硫氧還蛋白綜述

1、暨 南 大 學(xué)研究生課程論文題目： 硫氧還蛋白系統(tǒng)對(duì)癌癥作用的研究 學(xué) 院： 生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院 學(xué) 系： 細(xì)胞生物學(xué)系 專 業(yè)： 生物工程 課程名稱： 信息檢索 學(xué)生姓名： 陳文波 學(xué) 號(hào)： 1234304011 電子郵箱： 指導(dǎo)教師： 黎景光 2012年 11 月 2 日題目： 請(qǐng)根據(jù)你的碩士學(xué)位論文研究方向或個(gè)人研究興趣進(jìn)行文獻(xiàn)檢索并完成一份文獻(xiàn)檢索報(bào)告。具體要求如下：1)請(qǐng)列出你所檢索的數(shù)據(jù)庫(kù)，并寫出檢索式和檢索結(jié)果，填入“檢索記錄”表中。2)通過閱讀分析，找出與自己課題相關(guān)的文獻(xiàn)，進(jìn)行文獻(xiàn)概括、對(duì)比和評(píng)論，找出與自己課題的相關(guān)點(diǎn)和差異點(diǎn)，完成文獻(xiàn)調(diào)查報(bào)告。3)文中必須標(biāo)注參考文獻(xiàn)，文后

2、必須列出參考文獻(xiàn)。4)請(qǐng)連同封面頁打印，按時(shí)提交紙質(zhì)版。檢索記錄數(shù)據(jù)庫(kù)檢索式檢出篇數(shù)選用篇數(shù)中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)主題詞：硫氧還蛋白系統(tǒng)與癌癥 精確檢索時(shí)間：1990-至今752主題詞：硫氧還蛋白還原酶 精確檢索時(shí)間：1990-至今1232中國(guó)博士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù)主題:硫氧還蛋白系統(tǒng)與癌癥或者 主題：硫氧還蛋白還原酶時(shí)間：1980-201261中國(guó)優(yōu)秀碩士學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù)主題:硫氧還蛋白系統(tǒng)與癌癥或者 主題：硫氧還蛋白還原酶時(shí)間：1980-2012412維普M=題名或關(guān)鍵詞：硫氧還蛋白系統(tǒng)與癌癥或者M(jìn)=題名或關(guān)鍵詞：硫氧還蛋白還原酶552SCIthioredoxin system and ca

3、ncer 主題OR thioredoxin reductase 主題 時(shí)間跨度從1990-1-1至 2012-11-4引文數(shù)據(jù)庫(kù)：SCI-EXPANDED ，CPCI-S2243EISEARCH FOR thioredoxin system and cancer in Subject/Title/AbstractOR thioredoxin reductase in Subject/Title/AbstractLIMIT TO 1990 TO 20124383IEEE thioredoxin system and cancer in Index termsOR thioredoxin redu

4、ctase in Index terms Publisher ： IEEE（2,787,069）Publish year From 1990 to Present2452暨南大學(xué)圖書檢索硫氧還蛋白系統(tǒng)與癌癥and硫氧還蛋白還原酶11Google硫氧還蛋白系統(tǒng)與癌癥 PDF3552thioredoxin system and cancer PDF281評(píng) 分?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)選擇檢索式是否合理、準(zhǔn)確文獻(xiàn)選取是否合理文獻(xiàn)調(diào)查報(bào)告內(nèi)容參考文獻(xiàn)總分分值比例30%30%10%20%10%得分硫氧還蛋白系統(tǒng)對(duì)癌癥作用的研究現(xiàn)狀硫氧還蛋白（thioredoxin，Trx）系統(tǒng)包括Trx、硫氧還蛋白還原酶（thiored

5、oxin reductase，TrxR或TR）、煙酰腺嘌呤二核苷磷酸（nicotinamide adeninedinucleotide phosphate，NADPH），是一個(gè)廣泛分布的NADPH 依賴性二硫化物還原酶系統(tǒng)1。Trx可在多種腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，由腫瘤細(xì)胞分泌并刺激腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，同時(shí)阻止其程序性細(xì)胞死亡。用藥物抑制TrxR的活性，可為癌癥、獲得性免疫缺陷綜合征和患者自身免疫性疾病的治療開辟新的途徑。1 硫氧還蛋白系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)的研究現(xiàn)狀Trx主要分為Trx-1和Trx-2兩型，Trx-1位于細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中，而Trx-2僅位于線粒體中。Trx為104個(gè)氨基酸組成的相對(duì)分子質(zhì)量（Mr）

6、為1.2×104的多肽，其活性位點(diǎn)組成為-半胱氨酸-甘氨酸-脯氨酸-（-Cys-Gly-Pro-Cys-）保守的形式2。氧化型Trx（Trx-S2）含有二硫鍵，還原型TrxTrx-（SH） 2含有巰基。Trx的還原機(jī)制在于其與底物X-S2結(jié)合后，在復(fù)合物的疏水環(huán)境中，Cys32的巰基作為親核物質(zhì)與蛋白底物結(jié)合形成共價(jià)鍵的二硫化物，最后去質(zhì)子的Cys35作用于此二硫化物的二硫鍵，釋放出被還原的蛋白底物。Trx-2蛋白由166個(gè)氨基酸組成，其Mr為1.8×104，有一個(gè)保守的Trx催化位點(diǎn)和由60個(gè)氨基酸組成的N端延伸，該N端延伸可能是線粒體的引導(dǎo)序列。TrxR是一種NADPH

7、依賴的包含黃素腺嘌呤二核苷酸（flavin adenine dinucleotide，F(xiàn)AD）結(jié)構(gòu)域的二聚體硒酶，屬于吡啶核苷酸-二硫化物氧化還原酶家族成員，分為TrxR-133。其主要功能是催化NADPH 將Trx上的-S2 還原成（-SH）2的反應(yīng)，即維持Trx的還原型。TrxR-1 主要存在于細(xì)胞質(zhì)中，有一個(gè)保守的氧化還原活性位點(diǎn)-半胱氨酸-纈氨酸-天冬酰胺-纈氨酸-甘氨酸-半胱氨酸-（-Cys-Val-Asn-Val-Gly-Cys-）位于FAD 結(jié)構(gòu)域中。雖然在人的谷胱甘肽還原酶中也有類似的催化位點(diǎn)，但是TrxR-1的C端氨基酸序列為-Gly-Cys-Secys-Gly-，其中，Se

8、cys為硒半胱氨酸，即TrxR-1為硒蛋白。TrxR-13都具有C端的Secys，因此都能依賴NADPH提供電子還原氧化型Trx。TrxR-2主要存在于線粒體中，它通過位于N端的線粒體目標(biāo)序列直接進(jìn)入線粒體，而后被剪切生成成熟的蛋白。TrxR-2蛋白的Mr為5.62×104，其二級(jí)結(jié)構(gòu)有一個(gè)-螺旋和-片層。TrxR的N端有一個(gè)由33個(gè)氨基酸組成的延伸部分，其中富含堿性殘基。與綠色熒光蛋白融合的TrxR全長(zhǎng)表達(dá)后，在線粒體中顯示出綠色不規(guī)則熒光，但去除其N端延伸區(qū)域后，則綠色熒光在線粒體中消失。這就說明，該延伸區(qū)域是線粒體的引導(dǎo)序列。TrxR-3蛋白的Mr為5.7×104 左

9、右，其N端延伸部分短且富含精氨酸，形成-螺旋。TrxR-3與TrxR-1和2有52%53%同源性。2 硫氧還蛋白系統(tǒng)的功能的研究現(xiàn)狀作為一種生長(zhǎng)因子，Trx可以被許多細(xì)胞產(chǎn)生，也能被淋巴細(xì)胞、肝細(xì)胞和成纖維細(xì)胞以及許多癌細(xì)胞分泌。Trx的抗氧化作用是清除過氧化氫，還能將氧化的Trx過氧化物酶還原成單體2；所以，Trx的巰基氧化還原活性在維持細(xì)胞生理活性過程中有普遍而且重要的作用。Trx系統(tǒng)可作為核糖核苷酸還原酶的電子運(yùn)載體參與核酸代謝，調(diào)節(jié)多種核轉(zhuǎn)錄因子（NF）的活性并能促進(jìn)其表達(dá)，如NF-B和啟動(dòng)蛋白等。還原型TRX通過抑制程序性細(xì)胞死亡信號(hào)調(diào)節(jié)酶活性抑制腫瘤的程序性細(xì)胞死亡，為腫瘤提供生長(zhǎng)

10、優(yōu)勢(shì)4。TrxR是一種二聚體酶，其每個(gè)單體都含有一個(gè)調(diào)節(jié)氧化還原活性的二硫化物和一個(gè)FAD。TrxR在NADPH 的參與下調(diào)節(jié)多種底物的還原反應(yīng)，因此TrxR在氧化還原調(diào)節(jié)和抗氧化防御中起重要的作用。TrxR依靠NADPH提供電子可還原各種來源的Trx-S2，TrxR 和還原型Trx 形成了一個(gè)有效的蛋白還原系統(tǒng)，具有重要的抗氧化損傷作用。TrxR 不僅催化Trx 的還原反應(yīng)，而且還催化其他一些內(nèi)源性和外源性成分的還原反應(yīng)。Trx是TrxR的生理底物之一，在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、抑制程序性細(xì)胞死亡方面起重要的作用；但Trx必須處于還原狀態(tài)，才能發(fā)揮這些作用，而且Trx的還原只能通過TrxR來完成。Tr

11、xR通過對(duì)Trx的還原作用促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，因而是一個(gè)很有希望的抗癌靶點(diǎn)5。3 硫氧還蛋白系統(tǒng)與腫瘤的研究現(xiàn)狀3.1 硫氧還蛋白與腫瘤大量的研究表明，Trx在腫瘤細(xì)胞中過度表達(dá)。譬如在體外低氧條件下，Trx和過氧化氧化還原蛋白（peroxiredoxin，PRDX）-1在肺癌細(xì)胞中較其鄰近的正常肺細(xì)胞表達(dá)高，而活體組織實(shí)驗(yàn)顯示，Trx在腫瘤微環(huán)境中調(diào)節(jié)氧化還原以促進(jìn)腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移；因此，Trx和PRDX-1可作為診斷及治療肺癌的潛在分子標(biāo)志物6。Kakolyris等7在研究102例非小細(xì)胞肺癌的過程中發(fā)現(xiàn)，Trx在非小細(xì)胞肺癌中的高表達(dá)預(yù)示著腫瘤的侵襲性較高和不良的預(yù)后，而且Trx還與淋巴結(jié)

12、轉(zhuǎn)移有關(guān)。該研究表明，Trx可作為一些腫瘤的促進(jìn)因子。Trx在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中的功能各不相同。在細(xì)胞質(zhì)中，Trx 抑制促氧化劑介導(dǎo)的NF-B的活性；在細(xì)胞核中，Trx可能與DNA結(jié)合。Trx以及PRDX-1和PRDX-3在肺癌細(xì)胞中過度表達(dá)，即它們可能在腫瘤細(xì)胞的發(fā)生和增殖中調(diào)節(jié)其微環(huán)境進(jìn)而促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。Trx在腫瘤細(xì)胞中的高表達(dá)，需要PRDX-1作為過氧化物酶及其催化活性的提高。此外，在活性氧體積分?jǐn)?shù)較高的肺癌細(xì)胞中，PRDX需要Trx的協(xié)助才能完成作為分子伴侶的功能8。Trx可以誘導(dǎo)低氧誘導(dǎo)因子-1（HIF-1）使血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)量增加，從而導(dǎo)致腫瘤血管發(fā)生和耐藥9。Trx通過抑制

13、程序性細(xì)胞死亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶-1或者磷酸酶張力蛋白基因（phosphatase andtensin homology deleted on chromosome ten，pten）來激活蛋白激酶-B通路，或清除活性氧簇來起到抗腫瘤程序性細(xì)胞死亡的作用。Trx可能成為抗癌治療的藥物靶標(biāo)，一些Trx抑制劑正在臨床試驗(yàn)當(dāng)中。然而有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，重組人Trx（recombinanthuman thioredoxin，rhTrx）在裸鼠中并沒有表現(xiàn)出促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和抗藥的活性。原因可能在于rhTrx在血漿中被氧化了，而被氧化了的rhTrx不具有促腫瘤效應(yīng)10。3.2 硫氧還蛋白還原酶與腫瘤Haapasalo等1

14、1研究了TrxR在433例星形膠質(zhì)瘤患者中的表達(dá)，TrxR的表達(dá)率為66%。其中，TrxR在彌漫型膠質(zhì)瘤中染色增強(qiáng)，TrxR與膠質(zhì)瘤惡性程度呈等級(jí)相關(guān)，壞死的膠質(zhì)瘤中TrxR呈強(qiáng)陽性，有絲分裂活動(dòng)期腫瘤TrxR表達(dá)較高。TrxR在口腔鱗狀細(xì)胞癌組織中也呈高表達(dá)，原因可能與口腔鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生有關(guān)12。有研究用三氧化二砷不可逆性地抑制TrxR 達(dá)半抑制質(zhì)量濃度，TrxR的C端和N端都與三氧化二砷發(fā)生反應(yīng)，因此乳腺癌細(xì)胞系MCF-7細(xì)胞被三氧化二砷抑制和TrxR的活性不可逆有關(guān)。該研究表明，三氧化二砷抗癌是通過Trx系統(tǒng)來介導(dǎo)其程序性細(xì)胞死亡的。通過抑制Trx和谷胱甘肽系統(tǒng)以阻斷癌細(xì)胞的DNA 復(fù)

15、制和修復(fù)以及誘導(dǎo)氧化應(yīng)激可作為腫瘤的化療方法2。Trx在一些腫瘤中高表達(dá)，成為腫瘤發(fā)展的促進(jìn)因子，預(yù)示著淋巴結(jié)陽性和較差的預(yù)后。有關(guān)Trx和腫瘤的具體作用機(jī)制目前還不清楚。Trx的催化活性對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)有利，故腫瘤細(xì)胞可能不一定需要增加Trx的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)增殖。Trx系統(tǒng)作為DNA修復(fù)的輔助因子，抑制腫瘤細(xì)胞的程序性死亡、刺激細(xì)胞增殖和血管發(fā)生、增加轉(zhuǎn)錄因子的活性，Trx在腫瘤中的高表達(dá)和腫瘤的惡化及其較低的生存率有關(guān)。在一些腫瘤細(xì)胞中，Trx的高表達(dá)抑制其化療，即預(yù)示可通過抑制Trx系統(tǒng)來治療腫瘤。目前的臨床前和臨床數(shù)據(jù)顯示，Trx系統(tǒng)是一種新的介入治療腫瘤的靶標(biāo)13。3.3 硫氧還蛋白與硫

16、氧還蛋白還原酶的關(guān)系在皮膚病中，Trx和PRDX-1相對(duì)于Trx和PRDX-2有著更密切的功能關(guān)系。即PRDX的亞型在皮膚中廣泛表達(dá)，它們和Trx一起在抗氧化過程中扮演著不同的角色。在氧脅迫的情況下，淋巴細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞以及一些正常細(xì)胞當(dāng)中的Trx、TrxR能夠快速地調(diào)節(jié)和減緩氧脅迫的壓力。在正常情況下，TrxR還原氧化態(tài)的Trx。在NADPH存在時(shí)，還原態(tài)的Trx作為PRDX的電子供體將過氧化氫還原成水。紫外線等產(chǎn)生的過氧化氫誘導(dǎo)TrxR的產(chǎn)生，然而，持久的過氧化氫高水平地誘導(dǎo)腫瘤抑制因子p53則反過來負(fù)調(diào)節(jié)TrxR，所以，TrxR活力在過氧化氫較好的控制下。Trx可直接刺激腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。將T

17、rx的cDNA導(dǎo)入腫瘤組織中，能使腫瘤生長(zhǎng)加速，其程序性細(xì)胞死亡降低，腫瘤細(xì)胞對(duì)體內(nèi)外致程序性細(xì)胞死亡因素的敏感性降低14。據(jù)悉，Trx和TrxR與乳腺癌患者的存活率沒有關(guān)系。在伴有P53表達(dá)較高的乳腺癌細(xì)胞核中，Trx的陽性率較高，而TrxR的陽性率較低，Trx在細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)中均為陽性的乳腺癌癌細(xì)胞較均為陰性的乳腺癌癌細(xì)胞有較短的存活期。Trx在腫瘤細(xì)胞中可能由雌激素、孕激素受體調(diào)節(jié)來促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的增殖15。Lincoln等16在采用免疫細(xì)胞化學(xué)法測(cè)定Trx和TrxR在人原發(fā)乳腺癌、甲狀腺癌、前列腺癌、結(jié)腸直腸癌和惡性黑色素瘤中的定位與表達(dá)時(shí)發(fā)現(xiàn)，侵襲力強(qiáng)的腫瘤過度表達(dá)Trx和TrxR，

18、其增殖力強(qiáng)、程序性細(xì)胞死亡率低和轉(zhuǎn)移率高。由此可見，Trx系統(tǒng)在腫瘤浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移中起著重要的作用，可作為各種腫瘤治療的抗癌靶點(diǎn)。4 藥物研究和展望目前，已有關(guān)于Trx或TrxR靶向治療的報(bào)導(dǎo)。Lincoln等16認(rèn)為，莫特沙芬釓（Motexafin gadolinium，MGd）可以通過間接抑制Trx的活性而延緩腫瘤的生長(zhǎng)。在Trx-1轉(zhuǎn)染的人乳腺癌細(xì)胞系MCF-7中，Trx-1可能通過上調(diào)抑癌基因p53的表達(dá)，從而有效地抑制順鉑誘導(dǎo)的人乳腺癌細(xì)胞程序性死亡17。在有關(guān)肝細(xì)胞癌的研究中，Trx被證實(shí)可抑制順鉑誘導(dǎo)的程序性細(xì)胞死亡，表明在肝細(xì)胞癌的治療中Trx可作為重要的藥物治療靶標(biāo)18。Lu等2

19、在人乳腺癌細(xì)胞系MCF-7中利用三氧化二砷來抑制TrxR的活性時(shí)發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞的生長(zhǎng)活性降低。即三氧化二砷可通過硫氧還蛋白系統(tǒng)途徑來治療癌癥。5 參考文獻(xiàn)1 叢 藝，蔣圣娟硫氧還蛋白及其相關(guān)蛋白的研究進(jìn)展,海洋科學(xué)，2008,32（6）:80-84.2 李曉剛，硫氧還蛋白與腫瘤相關(guān)性的研究進(jìn)展，中華臨床醫(yī)學(xué)實(shí)踐雜志:2006,12（5）：539-544.3 王應(yīng)，狄春輝人硫氧還蛋白及其變異體對(duì)TF一1和NFS60細(xì)胞的凋亡抑制和促增殖效應(yīng)北京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2000，32(4)：328-331. 4 滕宗艷,于維漢，硫氧還蛋白系統(tǒng)研究進(jìn)展 2002 19(2):66-71.5 蔡成，常立文等. 高

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