾內(nèi)多發(fā)實性結(jié)節(jié)，大者，脾內(nèi)多發(fā)實性結(jié)節(jié)，大者1.51.8cm，上腹部上腹部CT平掃未見明顯異常。平掃未見明顯異常。6血涂片分類血涂片分類:白細(xì)胞、紅細(xì)胞形態(tài)大致正常，白細(xì)胞、紅細(xì)胞形態(tài)大致正常，血小板血小板單個可見，單個可見，量少量少。7骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué) 增生增生III級，巨核細(xì)胞級，巨核細(xì)胞135個個，顆粒型，顆粒型131個個，裸核型裸核型4個個。結(jié)論：巨核細(xì)胞成熟障礙。結(jié)論：巨核細(xì)胞成熟障礙輔助檢查輔助檢查您認(rèn)為尚需完善哪些檢查？您認(rèn)為尚需完善哪些檢查？-病歷分享病歷分享 1 初步診斷初步診斷 原發(fā)性免疫性血小板減少癥（原發(fā)性免疫性血小板減少癥（ITP） 2 請給出請

5、給出ITP的分期的分期 新診斷新診斷ITP 持續(xù)性持續(xù)性ITP 慢性慢性ITP 重癥重癥ITP請您確定診斷及治療策略請您確定診斷及治療策略問題二問題二-病歷分享病歷分享ITPITP的診斷（的診斷（2012012 2年年專家共識專家共識）n1 1至少至少2 2次化驗血小板計數(shù)減少，血細(xì)次化驗血小板計數(shù)減少，血細(xì)胞形態(tài)無異常胞形態(tài)無異常n2 2脾臟一般不增大脾臟一般不增大n3 3骨髓檢查：巨核細(xì)胞數(shù)增多或正常、骨髓檢查：巨核細(xì)胞數(shù)增多或正常、有成熟障礙有成熟障礙n4 4需需排除其它排除其它繼發(fā)性血小板減少癥繼發(fā)性血小板減少癥繼發(fā)性血小板減少癥n假性血小板減少假性血小板減少 骨髓增生異常（骨髓增生異

6、常（AAAA和和MDSMDS） n藥物誘導(dǎo)的血小板減少藥物誘導(dǎo)的血小板減少 淋巴系統(tǒng)增殖性疾病淋巴系統(tǒng)增殖性疾病n自身免疫性疾病自身免疫性疾病 惡性血液病惡性血液病n慢性肝病脾功能亢進(jìn)慢性肝病脾功能亢進(jìn) 妊娠血小板減少妊娠血小板減少 n血小板消耗性減少血小板消耗性減少 感染等所致的繼發(fā)性血小板減少感染等所致的繼發(fā)性血小板減少n甲狀腺疾病甲狀腺疾病 先天性血小板減少先天性血小板減少鑒別診斷鑒別診斷ITP的分期（新標(biāo)準(zhǔn)）n1 1 新診斷的新診斷的ITPITPn 指診斷后指診斷后3 3個月以內(nèi)的血小板減少的所有個月以內(nèi)的血小板減少的所有ITPITP患者患者n2 2 慢性慢性ITPITPn 指血小板減

7、少持續(xù)超過指血小板減少持續(xù)超過1212個月的所有個月的所有ITPITP患者患者n3 3 難治性難治性ITPITP（同時滿足以下（同時滿足以下3 3個條件）個條件）n 脾切除后無效或者復(fù)發(fā)；脾切除后無效或者復(fù)發(fā)；n 需要（如腎上腺皮質(zhì)激素）治療以降低出血的危險需要（如腎上腺皮質(zhì)激素）治療以降低出血的危險n 除外了其他引起血小板減少癥的原因，確診為原發(fā)性除外了其他引起血小板減少癥的原因，確診為原發(fā)性ITPITPn4 4 重癥重癥ITPITPn 血小板計數(shù)低于血小板計數(shù)低于1010109/L109/L，且有活動性出血或常規(guī)治療且有活動性出血或常規(guī)治療后新發(fā)出血后新發(fā)出血n5 5 持續(xù)性持續(xù)性ITPI

8、TPn 診斷后診斷后3 3-12-12個月的血小板個月的血小板持續(xù)持續(xù)減少減少ITP診斷診斷 告知病情告知病情 輸注血小板懸液，監(jiān)測血小板計數(shù)輸注血小板懸液，監(jiān)測血小板計數(shù) 及出血表現(xiàn)及出血表現(xiàn) 甲強(qiáng)龍甲強(qiáng)龍 1000mg ivgtt st3天天 40mg qd ivgtt IVIg 0.4g/kg.d5d或或1g/kg.d1-3d急重癥急重癥ITP治療原則治療原則請您給出維持治療方案請您給出維持治療方案1 強(qiáng)的松強(qiáng)的松 50mg QD 血小板計數(shù)穩(wěn)定后血小板計數(shù)穩(wěn)定后2 強(qiáng)的松強(qiáng)的松 每每1-2周減周減5mg，至，至5-10mg/d 維持維持3-6（至（至10-15）問題三問題三-病歷分享病

9、歷分享1. 完全反應(yīng)完全反應(yīng)(CR) 2. 有效有效(R) 3. 無效無效(NR) 請您做出請您做出ITP治療后療效評估治療后療效評估療效判斷標(biāo)準(zhǔn)1完全反應(yīng)完全反應(yīng)(CR)(CR) 治療后血小板數(shù)治療后血小板數(shù)100100109/L109/L且沒有出血。且沒有出血。2 2有效有效(R)(R) 治療后血小板數(shù)治療后血小板數(shù)3030109/L109/L并且至少比基礎(chǔ)血小板數(shù)增加兩并且至少比基礎(chǔ)血小板數(shù)增加兩 倍，且沒有出血倍，且沒有出血3 3無效無效(NR)(NR) 治療后血小板數(shù)治療后血小板數(shù) 30 30109/L109/L或者血小板數(shù)增加不到基礎(chǔ)值的兩倍或者血小板數(shù)增加不到基礎(chǔ)值的兩倍或者有出

10、血?；蛘哂谐鲅?在定義在定義CRCR或或R R時，應(yīng)至少檢測兩次，其間至少間隔時，應(yīng)至少檢測兩次，其間至少間隔7 7天天ITP療效判斷療效判斷“ITP診斷治療專家共識會診斷治療專家共識會”（中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)專業(yè)委員（中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)專業(yè)委員會止血與血栓學(xué)會止血與血栓學(xué) 2012） 重命名重命名“ITP” “（Primary Immune ThrombocytoPenia” (原發(fā)原發(fā)免疫性血小板減少癥免疫性血小板減少癥)“immune(免疫性免疫性)”強(qiáng)調(diào)由免疫介導(dǎo)而發(fā)病強(qiáng)調(diào)由免疫介導(dǎo)而發(fā)病 避免使用避免使用“idiopathic(特發(fā)性特發(fā)性)”“purpura(紫癜紫癜)” -（許多患者

11、僅有血小板減少，并無出血體征）（許多患者僅有血小板減少，并無出血體征）ITP-Immune/ idiopathic thrombocytopenic purpuraITP -命名更新命名更新Rodeghiero F, Blood 2009 12;113(11):2386-93 Provan D, et al. blood,2010 115: 168-186自身抗體致敏的自身抗體致敏的血小板血小板被單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)被單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)過過度度破壞破壞新觀點(diǎn)新觀點(diǎn)體液免疫：自身抗體介導(dǎo)的巨核細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量異常體液免疫：自身抗體介導(dǎo)的巨核細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量異常，血小板生成不足血小板生成不足細(xì)胞免疫：細(xì)胞毒

12、細(xì)胞免疫：細(xì)胞毒T T細(xì)胞直接溶解血小板細(xì)胞直接溶解血小板，致，致過過度度破破壞壞ITPITP發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制Nat Med.2003;9(9):1123-1124.治療目的治療目的 防止嚴(yán)重出血，降低病死率，而不是使患防止嚴(yán)重出血，降低病死率，而不是使患者的血小板計數(shù)達(dá)到正常者的血小板計數(shù)達(dá)到正常預(yù)預(yù) 后后 大部分ITP患者的預(yù)后良好，極少病人需要住院治療，ITP患者的死亡率與正常人群間無顯著差異 第二部分 ITP規(guī)范化治療Br J Haematol. 2003;122(6):966-974. Provan D, et al. blood,2010 115: 168-186ITP治療治療 成

13、人成人ITPITP患者血小板患者血小板303010109 9/L/L，無出，無出 血表現(xiàn)，且不從事增加出血危險的工作或活血表現(xiàn)，且不從事增加出血危險的工作或活 動，不予治療，只觀察和隨訪動，不予治療，只觀察和隨訪 若患者有出血癥狀，無論此時血小板減少程度如若患者有出血癥狀，無論此時血小板減少程度如 何，都應(yīng)該積極治療何，都應(yīng)該積極治療Who should be treated? Eur J Haematol.2006;76(5):427-431. 年齡和患病時間，年齡增加和患病時間延長年齡和患病時間，年齡增加和患病時間延長 血小板功能缺陷；血小板功能缺陷； 凝血因子缺陷凝血因子缺陷 未被控制的

14、高血壓未被控制的高血壓 外科手術(shù)或外傷外科手術(shù)或外傷 感染感染 服用阿司匹林、非甾體類及華法林等服用阿司匹林、非甾體類及華法林等治療方案及原則治療方案及原則 J Thromb Thrombolysis. 2007;24(2):163-168Am J Hematol. 2004; 76(3):205-213Br J Haematol. 2003; 120(4):574-596. .-增加出血風(fēng)險因素增加出血風(fēng)險因素 1 1 劑量劑量 0.5 to 2 mg/kg/d， 2-4 周周 穩(wěn)定后劑量逐漸減少到穩(wěn)定后劑量逐漸減少到5mg10mg/d維持維持3月月6月月 2 2 反應(yīng)率反應(yīng)率 70%-80

15、% of patients respond initially3 3 起效時間起效時間 Several days to several weeks 潑尼松治療無效標(biāo)準(zhǔn)潑尼松治療無效標(biāo)準(zhǔn) 潑尼松治療潑尼松治療4 4周，無反應(yīng)，應(yīng)迅速減量至停用周，無反應(yīng)，應(yīng)迅速減量至停用 一線治療（一線治療（1 1）（First-line treatment） ITP治療治療潑尼松（龍）潑尼松（龍） （Prednis(ol)one）J Thromb Thrombolysis. 2007;24(2):163-1681 劑量和療程劑量和療程（ treatment strategy ） 40 mg daily for

16、4 d every 2wk for 1-4 cycles2 反應(yīng)率反應(yīng)率（ response rate） Up to 90% of patients respond initially3 起效時間起效時間（time to response ） Several days to several weeks地塞米松地塞米松（Dexamethasone）ITP治療治療一線治療（一線治療（2 2）（First-line treatment） Provan D, et al. blood,2010 115: 168-186Blood. 2009;113(11):2386-2393.注意注意感染骨質(zhì)疏松感染

17、骨質(zhì)疏松股骨頭壞死（二膦酸鹽預(yù)防治療）股骨頭壞死（二膦酸鹽預(yù)防治療）高血壓高血壓糖尿病糖尿病急性胃粘膜病變急性胃粘膜病變HBV DNAHBV DNA復(fù)制水平較高禁用糖皮質(zhì)激素復(fù)制水平較高禁用糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素長期應(yīng)用副反應(yīng)糖皮質(zhì)激素長期應(yīng)用副反應(yīng)Semin Hematol. 2007;44(4 suppl 5):S24-S34.一線治療（一線治療（3 3）（First-line treatment）靜脈丙種球蛋白（靜脈丙種球蛋白（IVIg IVIg ）ITP治療治療適應(yīng)癥適應(yīng)癥 ITP ITP的緊急治療的緊急治療 不能耐受腎上腺糖皮質(zhì)激素或者擬行脾切除前準(zhǔn)備不能耐受腎上腺糖皮質(zhì)激素或者擬行脾

18、切除前準(zhǔn)備合并妊娠或分娩前合并妊娠或分娩前部分慢作用藥物（如達(dá)那唑或硫唑嘌呤）發(fā)揮療效之前部分慢作用藥物（如達(dá)那唑或硫唑嘌呤）發(fā)揮療效之前用法用法1 1 劑量和療程劑量和療程 0.4 g/kg/d for 5 d or 1 g/kg/d for 1-3 d2 2 反應(yīng)率反應(yīng)率 80%3 3 起效時間起效時間 many respond in 24 hmany respond in 24 h， typically 2-4 d typically 2-4 d1 1 概念：概念： 重度重度ITPITP血小板血小板10 x1010 x109 9L+L+臨床臟器活動性出血：臨床臟器活動性出血： 胃腸道，泌

19、尿生殖道，中樞神經(jīng)系統(tǒng)胃腸道，泌尿生殖道，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)(CNS)等等2 2 治療治療 一般治療一般治療 停抑制血小板的藥物停抑制血小板的藥物 控制高血壓控制高血壓 局部加壓止血局部加壓止血 控制月經(jīng)過多控制月經(jīng)過多 纖溶抑制劑（如纖溶抑制劑（如6-6-氨基已酸）等氨基已酸）等 止血治療止血治療 IVIg1.0 g/( kgd)23天天和和/ /或甲強(qiáng)龍或甲強(qiáng)龍(1.0 g/d3天天) ) 血小板懸液血小板懸液+ +IVIg + +強(qiáng)的松強(qiáng)的松 rhFa 諾其諾其 7400元元x3ITP急癥處理急癥處理（Emergency treatments）ITP治療治療Provan D, et

20、al. blood,2010 115: 168-186血小板數(shù)的參考安全值血小板數(shù)的參考安全值口腔科檢查口腔科檢查 2 20 0109/L109/L拔牙或補(bǔ)牙拔牙或補(bǔ)牙 30 30109/L109/L小手術(shù)小手術(shù) 50 50109/L109/L大手術(shù)大手術(shù) 80 80109/L109/L自然分娩自然分娩 50 50109/L109/L剖腹產(chǎn)剖腹產(chǎn) 80 80109/109/L LITP治療治療激素治療無效激素治療無效需較高劑量潑尼松，維持量大于需較高劑量潑尼松，維持量大于30 mg/d30 mg/d 才能維持安全血小板計數(shù)才能維持安全血小板計數(shù) 脾切除脾切除的禁忌癥：的禁忌癥： 年齡小于年齡小

21、于1616歲歲 妊娠早期妊娠早期 因其它疾病不能手術(shù)因其它疾病不能手術(shù)療療 效效 有效率有效率70709090 長期完全緩解長期完全緩解45456060脾切除適應(yīng)癥脾切除適應(yīng)癥ITPITP的二線治療的二線治療-脾切除ITP治療治療Arch Intern Med. 2000;160(11):1630-1638. 硫唑嘌呤硫唑嘌呤（ Azathioprine） 常用劑量為常用劑量為100mg100mg150 mg/d150 mg/d，分，分2 23 3次口服，根據(jù)患者白細(xì)次口服，根據(jù)患者白細(xì)胞計數(shù)調(diào)整劑量。胞計數(shù)調(diào)整劑量。 環(huán)孢素環(huán)孢素A A（ Cyclosporin A ） 常用劑量為常用劑量為

22、5mg/(kg5mg/(kgd), d), 分二次口服，根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量分二次口服，根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量 達(dá)那唑達(dá)那唑（ Danazol） 常用劑量為常用劑量為400mg400mg800mg/d800mg/d，分，分2 23 3次口服，起效慢，需持續(xù)次口服，起效慢，需持續(xù)使用使用3 3月月6 6月。與腎上腺糖皮質(zhì)激素聯(lián)合，可減少腎上腺糖皮月。與腎上腺糖皮質(zhì)激素聯(lián)合，可減少腎上腺糖皮質(zhì)激素用量，質(zhì)激素用量， 對月經(jīng)過多者尤為適用對月經(jīng)過多者尤為適用-藥物治療藥物治療ITPITP的二線治療（的二線治療（1 1）ITP治療治療 Blood. 2001;97(9):2549-2554. 抗CD20

23、單克隆抗體（Rituximab） 劑劑 量：量：375 mg/m2375 mg/m2，靜脈滴注，每周，靜脈滴注，每周1 1次，共次，共4 4次次 起起 效效 4 48 8周內(nèi)周內(nèi) 或或100mg100mg靜脈滴注，每周一次，共四次靜脈滴注，每周一次，共四次 TPO 受體激動劑 血小板生成素擬肽血小板生成素擬肽 romiplostim（Nplate，AMG531） 重組TPO 劑量劑量1.0mg/(kg1.0mg/(kgd)d)1414天天 國內(nèi)難治性國內(nèi)難治性ITPITP患者患者 副作用輕微，患者可耐受副作用輕微，患者可耐受ITPITP的二線治療（的二線治療（2 2） -藥物治療藥物治療ITP

24、治療治療長春新堿長春新堿（VCR） 劑量：劑量： 1.4 mg/m2（Max Max 2 mg）, ,每周每周1 1次，共次，共36次次長春花堿酰胺（長春花堿酰胺（VDSVDS） 劑量：劑量： 4mg4mg每周一次，緩慢靜滴，共每周一次，緩慢靜滴，共3 36 6次次 副作用副作用 周圍神經(jīng)炎、脫發(fā)和白細(xì)胞減少等周圍神經(jīng)炎、脫發(fā)和白細(xì)胞減少等ITPITP的二線治療（的二線治療（3 3）ITP治療治療J Thromb Thrombolysis. 2007;24(2):163-168. 治療治療ITPITP的各種藥物的特點(diǎn)的各種藥物的特點(diǎn) 治療治療ITPITP各種藥物的特點(diǎn)各種藥物的特點(diǎn) 標(biāo)準(zhǔn)劑量美羅華治療難治性標(biāo)準(zhǔn)劑量美羅華治療難治性ITPITP低劑量美羅華低劑量美羅華(100 mg iv 1/周周4周周)治療治療 ITP Zaja et al. Haematologica. 2008;93:930-3.結(jié)論：結(jié)論： 低劑量低劑量rituximab 治療治療ITPITP 標(biāo)準(zhǔn)劑量標(biāo)準(zhǔn)劑量rituximab的療效相似，起效稍慢的療效相似，起效稍慢ITP治療治療ITPITP的治療選擇總結(jié)的治療選擇總結(jié)Eur J Haematol.2006;76(5):427-431.I