肺癌sbrt與免疫相關(guān)進(jìn)展ppt課件

1、1;.Checkmate 017/ NCT01642004: 一線化療后進(jìn)展的一線化療后進(jìn)展的IV期肺鱗癌期肺鱗癌Nivo優(yōu)于多烯紫杉醇優(yōu)于多烯紫杉醇Brahmer J et al., NEJM 2015無(wú)論無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)水平高低均可觀察表達(dá)水平高低均可觀察到到OS和和PFS獲益獲益2;.August 2012 RadiotherapyConcurrent therapy6MV-X 30Gy/5f liver metastasesIpilimumab 3mg/kg iv q3w 3csGolden E B, et al. Cancer Immunology Research, 2013,

2、1(6):365-372.3;.abscopal effect遠(yuǎn)隔效應(yīng)遠(yuǎn)隔效應(yīng)Golden E B, et al. Cancer Immunology Research, 2013, 1(6):365-372.marked increase in CD8+ and TIA-1+(細(xì)胞毒性顆粒的標(biāo)志細(xì)胞毒性顆粒的標(biāo)志)4;.1 1235;.Cancer ImmunoeditingEliminationEquilibriumEscape系統(tǒng)識(shí)別系統(tǒng)識(shí)別“非己非己”，釋，釋放細(xì)胞因子激活獲得性放細(xì)胞因子激活獲得性免疫應(yīng)答：免疫應(yīng)答：NK細(xì)胞釋放細(xì)胞釋放IFN-增強(qiáng)增強(qiáng)巨噬細(xì)胞毒性和促進(jìn)樹巨噬細(xì)胞毒性

3、和促進(jìn)樹突狀細(xì)胞成熟。突狀細(xì)胞成熟?？乖蔬f細(xì)胞通過(guò)釋放抗原呈遞細(xì)胞通過(guò)釋放腫瘤抗原激活腫瘤抗原激活T細(xì)胞效細(xì)胞效應(yīng)，產(chǎn)生獲得性免疫。應(yīng)，產(chǎn)生獲得性免疫。未能清除的非己細(xì)胞存未能清除的非己細(xì)胞存活。活。細(xì)胞低水平表達(dá)共刺激細(xì)胞低水平表達(dá)共刺激分子（如分子（如B7.1和和B7.2），高水平表達(dá)協(xié)同抑制，高水平表達(dá)協(xié)同抑制分子（如分子（如B7-H1，即，即PD-L1）。）。通過(guò)三種方式：通過(guò)三種方式：（1）突變來(lái)減少刺激）突變來(lái)減少刺激免疫反應(yīng)的抗原表達(dá)；免疫反應(yīng)的抗原表達(dá)；（2）喪失表達(dá)）喪失表達(dá)NHC-I類類蛋白，使抗原無(wú)法呈遞蛋白，使抗原無(wú)法呈遞給免疫系統(tǒng)；給免疫系統(tǒng)；（3）有其他抗原處理）

4、有其他抗原處理途徑使抗原無(wú)法結(jié)合途徑使抗原無(wú)法結(jié)合MHC-I類分子。類分子。Jing Zheng et al, BioMed Researh International,2013.6;.Therapies that Might Affect the Cancer-Immunity CycleChen D S, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle.J. Immunity, 2013, 39(1):1-10.7;.T細(xì)胞免疫的雙信號(hào)平衡8;.放療對(duì)內(nèi)源性免疫系統(tǒng)作用放療對(duì)內(nèi)源性免疫系統(tǒng)作用u 增加腫瘤微環(huán)境

5、中淋巴細(xì)胞；增加腫瘤微環(huán)境中淋巴細(xì)胞；u 通過(guò)上調(diào)腫瘤抗原表達(dá)增強(qiáng)腫瘤識(shí)別和殺傷通過(guò)上調(diào)腫瘤抗原表達(dá)增強(qiáng)腫瘤識(shí)別和殺傷u 誘導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)途徑誘導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)途徑u 細(xì)胞因子發(fā)揮重要作用：細(xì)胞因子發(fā)揮重要作用：TNF-TNF-、IFN-IFN-；CD8+TCD8+T細(xì)胞和細(xì)胞和CD4+TCD4+T細(xì)胞浸潤(rùn)和細(xì)胞浸潤(rùn)和NK1.1+NKNK1.1+NK細(xì)細(xì)胞胞u CTLA-4CTLA-4：一種細(xì)胞毒性：一種細(xì)胞毒性CD8+TCD8+T細(xì)胞的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，刺激細(xì)胞的負(fù)性調(diào)節(jié)因子，刺激CTLCTL抗腫瘤免疫作用抗腫瘤免疫作用u 放療聯(lián)合放療聯(lián)合CTLA-4CTLA-4拮抗劑顯著減少腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞能動(dòng)性，使其

6、更強(qiáng)作用于腫瘤病灶拮抗劑顯著減少腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞能動(dòng)性，使其更強(qiáng)作用于腫瘤病灶。Jing Zheng et al, BioMed Researh International,2013.9;.放療對(duì)內(nèi)源性免疫系統(tǒng)作用放療對(duì)內(nèi)源性免疫系統(tǒng)作用腫瘤相關(guān)抗原和抗原呈遞：腫瘤相關(guān)抗原和抗原呈遞：u CTLCTL和樹突狀細(xì)胞（和樹突狀細(xì)胞（DCsDCs）u MHC-IMHC-I類分子和類分子和IIII類分子類分子u 免疫調(diào)節(jié)劑：免疫調(diào)節(jié)劑：HMGB-1HMGB-1和和TLRsTLRsu 調(diào)節(jié)性調(diào)節(jié)性T T細(xì)胞（細(xì)胞（TregTreg細(xì)胞）細(xì)胞）Jing Zheng et al, BioMed Resear

7、h International,2013.10;.放療放療 + 免疫治療免疫治療=？11;.Michael B. Bernstein, et al. Perspectives. 2016. 1 12313;.局部放療聯(lián)合局部放療聯(lián)合GM-CSFGM-CSF治療治療IVIV期實(shí)體瘤患者遠(yuǎn)隔效應(yīng)期實(shí)體瘤患者遠(yuǎn)隔效應(yīng)RT: 3.5GyRT: 3.5Gy* *10f10fGM-CSF GM-CSF 皮下注射皮下注射125g/m125g/m qdx14d qdx14d Golden, et al. Lancet Oncol 2015; 16: 79580314;.1818例例NSCLCNSCLC，2 2

8、例例CRCR（非照射病灶完全消失），（非照射病灶完全消失），2 2例例PRPR（非照射病灶最大徑縮?。ǚ钦丈洳≡钭畲髲娇s小30%30%以上）。以上）。Golden, et al. Lancet Oncol 2015; 16: 795803局部放療聯(lián)合局部放療聯(lián)合GM-CSFGM-CSF治療治療IVIV期實(shí)體瘤患者遠(yuǎn)隔效應(yīng)期實(shí)體瘤患者遠(yuǎn)隔效應(yīng)15;.治療相關(guān)毒副反應(yīng)Golden, et al. Lancet Oncol 2015; 16: 795803局部放療聯(lián)合局部放療聯(lián)合GM-CSFGM-CSF治療治療IVIV期實(shí)體瘤患者遠(yuǎn)隔效應(yīng)期實(shí)體瘤患者遠(yuǎn)隔效應(yīng)16;.發(fā)生遠(yuǎn)隔效應(yīng)患者預(yù)后好（中位發(fā)生遠(yuǎn)

9、隔效應(yīng)患者預(yù)后好（中位OS： 20.98個(gè)月個(gè)月 vs. 8.33個(gè)月）個(gè)月）Golden, et al. Lancet Oncol 2015; 16: 795803局部放療聯(lián)合局部放療聯(lián)合GM-CSFGM-CSF治療治療IVIV期實(shí)體瘤患者遠(yuǎn)隔效應(yīng)期實(shí)體瘤患者遠(yuǎn)隔效應(yīng)17;.SBRTSBRT聯(lián)合免疫相關(guān)研究聯(lián)合免疫相關(guān)研究Michael B. Bernstein, et al. Perspectives. 2016. Ongoing trials of SBRT and immunotherapyInstitution/GroupPhaseEligibilityRadiotherapyImm

10、unotherapycompletedNetherlands Cancer Institute NCT00879866Ib Metastatic NSCLC; disease control with first-line palliative chemotherapy 5 Gy x 4 Dose-escalated NHS-IL2 on 3 consecutive days q3 weekrecruitingThomas Jefferson University IMetastatic or recurrent solid tumor (NSCLC, H&N, RCC, skin,

11、melanoma) 8Gyx1 or 4Gyx5MK-3475 IVQ21d until PD or unacceptable toxicityUniversity of Pennsylvania NCT02303990 IMetastatic melanoma or NSCLC that failed anti PD-1 therapy Not startedPembrolizumab(schedule not stated)MD Anderson I/IIMetastatic solid tumor with 1 prior therapy; lung, liver, or adrenal

12、 lesion amenable to SBRT 12.5Gyx4 or 6Gyx10Dose-escalated Ipilimumab x4cs(Q3w)starting dose 3 mg/kg IV19;.SBRT聯(lián)合免疫治療肺癌的臨床試驗(yàn)聯(lián)合免疫治療肺癌的臨床試驗(yàn)(進(jìn)行中進(jìn)行中)試驗(yàn)名稱及開始時(shí)試驗(yàn)名稱及開始時(shí)間間研究階段研究階段招募人群招募人群放療方案放療方案PD-1/PD-L1藥物藥物NCT02221739（2014.06）II期期轉(zhuǎn)移性轉(zhuǎn)移性NSCLC30Gy/5fIpilimumab 3mg/kg iv q3wNCT02239900（2014.09）I/II期期轉(zhuǎn)移性轉(zhuǎn)移性NS

13、CLC50Gy/4fIpilimumab 3mg/kg iv q3w NCT02303990（2014.11）I期期轉(zhuǎn)移性癌轉(zhuǎn)移性癌SBRT，具體未公布具體未公布Pembrolizumab/MK-3475NCT02318771（2014.12）I期期進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性NSCLC20Gy/4f; 8Gy/1fPembrolizumab/MK-3475NCT02407171（2015.03）I/II期期轉(zhuǎn)移性轉(zhuǎn)移性NSCLC30Gy/5f; 30Gy/3fPembrolizumab/MK-3475NCT02400814（2015.09）I期期進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性NSCLCSBRT, 2-

14、3f/w, 1.5-2wMPDL3280A 1200 mg iv q3wNCT02463994（2015.10）0期期轉(zhuǎn)移性轉(zhuǎn)移性NSCLCSBRT，具體未公布具體未公布MPDL3280A 1200 mg iv q3wNCT02587455（2015.10）I期期胸部腫瘤胸部腫瘤Palliative RadiotherapyPembrolizumab/MK-3475NCT02623595（2015.11）II期期轉(zhuǎn)移性轉(zhuǎn)移性NSCLC50Gy/5f GM-CSF 100g/m i.h.qdx14 d20;.1. Murine Lewis lung carcinoma(LLC) C57Bl/6

15、mice(A)Mouse model (LLC in C57/Bl6) study design (B)Observed tumor growth inhibitionHeuvel M M V D, et al. Journal of Translational Medicine, 2015, 13(1):32-32.放療聯(lián)合放療聯(lián)合NHS-IL2NHS-IL2免疫治療對(duì)腫瘤生長(zhǎng)抑制作免疫治療對(duì)腫瘤生長(zhǎng)抑制作用最明顯用最明顯放療與免疫臨床前研究21;. 放療療效依賴于宿主對(duì)放療療效依賴于宿主對(duì)IFN-I的應(yīng)答反應(yīng)的應(yīng)答反應(yīng)IFNAR1 KO: IFN- receptor -1 knockout

16、基因基因敲除敲除Byron C. Burnette, et al. Cancer Res; 2011, 71(7); 2488 9622;.2. C57BL/6 mice model: 放療延遲放療延遲LL/C腫瘤生長(zhǎng)腫瘤生長(zhǎng), 消除消除CTL減慢減慢TGDX-ray irradiation:30Gy at dose rate of 1.3Gy/minLL/C: Lewis lung carcinoma 路易斯肺癌細(xì)胞路易斯肺癌細(xì)胞CTL: cytotoxic T lymphocytes細(xì)胞毒性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞TGD: tumor growth delay腫瘤生長(zhǎng)延遲腫瘤生長(zhǎng)延遲Yu

17、ya Yoshimoto, et al. PLoS ONE 2014, 9(3): e92572. doi:10.1371/journal.pone.0092572放療與免疫臨床前研究23;.2. C57BL/6 mice model:Radiation delays LL/C tumor growth and CTLA-4 antibody-mediated immunomodulation increases TGDYuya Yoshimoto, et al. PLoS ONE 2014, 9(3): e92572. doi:10.1371/journal.pone.0092572X-ra

18、y irradiation:30Gy at dose rate of 1.3Gy/minLL/C: Lewis lung carcinoma 路易斯肺癌細(xì)胞路易斯肺癌細(xì)胞CTL: cytotoxic T lymphocytes細(xì)胞毒性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞TGD: tumor growth delay腫瘤生長(zhǎng)延遲腫瘤生長(zhǎng)延遲放療與免疫臨床前研究24;.3.不同放療劑量分割方式聯(lián)合不同放療劑量分割方式聯(lián)合CTLA-4拮抗劑產(chǎn)生遠(yuǎn)隔效應(yīng)拮抗劑產(chǎn)生遠(yuǎn)隔效應(yīng)放療與免疫臨床前研究25;.Optimal: 8Gyx3f3.不同放療劑量分割方式聯(lián)合不同放療劑量分割方式聯(lián)合CTLA-4拮抗劑產(chǎn)生遠(yuǎn)隔效應(yīng)拮

19、抗劑產(chǎn)生遠(yuǎn)隔效應(yīng)放療與免疫臨床前研究26;.4. mRNA-腫瘤疫苗聯(lián)合放療可有效抑制肺癌細(xì)胞生長(zhǎng)，延長(zhǎng)生存腫瘤疫苗聯(lián)合放療可有效抑制肺癌細(xì)胞生長(zhǎng)，延長(zhǎng)生存LLC tumor(Lewis lung carcinoma )/Bl57/cmRNA-based cancer vaccinesRadiation:36Gy/3fMariola Fotin-Mleczek, et al. Radiation Oncology 2014, 9:180 LLC: low immunogenic and radioresistant 27;.聯(lián)合治療后聯(lián)合治療后LLCLLC腫瘤中浸潤(rùn)性免疫細(xì)胞增加腫瘤中浸潤(rùn)性免

20、疫細(xì)胞增加Mariola Fotin-Mleczek, et al. Radiation Oncology 2014, 9:18028;.1 12329;.第二部分：SBRT與與CFRTCFRT治療前后治療前后NSCLCNSCLC患者外周血患者外周血 淋巴細(xì)胞亞群比例的變化淋巴細(xì)胞亞群比例的變化背景及目的背景及目的1研究對(duì)象與方法研究對(duì)象與方法2結(jié)果與討論結(jié)果與討論3結(jié)論結(jié)論4病理確診的病理確診的NSCLC患者（包括腺癌、鱗癌、大細(xì)胞癌患者（包括腺癌、鱗癌、大細(xì)胞癌等等）；）；ECOG評(píng)分為評(píng)分為0-2分；分；年齡年齡18歲；歲；接受胸部單純放療，有可測(cè)量的病灶；接受胸部單純放療，有可測(cè)量的病

21、灶；如既往接受過(guò)化療，要求度過(guò)骨髓抑制期且復(fù)查骨髓功能恢復(fù)；如既往接受過(guò)化療，要求度過(guò)骨髓抑制期且復(fù)查骨髓功能恢復(fù)；肺功能良好；肺功能良好；排除免疫系統(tǒng)相關(guān)疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等；排除免疫系統(tǒng)相關(guān)疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等；排除放療禁忌，無(wú)嚴(yán)重內(nèi)科合并癥、活動(dòng)性感染或臟器功能不全等；排除放療禁忌，無(wú)嚴(yán)重內(nèi)科合并癥、活動(dòng)性感染或臟器功能不全等；能夠理解并簽署知情同意書。能夠理解并簽署知情同意書。研究對(duì)象（研究對(duì)象（ 2012 2012年年6 6月至月至20152015年年1212月，月，SBRT/CFRTSBRT/CFRT）入組標(biāo)準(zhǔn)：入組標(biāo)準(zhǔn)：33/54頁(yè)合并免疫相關(guān)性疾病的患者需排除；合并免疫

22、相關(guān)性疾病的患者需排除；放療前放療前7 7天至放療結(jié)束天至放療結(jié)束3030天內(nèi)應(yīng)用明確影響免疫功能藥物者需排除；天內(nèi)應(yīng)用明確影響免疫功能藥物者需排除；淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè)不在規(guī)定時(shí)間范圍內(nèi)者需排除；淋巴細(xì)胞亞群檢測(cè)不在規(guī)定時(shí)間范圍內(nèi)者需排除；妊娠或哺乳期婦女需排除；妊娠或哺乳期婦女需排除；曾患惡性腫瘤者需排除；曾患惡性腫瘤者需排除；曾接受過(guò)胸部放療者需排除。曾接受過(guò)胸部放療者需排除。研究對(duì)象研究對(duì)象排除標(biāo)準(zhǔn)：排除標(biāo)準(zhǔn)：34/54頁(yè)方案具體步驟說(shuō)明方案具體步驟說(shuō)明首首次放療前次放療前0-70-7天天留留取外周血取外周血SBRTSBRT或者或者CFRTCFRT末次末次放療后放療后0-300-30天天留

23、留取外周血取外周血評(píng)效、隨訪和統(tǒng)計(jì)分析評(píng)效、隨訪和統(tǒng)計(jì)分析研究方法研究方法35/54頁(yè)流式細(xì)胞術(shù)流式細(xì)胞術(shù)淋巴細(xì)胞亞群淋巴細(xì)胞亞群第二部分：SBRT與與CFRTCFRT治療前后治療前后NSCLCNSCLC患者外周血患者外周血 淋巴細(xì)胞亞群比例的變化淋巴細(xì)胞亞群比例的變化背景及目的背景及目的1研究對(duì)象與方法研究對(duì)象與方法2結(jié)果與討論結(jié)果與討論3結(jié)論結(jié)論4結(jié)果：患者特征（表結(jié)果：患者特征（表1 1）項(xiàng)目項(xiàng)目SBRT組組CFRT組組例數(shù)例數(shù)1143年齡年齡77.006.2161.8810.06性別性別 男性男性 n (%)8（72.70%）34（79.10%） 女性女性 n (%)3（27.30%）

24、9（20.90%）ECOG評(píng)分評(píng)分 ( 0: 1)6:519:24病理類型病理類型 非小細(xì)胞癌非小細(xì)胞癌1143 鱗癌鱗癌530腺癌腺癌511其他其他12分期分期 I期期10(T1-2aN0M0)3II期期1(T2bN0M0)4III期期021IV期期015照射照射GTV體積體積 (cm3)27.5924.53124.86106.50劑量分割方式劑量分割方式5-12.5Gy/f, 48-60Gy/4-10f1.8-2.0Gy/f, 50-70Gy/25-35f合用中成藥物比例合用中成藥物比例7/11(63.60%)24/43(55.80%)結(jié)果：結(jié)果：SBRTSBRT與與CFRTCFRT前后淋

25、巴細(xì)胞總數(shù)及各亞群比例的變化前后淋巴細(xì)胞總數(shù)及各亞群比例的變化淋巴細(xì)胞總數(shù)變化淋巴細(xì)胞總數(shù)變化38/54頁(yè)結(jié)果：結(jié)果：SBRTSBRT與與CFRTCFRT前后淋巴細(xì)胞總數(shù)及各亞群比例的變化前后淋巴細(xì)胞總數(shù)及各亞群比例的變化CD3+CD4+CD3+CD4+（T T誘導(dǎo)誘導(dǎo)/ /輔助）輔助）39/54頁(yè)CD4+CD45RA+幼稚幼稚T細(xì)胞主要存在于淋巴細(xì)胞主要存在于淋巴結(jié)副皮質(zhì)區(qū)，等待被結(jié)副皮質(zhì)區(qū)，等待被APC呈遞的抗原激活呈遞的抗原激活。照射范圍不同照射范圍不同SBRT：原發(fā)病灶：原發(fā)病灶更多更多Neoantigen釋放，更多釋放，更多T細(xì)胞活細(xì)胞活化化CFRT：原發(fā)病灶：原發(fā)病灶+ 淋巴結(jié)引流

26、區(qū)淋巴結(jié)引流區(qū)淋巴結(jié)及淋巴管內(nèi)的淋巴結(jié)及淋巴管內(nèi)的T細(xì)胞被殺死，細(xì)胞被殺死，血液循環(huán)中的血液循環(huán)中的T細(xì)胞進(jìn)行補(bǔ)充細(xì)胞進(jìn)行補(bǔ)充淋巴細(xì)胞歸巢和再循環(huán)淋巴細(xì)胞歸巢和再循環(huán)SBRT：外周血：外周血CD4+比例升高比例升高CFRT：外周血：外周血CD4+比例下降比例下降Nakayama Y, et al. Intern Med 1995, 34(10):959-965.Blomgren H, et al. Clin Oncol 1984, 9(4):289-298.結(jié)果：結(jié)果：SBRTSBRT與與CFRTCFRT前后淋巴細(xì)胞總數(shù)及各亞群比例的變化前后淋巴細(xì)胞總數(shù)及各亞群比例的變化CD3+CD8+ TC

27、D3+CD8+ T抑制抑制40/54頁(yè)結(jié)果：結(jié)果：SBRTSBRT與與CFRTCFRT前后淋巴細(xì)胞總數(shù)及各亞群比例的變化前后淋巴細(xì)胞總數(shù)及各亞群比例的變化CD19+BCD19+B細(xì)胞亞群比例變化細(xì)胞亞群比例變化43/54頁(yè)結(jié)果：結(jié)果：SBRTSBRT與與CFRTCFRT前后淋巴細(xì)胞總數(shù)及各亞群比例的變化前后淋巴細(xì)胞總數(shù)及各亞群比例的變化CD8+CD28-TsCD8+CD28-Ts抑制性抑制性T T細(xì)胞亞群比例變化細(xì)胞亞群比例變化46/54頁(yè)結(jié)果：結(jié)果：SBRTSBRT與與CFRTCFRT前后淋巴細(xì)胞總數(shù)及各亞群比例的變化前后淋巴細(xì)胞總數(shù)及各亞群比例的變化CD8+CD28+TcCD8+CD28+

28、Tc細(xì)胞毒性細(xì)胞毒性T T細(xì)胞亞群比例變化細(xì)胞亞群比例變化47/54頁(yè)結(jié)果：放療后結(jié)果：放療后1 1月評(píng)效月評(píng)效p CFRT組組1月評(píng)效：月評(píng)效：PR 14例（例（32.60%），），SD 26例（例（60.50%），），PD 3例（例（7.00%）。）。p SBRT組組1月評(píng)效：月評(píng)效：PR 6例（例（54.55%），），SD 5例（例（45.45%）,PD 0例。例。p SBRTSBRT組患者組患者：病灶直徑縮小程度與與病灶直徑縮小程度與與CD3+CD8+CD3+CD8+亞群比例升高程度呈正相關(guān)（亞群比例升高程度呈正相關(guān)（pearsonpearson相關(guān)相關(guān)性性0.6140.614，p=0.044p=0.044）。）。p CFRTCFRT組