水凝膠緩釋控技術(shù)研究進(jìn)展(bob)

1、13級民族藥物化學(xué)專業(yè) 李波2013年11月聲明鑒于本人水平有限，有些概念、問題可能理解不到位或者純粹理解錯誤，望老師和同學(xué)們諒解，并請及時提出修正。謝謝。背景介紹近年來高分子材料的發(fā)展促進(jìn)了緩控釋制劑的制備技術(shù)和新品種的開發(fā)，這種新的藥物釋放技術(shù)正在成為整個新藥研發(fā)領(lǐng)域的“熱點”與“亮點”。 我國在20 世紀(jì)70 年代末，80 年代初開始研制緩控釋制劑，現(xiàn)已取得一定的發(fā)展，并且因其具有諸多優(yōu)點而越來越受到人們的重視?？诜蒯屗幬飫┬途忈尯涂蒯尳o藥系統(tǒng)緩釋制劑緩釋制劑控釋制劑控釋制劑又稱長效制劑或延效制劑，系指用藥后能在較長時間內(nèi)持續(xù)釋放藥物達(dá)到延長藥效的一類制劑，其藥物釋放主要是一級速率過程

2、。系指藥物在預(yù)定的時間內(nèi)自動以預(yù)定的速度釋放，使血藥濃度長時間恒定維持在有效濃度范圍的一類制劑，又稱控釋給藥系統(tǒng)或控釋劑型，其藥物釋放主要是在預(yù)定的時間內(nèi)以零級或接近零級速率釋放。緩緩/控釋藥物制劑的三大主要優(yōu)點控釋藥物制劑的三大主要優(yōu)點緩控釋制劑的釋藥方式平穩(wěn)，能有效的防止血藥濃度波動，使藥物的不良事件減少。由于普通制劑吸收特性造成血藥濃度的谷峰現(xiàn)象，使其在血藥濃度較大或生理條件有變化時，易使血藥濃度超過藥物的中毒量，發(fā)生嚴(yán)重的毒副反應(yīng)；而緩釋制劑釋藥緩慢，血濃度平穩(wěn)，在延長作用時間，減少毒副反應(yīng)方面較普通制劑有較大的優(yōu)越性。舉例：硝苯地平。緩控釋制劑一般都是長效的，患者每次僅需服用1或2次

3、，可以提高患者的順應(yīng)性，減少患者長期服藥的不便；能減少藥物對胃腸的刺激作用，使胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率大大降低。制劑=藥物+輔料緩控釋制劑藥物一般適用于半衰期較短的藥物，其半衰期一般在 28h 之間。主要有以下幾類：抗心律失常藥，抗心絞、降壓藥、抗組胺藥、支氣擴(kuò)張藥，抗?jié)兯?，抗哮喘藥，解熱?zhèn)痛藥，抗精神失常藥，鐵鹽、鉀鹽、鎂鹽等?？咕愃幬锏囊话阌捎谄淇咕Ч蕾囉诜鍧舛?，故不宜制成控釋制劑。緩控釋制劑輔料緩控釋制劑根據(jù)輔料性質(zhì)，可將目前常用新型輔料分為水凝膠、生物降解聚合物和離子交換樹脂三類。其中，水凝膠（Hydrogel）在這方面的應(yīng)用最為廣泛。水凝膠的起源水凝膠材料的研究可以追溯到1960

4、年，Wichterle等合成了甲基丙烯酸羥乙酯（HEMA）水凝膠。該水凝膠具有良好的吸水性和生物相容性，是一種優(yōu)秀的生物醫(yī)藥材料。從此，水凝膠材料引起了生物醫(yī)藥材料研究者極大的興趣，人們對水凝膠的研究不斷深入。水凝膠定義一種能迅速吸收并保持大量水分而又不溶于水的三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的交聯(lián)聚合物，是一類集吸水、保水、緩釋于一體的功能高分子材料。是以水為分散介質(zhì)的凝膠。凡是水溶性或親水性的高分子，通過一定的化學(xué)交聯(lián)或物理交聯(lián)，都可以形成水凝膠。水凝膠分類水凝膠分類方法很多，最常見有 3 種：1) 根據(jù)水凝膠網(wǎng)絡(luò)鍵合作用，可分為物理凝膠和化學(xué)凝膠；2) 根據(jù)水凝膠對外界刺激的響應(yīng)情況，可分為傳統(tǒng)水凝膠和環(huán)境

5、敏感水凝膠兩大類；3) 根據(jù)合成材料的不同，分為合成高分子水凝膠和天然高分子水凝膠水凝膠的應(yīng)用創(chuàng)傷敷料創(chuàng)傷敷料藥物載體藥物載體角膜接觸眼鏡角膜接觸眼鏡形狀記憶材料形狀記憶材料組織工程支架材料組織工程支架材料保水抗旱保水抗旱水凝膠緩控釋作用原理 水凝膠的釋藥機制主要是在水的潤濕下，親水性高分子材料逐漸膨脹，在表面形成稠厚的凝膠屏障，己溶解的藥物緩慢通過凝膠層擴(kuò)散出來。藥物在凝膠中的擴(kuò)散過程有以下幾個步驟：1）藥物溶出并進(jìn)入周圍的凝膠中；2）由于存在濃度梯度，藥物分子擴(kuò)散，通過凝膠屏障；3）藥物由凝膠解吸附；4）藥物擴(kuò)散進(jìn)入溶出介質(zhì)或體液。具體的方法是：將藥物包埋在水凝膠中，包埋藥物的釋放速率可通

6、過凝膠體積來調(diào)控。水凝膠緩控釋作用原理機體內(nèi)存在：化學(xué)控制系統(tǒng)、溶劑活化控制系統(tǒng)和調(diào)節(jié)釋放控制系統(tǒng) 。調(diào)節(jié)釋放控制系統(tǒng)系統(tǒng)中, 藥物的釋放主要受外界條件的控制, 如溫度、pH、離子強度、磁場、電場、超聲波等。以聚N-異丙基丙烯酰胺（PNIPAM）為例。在室溫下，PNIPAM凝膠在水溶性藥物溶液中溶脹，藥物被吸收進(jìn)凝膠中；當(dāng)攜帶藥物的凝膠進(jìn)入人體，由于人體溫度高于其體積相變溫度，凝膠收縮而擠出藥物。通過調(diào)整高分子水凝膠的體積相變溫度，還可實現(xiàn)體內(nèi)定向給藥，即在靶器官周圍局部加熱使藥物載體發(fā)生相變，釋出藥物。水凝膠緩控釋作用原理相對來說，化學(xué)和生物學(xué)刺激更能精細(xì)地和有選擇性地控制藥物釋放。因此，在

7、水凝膠制備中利用不同的物理和化學(xué)策略，無疑是開發(fā)更好的藥物運載系統(tǒng)所必須考慮的。此外，水凝膠還可以用于生物粘附制劑中，因其有較好的生物相容性，通過生物粘附作用長時間粘附于黏膜，從而延長藥物的作用時間和控制藥物的釋放速率。水凝膠列舉目前，常用于緩控釋制劑的水凝膠主要有以下四種。天然膠明膠、海藻酸鹽、西黃芪膠纖維素衍生物甲基纖維素、 乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素非纖維素多糖甲殼素及其衍生物合成聚合物聚乙烯醇、卡波姆（丙烯酸聚合物）甲殼素及其衍生物甲殼素（Chitin）又名幾丁質(zhì)、殼多糖、甲殼質(zhì)、聚N-乙酰葡萄糖胺，是一種天然的氨基多糖高聚物，為白色無定型固體，具纖維素結(jié)構(gòu)。本品不溶于水、

8、稀酸、堿、醇及其它有機溶劑，可溶于濃鹽酸、硫酸、冰乙酸和78%97%的磷酸。其主要衍生物是脫乙酰甲殼素(chitosan)，又名殼聚糖。甲殼素及其衍生物均具有很強的親水性，具有良好的生物相容性，無毒性，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，無藥理活性，可在酸性介質(zhì)中膨脹形成膠體粘稠物質(zhì)而阻滯藥物擴(kuò)散及溶出，不會被胃蛋白酶降解，可作為緩釋微球、緩釋片、緩釋顆粒劑、緩釋丸劑等的輔料。胡波等制備了殼聚糖-海藻酸鈉復(fù)合水凝膠顆粒，其在pH=7.4 的磷酸鹽緩沖液中溶脹度很大，用它制備的酮洛芬微囊具有明顯的緩釋效果。甲殼素及其衍生物是一種十分豐富的自然資源，近年來國際上十分重視對它們的研究和開發(fā)應(yīng)用，由于它們具有可生物降解性和

9、良好的生物相容性、成膜性，以及本身具有一定的療效等特點，是一種極有潛力的新型藥物制劑輔料，可作為緩釋材料用于制備緩釋制劑，如：阿斯匹林緩釋片、消炎痛緩釋顆粒、心得安緩釋片、復(fù)合膜材料包衣緩釋制劑。聚N-異丙基丙烯酰胺聚N-異丙基丙烯酰胺（PNIPA) 類納米水凝膠是一種具有環(huán)境響應(yīng)性的智能高分子, 是當(dāng)前科學(xué)界研究的熱點之一。以PNIPA 的溫敏性為基礎(chǔ), 采用不同的合成思路與方法, 與不同的單體聚合, 可以得到一系列具有不同特性的納米水凝膠, 因而可以上載不同的藥物, 實現(xiàn)各種不同的目的,如增加脂溶性藥物的溶解性。作為小分子藥物的載體：脂溶性（實現(xiàn)增溶及緩釋效果，控釋，增加藥物穩(wěn)定性和生物活性）水溶性作為生物大分子藥物的載體（蛋白質(zhì)類，多