聯(lián)合左乙拉西坦序貫治療嬰兒痙攣癥14例療效觀察

1、ACTH聯(lián)合左乙拉西坦序貫治療嬰兒痙攣癥14例療效觀察吳蕾 彭鏡 劉沉濤 尹飛 （中南大學(xué)湘雅醫(yī)院兒科 長沙 410008）【摘要】 目的 評價ACTH聯(lián)合左乙拉西坦（LEV）序貫治療對嬰兒痙攣癥(IS)的療效和安全性。 方法 對湘雅醫(yī)院兒科2007年9月到2008年9月，應(yīng)用ACTH聯(lián)合LEV序貫治療的IS患兒14例，從治療效果、不良事件、腦電圖等幾個方面進(jìn)行開放性自身對照隨訪研究。 結(jié)果 ACTH聯(lián)合LEV序貫治療14例，所有病例隨訪3-6個月以上，無失訪病例。ACTH（25IU/d）治療4周后，有57.1%(8/14例) 完全控制，28.6%(4/14例) 顯效， 14.3%(2/14例

2、) 有效。 ACTH治療完成后予以LEV序貫治療，其尚未完全控制的6例中，完全控制的 2例，顯效 2例，有效 1例，無效1例，不良反應(yīng)主要為嗜睡，情緒異常，食欲下降。3個月后腦電圖復(fù)查3例為正常嬰兒腦電圖，9例僅見少量棘波散發(fā)。6個月后復(fù)查5例正常，8例可見少量或偶發(fā)棘波散發(fā)。結(jié)論 ACTH聯(lián)合LEV序貫治療嬰兒痙攣癥能有效的控制發(fā)作、改善腦電，且具有良好的安全性?！娟P(guān)鍵詞】ACTH；左乙拉西坦；嬰兒痙攣癥Clinical Observation of ACTH combind with LEV as sequential therapy for infantile spasms about

3、14 cases.Wu lei, Peng jing, Liu chen-tao,Yin fei( Department of Pediatrics，Xiang Ya Hospital of Central South University，Changsha410008，Hunan Province，China )Abstact: TO evaluate the efficacy and tolerability of ACTH combind with LEV as sequential therapy for infantile spasms（IS）. Method: In the ope

4、n own-controled follow-up study from therapeutic efficacy, side effect and electroencephalogram, ACTH was combined with LEV as sequential therapy in 14 patients with IS from the Paediatrics of XiangYa Hospital during the year of 2007 to 2008. Result: After 4 weeks ACTH（25IU/d）therapy, eight patients

5、 were seizure free, after LEV therapy and followed up for 3-6 months,two patients were seizure free, three patients experienced at least 50% reduction in seizure frequency, and one patient had no improvement in seizure frequency. There were no relapses in the patients at 6 months after the cessation

6、 of seizures. The side effects mainly occurred in LEV, including drowsiness, psychiatric symptom and appetite decreased.After 3 months, the electroencephalographic pattern showed:3 patients for a well-organized background rhythm with no evidence of seizure activity, 9 patients for a few spikes and s

7、harp waves to distribute,and after 6 months , 5 patients showed a well-organized background rhythm with no evidence of seizure activity. 8 patients had slight or adventitions spiks and sharp waves. Conclusion : The sequential therapy of ACTH combind with the LEV may be effective and tolerated in the

8、 treatment of infantile spasms.Key words： ACTH; levetiracetam; infantile spasms; 作者單位：410008長沙 中南大學(xué)湘雅醫(yī)院兒科通信作者：尹飛，Email: 嬰兒痙攣癥(IS)1 又稱West綜合征,是嬰幼兒期特有的癲癇綜合征，是一種難治性癲癇。其主要特征為反復(fù)成串的痙攣發(fā)作和高度節(jié)律紊亂的腦電圖改變,常伴有智力發(fā)育遲滯，好發(fā)于412個月的嬰兒。2007年9月-2008年9月，我院對14例嬰兒痙攣癥的患兒予以ACTH聯(lián)合左乙拉西坦(LEV)序貫治療，取得了良好的療效，現(xiàn)報告如下：1. 資料和方法 1.1 病例選擇

9、標(biāo)準(zhǔn)：全部病例為湘雅醫(yī)院兒科2007年9月至2008年9月的住院患兒，所有入選患兒均符合1989年國際抗癲癇聯(lián)盟制定的嬰兒痙攣癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)2； 首次確診病例； 家長對此項目了解，同意加入此項研究。1.2 治療方法：所有確診患兒在完善胸片、血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血糖等相關(guān)檢查開始接受序貫治療。采用ACTH（上海第一生化藥業(yè)）25U，用5%葡萄糖稀釋后緩慢靜脈泵入，輸注時間為68小時。ACTH使用期間監(jiān)測血壓、口服補(bǔ)充維生素AD、鈣劑及10拘櫞酸鉀（0.1mmol/kg.d）。連用28天后，改強(qiáng)的松1.52.0 mg/( kg·d)口服。1月后逐漸減量、停藥，總療程4個月。對在ACT

10、H治療后，仍有痙攣發(fā)作的患兒及之后的維持治療，均予以LEV（又名開浦蘭，比利時UCB公司生產(chǎn)）序貫治療，起始劑量給10mg/kg.d，1周后加量至20mg/kg.d，24周加至目標(biāo)劑量（2040 mg/kg.d），最高劑量不超過60mg/kg.d，將每天劑量分2 次服用。1.3 觀察指標(biāo)： 每天觀察并記錄發(fā)作頻率、不良事件。所有病例于ACTH治療前及治療第14天，第28天檢查血、尿常規(guī)，肝功能，血清電解質(zhì)，監(jiān)測血糖及體重。治療前、治療第28天、第3個月，第6個月行12小時視頻腦電圖檢查。1.4 治療效果判定：所有患兒均進(jìn)行自身治療前、后開放性對照研究，以發(fā)作頻率減少的百分率為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效判斷：

11、完全控制：發(fā)作頻率減少100%； 顯效：發(fā)作次數(shù)減少75%； 有效：發(fā)作次數(shù)減少50%；無效：發(fā)作次數(shù)減少< 50%；加重：發(fā)作頻度增加>25%?？傆行?完全控制率+顯效率+有效率。2. 結(jié) 果2.1 臨床資料：14例住院治療患兒中男10 例，占71.4 %；女4 例，占28.6 %；年齡319個月（平均8.5月）。治療前病程10d4m（平均2.5月）。病因多種多樣，其中癥狀性50（7/14），隱源性42.9（6/14），特發(fā)性7（1/14）。（表1）表1 14例嬰兒痙攣癥患兒臨床資料PatientgenderAge at onset, moDuration of spasmCa

12、use Type of spasmEEG1Female82m癥狀性：腦發(fā)育不良Mixed高度失律，NREM期放電達(dá)752Female710d癥狀性：結(jié)節(jié)性硬化Mixed高度失律3Female64m癥狀性：高苯丙氨酸血癥Flexor高度失律4Female82m隱源性Flexor高度失律5Male195m癥狀性：腦發(fā)育不良Flexor高度失律，NREM期放電達(dá)606Male614d癥狀性：頂、枕葉軟化灶（圍生期窒息）extensor高度失律7Male517d隱源性高度失律8Male194m隱源性Flexor高度失律，痙攣發(fā)作、部分運動性發(fā)作9Male42m癥狀性：甘油激酶缺乏癥Flexor高度失律

13、10Male92m特發(fā)性Flexor高度失律11Male77m隱源性Flexor高度失律12Male95m隱源性Flexor高度失律，低波幅快節(jié)律爆發(fā)伴13Male615d癥狀性：非酮癥性二羧基酸尿癥Flexor高度失律14Male614d隱源性Flexor高度失律2.2 治療效果：目前共有13例患兒仍堅持規(guī)律服用LEV，1例病人自行停藥，全部病人均定期復(fù)診。服藥時間為315個月（中位數(shù)時間為7.2月），其中36個月5例、6 12個月7例、>12月2例，無失訪病人。隨訪結(jié)果表明本組患兒接受LEV治療的依從性較好。14例嬰兒痙攣癥患者，包括自行停藥的1例在內(nèi)，總有效率為92.9 %（13/

14、14）， 8例在應(yīng)用ACTH后（平均7.5天）痙攣發(fā)作完全緩解； 另外6例在加用LEV后明顯緩解（具體資料未在本文中列出），5例發(fā)作次數(shù)減少50%,其中2例發(fā)作頻率減少100%，2例表現(xiàn)為服藥先加重，但在加至有效劑量后發(fā)作減少75%；1例發(fā)作次數(shù)減少< 50%（該例為非自行停藥病例），有效率83.3 %。2.3 治療后動態(tài)腦電圖改變：治療前對14例患兒進(jìn)行1214小時視頻EEG監(jiān)測，異常率100%（14/14），均表現(xiàn)為高度失律, 可見高-極高波幅，多灶、雜亂尖波、棘波、多棘波、棘慢波。ACTH沖擊治療結(jié)束后復(fù)查EEG均有明顯改善，12例僅見少量散在棘波、棘慢綜合波出現(xiàn)，1例仍為間斷高峰

15、失律，1例為正常嬰兒腦電圖。3月后復(fù)查， 1例EEG出現(xiàn)間斷高度失律；1例腦波略有規(guī)律，同步化程度增加，仍可見高波幅慢波，尖、棘波爆發(fā)；9例僅見少量棘波散發(fā)，3例為正常嬰兒腦電圖。6個月后復(fù)查，5例EEG為正常嬰兒腦電圖，8例可見少量或偶發(fā)尖，棘波散發(fā)，1例仍有多量多灶性中高波幅尖波、棘波、多棘波發(fā)放，后頭部著。2.4：不良反應(yīng)：治療過程中，除1例因發(fā)作完全控制自行停藥外，沒有因治療無效或者發(fā)作加重而停止LEV治療。其中在ACTH治療過程中出現(xiàn)不良反應(yīng)的有 11例，主要包括呼吸道感染8 例，腹瀉11例，轉(zhuǎn)氨酶升高5例，哭鬧不安2例，嗜睡4例，皮疹3例，低鉀血癥1例（見表3）。LEV治療期間出現(xiàn)

16、不良反應(yīng)的有 5例，主要包括嗜睡5例，食欲下降3例，情緒異常1例。上述不良反應(yīng)大多數(shù)為一過性，患兒均能耐受，在幾天或12 周內(nèi)自然消失或者減量后消失、減輕，沒有因不良反應(yīng)停藥者。表3 ACTH治療過程中不良反應(yīng)情況統(tǒng)計 例數(shù) 百分率（）呼吸道感染 8/14 57.1%腹瀉 11/14 78.6%肝功能損傷 5/14 35.7%低血鉀 1/14 7%嗜睡 4/14 28.6%哭鬧不安 2/14 14.3%心律不齊 1/14 7%皮疹 3/14 21.4%3. 討 論盡管目前已出現(xiàn)許多新一代抗癲癇藥，ACTH的副作用也有諸多相關(guān)報道，但臨床上，ACTH仍是治療嬰兒痙攣癥的一線用藥，是治療IS的首選

17、方案，其療效肯定，有效率為545 786 3。許多文獻(xiàn)報道， ACTH劑量大小和療程長短對IS療效無顯著性差異。Yanagaki等4報道02 IU(kg·d) 治療效果與1 IU(kg·d)無顯著性差異;Riikonen等5證明20 IUd 40 IUd 與120 IUd160 IUd的療效無顯著性差異；同時Kobayashi等6對療程進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，療程為2周與8周的療效無顯著性差異。同樣我院采用小劑量（25 IU/D）及短療程（4周）治療IS也取得了較好的療效。但是，ACTH單藥治療時仍有部分病例難以控制其發(fā)作，需添加其它抗癲癇藥物，其使用指針為激素治療無效或激素治療控制

18、驚厥后的長期維持治療。因此，ACTH聯(lián)合其它抗癲癇藥治療一直是一種常用的治療策略。目前，ACTH與哪種常用抗癲癇藥物聯(lián)合更有利于改善患者的預(yù)后開始受到關(guān)注。用于治療嬰兒痙攣癥的抗癲癇藥有多種，如丙戊酸鈉、妥泰、拉莫三嗪、氨己烯酸、硝基安定、唑尼沙胺等，有文獻(xiàn)報道統(tǒng)計7，ACTH聯(lián)合硝基安定治療8,9，總有效率50(1428例)。聯(lián)合魯米那治療9，總有效率769(1013例)。聯(lián)合拉莫三嗪和維生素B6治療10，總有效率88(2225例)。聯(lián)合丙戊酸鈉和維生素B6治療1113，總有效率913(4246例)。以上抗癲癇藥對IS的發(fā)作控制均有一定的療效，但仍有一部分患兒控制效果不好，其復(fù)發(fā)率較高，并有

19、一定的不良反應(yīng)，因此，選用哪種抗癲癇藥與ACTH聯(lián)合序貫治療仍值得深入探討。左乙拉西坦(Levetiracetam)14,15，又名開浦蘭，是一種吡咯烷酮衍生物，其作用機(jī)制與其它抗癲癇藥的作用機(jī)制不同，主要和腦內(nèi)的特殊受體-突觸囊泡蛋白SV2A結(jié)合，具有中樞選擇性，通過參與囊泡的聚合與泡吐作用調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放而發(fā)揮作用。已有報道LEV用于部分運動性癲癇及難治性癲癇的治療研究， Shorvon14對部分運動行發(fā)作的難治性癲癇患者進(jìn)行多中心，隨機(jī)，雙盲的臨床研究建立了LEV作為加用治療的有效數(shù)據(jù)，與安慰劑組10.4%的有效率相比，1,000-mg治療組的有效率為22.8%，2,000-mg治療組的

20、有效率為31.6%，其兩個治療組的不良反應(yīng)及與安慰劑組比較沒有明顯的差別。 Cereghino15也對294例部分運動行發(fā)作的患者進(jìn)行雙盲，隨機(jī)臨床實驗，發(fā)現(xiàn)1,000-mg治療組的有效率達(dá)33.0% ，3,000mg治療組達(dá)39.8% ，而安慰劑組的有效率僅10.8%，其中199例接受LEV治療的患者中有11例得到了完全控制，安慰劑組則沒有完全控制的患者。以上研究表明LEV對于部分運動性發(fā)作的難治性癲癇有明顯的療效。同樣， LEV也可用于治療IS，Mikati16等報道7例IS添加LEV治療，5例發(fā)作減少50(71.4%)，其中2例減少75(28.6%)，2例減少< 50%(28.6%

21、)。Lawlor 及Devlin17報道了1例IS男性患兒添加LEV治療,2周后達(dá)到完全緩解；Gumus18等報道LEV單藥治療5例IS患兒， 2例完全緩解，2例發(fā)作減少50 ，1例無效。 國內(nèi)黃亞玲19等也報道了13例IS患兒添加LEV治療，完全緩解4例(308)，有效5例(385)，無效4例(308)，總有效率達(dá)69.2%。而我院對這14例IS患者進(jìn)行ACTH治療后，也選用LEV序貫治療，取得了較好的療效，其有效率為83.3%。在LEV治療期間，僅5例出現(xiàn)了不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)在嗜睡，食欲下降，但不良反應(yīng)較輕，為一過性。本文通過對IS患者的臨床治療研究表明ACTH目前仍是治療嬰兒痙攣癥的經(jīng)典

22、用藥。在予以ACTH治療后，左乙拉西坦作為一種新的抗癲癇藥能有效控制其痙攣發(fā)作，改善腦電。但由于LEV臨床應(yīng)用時間較短，臨床研究資料較少，其療效及長期不良反應(yīng)還有待進(jìn)一步的研究觀察。4. 參考文獻(xiàn)1 左啟華.小兒神經(jīng)系統(tǒng)疾病M.2版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2002：275280.2 Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes.Commission on the Classification and Terminology of theInternational League Against

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