北大基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)病理生理學(xué)PPT課件細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病

1、北大基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)病理生北大基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)病理生理學(xué)理學(xué)PPT課件細(xì)胞信課件細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病醫(yī)學(xué)課件園 Clinical exampleA 37-year-old woman worked as a nursing assistant in the hospital.In recent years she was noticed that her low jaw protruded（突（突出）出） and her teeth separated.醫(yī)學(xué)課件園 These changes were most apparent when compared with her high sch

2、ool picture.Her hat, glove, and shoe size also had increased.Her fingers were so enlarged that it was hard for her to fasten the little snaps and tie the ties on the shirts.Clinical example醫(yī)學(xué)課件園 Clinical examplePhysical examination revealed a large woman with coarse（粗糙）（粗糙） facial features, a promin

3、ent jaw, and large, broad hands and feet. 醫(yī)學(xué)課件園 Clinical exampleQuestion What had happened on the patient? What kind of examination should she take for diagnosis? 醫(yī)學(xué)課件園 Cellular signal transduction膜受體介導(dǎo)的跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)膜受體介導(dǎo)的跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)核受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)核受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 信息分子通過作用于受信息分子通過作用于受體及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子而影響體及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子而影響細(xì)胞

4、生物學(xué)功能的過程。細(xì)胞生物學(xué)功能的過程。醫(yī)學(xué)課件園 Transmembrane signal transduction 跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 胞外信息分子與膜受體結(jié)胞外信息分子與膜受體結(jié)合，將信息傳遞至胞漿或核內(nèi)，合，將信息傳遞至胞漿或核內(nèi)，調(diào)節(jié)靶細(xì)胞功能的過程。調(diào)節(jié)靶細(xì)胞功能的過程。醫(yī)學(xué)課件園 核受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)核受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 信息分子與核受體結(jié)信息分子與核受體結(jié)合啟動靶基因轉(zhuǎn)錄的過程。合啟動靶基因轉(zhuǎn)錄的過程。Nuclear receptor-mediated signal transduction 醫(yī)學(xué)課件園 核受體核受體（Nuclear receptor） 位于胞漿或核內(nèi)的受

5、體，位于胞漿或核內(nèi)的受體，激活后作為激活后作為轉(zhuǎn)錄因子，轉(zhuǎn)錄因子，在核內(nèi)在核內(nèi)調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄。調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄。醫(yī)學(xué)課件園 (The primary pathways of cellular signal transduction) 第一節(jié)第一節(jié) 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要通路細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的主要通路醫(yī)學(xué)課件園 (G pretein-mediated signal transduction) 一、一、G G蛋白介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)醫(yī)學(xué)課件園 G G蛋白蛋白 (G protein) 可與鳥嘌呤核苷酸可可與鳥嘌呤核苷酸可逆性結(jié)合的蛋白質(zhì)家族。逆性結(jié)合的蛋白質(zhì)家族。醫(yī)學(xué)課件園 u分類分類 (小分

6、子小分子G蛋白蛋白介導(dǎo)核內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)介導(dǎo)核內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)GGDP、和和亞單位亞單位 組成的異三聚體組成的異三聚體 介導(dǎo)跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)介導(dǎo)跨膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)G GDP 分為：分為：GsGs、GiGi、GqGq和和G12G12四個(gè)家族四個(gè)家族 醫(yī)學(xué)課件園 uG G蛋白偶聯(lián)受體的特征蛋白偶聯(lián)受體的特征(G protein coupling receptors, GPCRs)7 7次跨膜受體次跨膜受體醫(yī)學(xué)課件園 (Adenylyl cyclase signal transduction pathway) ( (一一) ) 腺苷酸環(huán)化酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路腺苷酸環(huán)化酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路醫(yī)學(xué)課件園 cAMPPKA 靶蛋白靶蛋白 磷酸

7、化磷酸化腺苷酸環(huán)化酶腺苷酸環(huán)化酶 受體受體2受體受體 M2受體受體GsGiAdenylyl cyclase signal transduction pathway靶基因靶基因 轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄CREBCRE醫(yī)學(xué)課件園 ( (二二) ) 磷脂酶磷脂酶C信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 (Phospholipase C signal transduction pathway)醫(yī)學(xué)課件園 靶蛋白靶蛋白 磷酸化磷酸化靶基因靶基因 轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄1受體受體 AngII受體受體PIP2PKCCa2GqIP3DAGPLCPhospholipase C signal transduction pathway醫(yī)學(xué)課件園 (Tyros

8、ine protein kinase-mediated signal transduction pathway)二、酪氨酸蛋白激酶二、酪氨酸蛋白激酶 介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑醫(yī)學(xué)課件園 (Receptor tyrosine protein kinase pathway)( (一一) ) 受體酪氨酸蛋白激酶通路受體酪氨酸蛋白激酶通路v單次跨膜受體單次跨膜受體（胞外區(qū)、疏水跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)）（胞外區(qū)、疏水跨膜區(qū)和胞內(nèi)區(qū)）v胞內(nèi)區(qū)含多個(gè)可被磷酸化的酪氨酸殘基胞內(nèi)區(qū)含多個(gè)可被磷酸化的酪氨酸殘基v配體以生長因子為代表配體以生長因子為代表醫(yī)學(xué)課件園 生長因子生長因子受體受體TPK激活激活Ras

9、Raf MEK ERK 絲裂原活化蛋白激酶絲裂原活化蛋白激酶(mitogen (mitogen activited protein kinase activited protein kinase，MAPK)MAPK)醫(yī)學(xué)課件園 靶蛋白靶蛋白 磷酸化磷酸化GDPGTPGTPMEKRaf靶基因靶基因 轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)錄ERK(extracellular signal regulated kinase，ERK)Tyrosine protein kinase-mediated signal transduction pathway 受體受體TPK生長因子生長因子P PP PGrb2 SosSosRas醫(yī)學(xué)課件園

10、 (Non-receptor tyrosine protein kinase pathway)( (二二) )非受體酪氨酸蛋白非受體酪氨酸蛋白 激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路醫(yī)學(xué)課件園 v單次跨膜受體家族單次跨膜受體家族 v受體不含內(nèi)源性受體不含內(nèi)源性TPK結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)域v配體以配體以cytokine為代表為代表 白介素白介素（interleukin，IL）干擾素干擾素（interferon，INF）生長激素生長激素(growth hormone, GH)v細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是JAK/STATv參與免疫、造血和生長的調(diào)節(jié)參與免疫、造血和生長的調(diào)節(jié)醫(yī)學(xué)課件園 GHGrowth

11、 hormone receptor signaling through the JAK/STAT pathwayGH receptorPSTATPSTATTarget geneSTATSTAT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transducers and activators of transcription) JAKJAK(Janus kinase) 醫(yī)學(xué)課件園 (Nuclear receptor-mediated signal transduction pathway) 三、核受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路三、核受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路醫(yī)學(xué)課件園 v類固醇激素受體家族類固

12、醇激素受體家族v甲狀腺素受體家族甲狀腺素受體家族 v結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)DNADNA結(jié)合域結(jié)合域(DNA-binding domain) 配基結(jié)構(gòu)域配基結(jié)構(gòu)域(ligand-binding domain) v分類分類醫(yī)學(xué)課件園 Nuclear receptor-mediated signal transduction pathway Gene CortisolHSP R RHSPRRRHSPHSPR醫(yī)學(xué)課件園 (Dysfunction of cellular signal transduction in diseases)第二節(jié)第二節(jié) 細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病醫(yī)學(xué)課件園 一、受體異常與

13、疾病一、受體異常與疾?。≧eceptor-based diseases） 受體病受體病(receptor disease) ： 因受體的數(shù)量、結(jié)構(gòu)或調(diào)節(jié)功能因受體的數(shù)量、結(jié)構(gòu)或調(diào)節(jié)功能變化，使受體不能正常介導(dǎo)配體在靶變化，使受體不能正常介導(dǎo)配體在靶細(xì)胞中應(yīng)有的效應(yīng)所引起的疾病。細(xì)胞中應(yīng)有的效應(yīng)所引起的疾病。 醫(yī)學(xué)課件園 u功能喪失性改變功能喪失性改變(loss-of-function alterations)受體下調(diào)受體下調(diào) (down regulation)： 受體數(shù)量減少受體數(shù)量減少受體減敏受體減敏(desensitization）：靶細(xì)胞對配體刺激的反應(yīng)性減弱靶細(xì)胞對配體刺激的反應(yīng)性減弱

14、醫(yī)學(xué)課件園 u功能增強(qiáng)性改變功能增強(qiáng)性改變(gain-of-function alterations) 受體上調(diào)受體上調(diào) (up regulation)： 受體數(shù)量增加受體數(shù)量增加受體增敏受體增敏(hypersensitivity)： 在缺乏配體時(shí)自發(fā)激活在缺乏配體時(shí)自發(fā)激活或?qū)φＥ潴w或?qū)φＥ潴w反應(yīng)性增強(qiáng)反應(yīng)性增強(qiáng)醫(yī)學(xué)課件園 (Genetic disorders of receptor) ( (一一) ) 遺傳性受體病遺傳性受體病 因編碼受體的基因突變，因編碼受體的基因突變，使受體數(shù)量或功能異常而引起使受體數(shù)量或功能異常而引起的遺傳性疾病。的遺傳性疾病。醫(yī)學(xué)課件園 1 1家族性高膽固醇血癥

15、家族性高膽固醇血癥（familial hypercholesterolaemia, FH) 19391939年，年，Muller首次報(bào)告了一個(gè)首次報(bào)告了一個(gè)有遺傳性缺陷的家系有遺傳性缺陷的家系血清膽固醇水平升高血清膽固醇水平升高跟腱黃色瘤跟腱黃色瘤年輕時(shí)發(fā)生缺血性心臟病年輕時(shí)發(fā)生缺血性心臟病醫(yī)學(xué)課件園 因編碼因編碼LDL (low- density lipoprotein, LDL)受體的基因受體的基因突變，使細(xì)胞表面突變，使細(xì)胞表面LDL受體受體減少或缺失，引起脂質(zhì)代謝減少或缺失，引起脂質(zhì)代謝紊亂和動脈粥樣硬化。紊亂和動脈粥樣硬化。Concept醫(yī)學(xué)課件園 v編碼基因編碼基因 1919號染色

16、體短臂號染色體短臂(p13.1-13.3) (p13.1-13.3) 含含1818個(gè)外顯子和個(gè)外顯子和1717個(gè)內(nèi)含子個(gè)內(nèi)含子v蛋白質(zhì)蛋白質(zhì) 含含839839個(gè)氨基酸殘基個(gè)氨基酸殘基 2121個(gè)氨基酸殘基組成的信號肽個(gè)氨基酸殘基組成的信號肽醫(yī)學(xué)課件園 核粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)高爾基體囊泡溶酶體核內(nèi)體(1) (1) LDL受體的代謝受體的代謝(metabolism of LDL receptor)醫(yī)學(xué)課件園 受體合成受體合成裝配裝配與與LDLLDL結(jié)合結(jié)合內(nèi)陷內(nèi)陷再循環(huán)再循環(huán)( (內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)) () (高爾基體高爾基體) () (膜膜) () (胞漿胞漿) )ReceptorReceptorCluster

17、ingInternalizationRecyclingSynthesis Processing (ER) (Golgi) (membrane) (cytoplasma)醫(yī)學(xué)課件園 (2) LDL(2) LDL受體突變的類型及分子機(jī)制受體突變的類型及分子機(jī)制(classes of functional LDL-receptor defects)基因突變有基因突變有150150多種多種 基因缺失與插入基因缺失與插入 錯(cuò)義與無義突變錯(cuò)義與無義突變醫(yī)學(xué)課件園 v內(nèi)質(zhì)網(wǎng)受體合成減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)受體合成減少(impairment of receptor synthesis) v受體裝配及轉(zhuǎn)運(yùn)障礙受體裝配及轉(zhuǎn)運(yùn)障

18、礙(impairment of the receptor movement) v受體與配體結(jié)合力降低受體與配體結(jié)合力降低(reduced capacity of receptor to bind lipoprotein) v受體內(nèi)吞缺陷受體內(nèi)吞缺陷(impairment of receptor clustering and internalization) v受體再循環(huán)障礙受體再循環(huán)障礙(impairment of receptor recycling) 醫(yī)學(xué)課件園 LDLEndoplasmic reticulumGolgiMutation Synthesis Transport Bindin

19、g Clustering RecyclingclassI XII XIII XIV XV XEndosomeIIIIIIVVClassification of LDL receptor mutationI醫(yī)學(xué)課件園 (3)(3)表現(xiàn)表現(xiàn)(manifestations) v 常染色體顯性遺傳常染色體顯性遺傳(autosomal dominant inheritance)純合子純合子(homozygotes)(homozygotes)發(fā)病率為發(fā)病率為1/1001/100萬萬 雜合子雜合子(heterozygotes)(heterozygotes)發(fā)病率為發(fā)病率為1/5001/500 v LDL受體

20、減少受體減少 v 血漿血漿LDL水平升高水平升高 血清膽固醇血清膽固醇19.626.0 mmol/L 6.214.3 mmol/Lv 早發(fā)動脈粥樣硬化早發(fā)動脈粥樣硬化醫(yī)學(xué)課件園 FHFH患者的血清呈乳白色患者的血清呈乳白色醫(yī)學(xué)課件園 男性，男性， 6 6歲時(shí)因自幼皮膚黃色瘤就診。歲時(shí)因自幼皮膚黃色瘤就診?；純撼錾鷷r(shí)臀部即有一綠豆粒大小之疹患兒出生時(shí)臀部即有一綠豆粒大小之疹狀黃色瘤，此后，黃色瘤漸擴(kuò)展為條紋狀黃色瘤，此后，黃色瘤漸擴(kuò)展為條紋狀及片狀，且頸后、肘部和臏骨等肌腱狀及片狀，且頸后、肘部和臏骨等肌腱附著處及眼內(nèi)眥部先后出現(xiàn)斑塊狀、條附著處及眼內(nèi)眥部先后出現(xiàn)斑塊狀、條紋狀黃色瘤。紋狀黃色瘤

21、。5 5歲后雙手指、足趾伸肌歲后雙手指、足趾伸肌腱及跟腱先后出現(xiàn)大小不等的結(jié)節(jié)狀黃腱及跟腱先后出現(xiàn)大小不等的結(jié)節(jié)狀黃色瘤。色瘤。 Clinical example醫(yī)學(xué)課件園 患兒雙手關(guān)節(jié)處腱性黃色瘤患兒雙手關(guān)節(jié)處腱性黃色瘤醫(yī)學(xué)課件園 患兒臀部和股部疹性黃色瘤患兒臀部和股部疹性黃色瘤醫(yī)學(xué)課件園 體檢：體檢： 心臟聽診主動脈瓣區(qū)可聞心臟聽診主動脈瓣區(qū)可聞級收縮期雜音級收縮期雜音實(shí)驗(yàn)室檢查：實(shí)驗(yàn)室檢查： 血清總膽固醇血清總膽固醇(TC) (TC) 21.3 mmol/L21.3 mmol/L ( (2.825.95 mmol/L) 甘油三酯甘油三酯(TG) (TG) 1.2 mmol/L1.2 mm

22、ol/L (0.561.7 mmol/L) 高密度脂蛋白膽固醇高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C) (HDL-C) 0.8 mmol/L0.8 mmol/L (1.032.07 mmol/L) 低密度脂蛋白膽固醇低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C) (LDL-C) 19.6 mmol/L19.6 mmol/L (2.73.2 mmol/L) Clinical example醫(yī)學(xué)課件園 心電圖示左室肥厚及心肌缺血心電圖示左室肥厚及心肌缺血 心臟多普勒檢查顯示主動脈壁增心臟多普勒檢查顯示主動脈壁增 厚、異常光斑、主動脈狹窄厚、異常光斑、主動脈狹窄 7 7歲時(shí)每于劇烈運(yùn)動即心絞痛發(fā)作歲時(shí)每于劇烈運(yùn)動即心絞痛

23、發(fā)作 8 8歲時(shí)奔跑后突發(fā)前室間隔心肌梗死歲時(shí)奔跑后突發(fā)前室間隔心肌梗死 1010歲于冠脈搭橋術(shù)后猝死。歲于冠脈搭橋術(shù)后猝死。 Clinical example醫(yī)學(xué)課件園 患兒為患兒為FHFH純合子純合子 在患兒一代及父母和祖父母在患兒一代及父母和祖父母3 3代中共檢查了代中共檢查了2222人人 ，血脂測，血脂測定結(jié)果有定結(jié)果有11 11人血漿膽固醇達(dá)到人血漿膽固醇達(dá)到FHFH雜合子標(biāo)準(zhǔn)，其中雜合子標(biāo)準(zhǔn)，其中1 1人人(64(64歲歲) )有高血壓和冠心病史有高血壓和冠心病史家系調(diào)查家系調(diào)查醫(yī)學(xué)課件園 2 2家族性腎性尿崩癥家族性腎性尿崩癥(familial nephrogenic diabe

24、tes insipidus) v中樞性尿崩癥：中樞性尿崩癥： ADHADH分泌減少分泌減少v腎性尿崩癥：腎性尿崩癥： 腎小管對腎小管對ADHADH反應(yīng)性降低反應(yīng)性降低醫(yī)學(xué)課件園 因遺傳性因遺傳性ADH 受體受體(V2型型)及受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常引起的多尿。異常引起的多尿。Familial nephrogenic diabetes insipidus醫(yī)學(xué)課件園 ADH又稱加壓素又稱加壓素(vasopressin) vV1受體受體血管平滑肌血管平滑肌 產(chǎn)生加壓作用產(chǎn)生加壓作用vV2受體受體腎集合管腎集合管 尿液濃縮尿液濃縮醫(yī)學(xué)課件園 (1) ADH 的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo) (signa

25、l transduction of ADH)ADHADHV V2 2受體受體激活激活GsGsACAC活性活性 cAMP cAMP PKAPKA激活激活 水通道蛋白移向胞膜水通道蛋白移向胞膜水重吸收水重吸收 H2OH2OH2OGsACcAMPATPPKAV2RADH醫(yī)學(xué)課件園 編碼編碼V2受體的基因突變受體的基因突變使合成的使合成的ADH受體異常受體異常(2)(2)發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制 (mechanism)編碼基因編碼基因: :染色體染色體Xq28蛋白質(zhì)蛋白質(zhì): : 371 371個(gè)氨基酸殘基個(gè)氨基酸殘基醫(yī)學(xué)課件園 ( (3) )表現(xiàn)表現(xiàn) (manifestations) v 性連鎖隱性遺傳性連鎖

26、隱性遺傳 (sex-link-recessive inheritance) v 男性兒童發(fā)病男性兒童發(fā)病v 多尿，煩渴，多飲多尿，煩渴，多飲v 血漿血漿ADH水平無降低水平無降低醫(yī)學(xué)課件園 v常染色體隱性遺傳常染色體隱性遺傳（autosomal recessive inheritance） v編碼編碼2 2型水通道蛋白的基因突變型水通道蛋白的基因突變v腎小管對腎小管對ADHADH敏感性降低敏感性降低 ADH受體后異常受體后異常(postreceptor defect) 醫(yī)學(xué)課件園 激素抵抗綜合征激素抵抗綜合征(hormone resistance syndrome) 激素合成與分泌正常，因激素

27、合成與分泌正常，因靶細(xì)胞對激素反應(yīng)性減低或喪靶細(xì)胞對激素反應(yīng)性減低或喪失而引起的疾病失而引起的疾病醫(yī)學(xué)課件園 3. 甲狀腺素抵抗綜合征甲狀腺素抵抗綜合征(thyroid hormone resistance syndrome) Resistance to thyroid hormone, RTH)醫(yī)學(xué)課件園 已報(bào)道已報(bào)道300300多個(gè)多個(gè)RTHRTH家系家系分子基礎(chǔ)是由于分子基礎(chǔ)是由于T T3 3R R基因突變基因突變受體受體C-C-末端的配體結(jié)合域缺陷末端的配體結(jié)合域缺陷TRTR基因基因 1717號號染色體染色體TRTR基因基因 3 3號號染色體染色體 醫(yī)學(xué)課件園 GeneTRECytop

28、lasmmRNAMechanism of thyroid hormone action via its nuclear receptor 編碼甲狀腺素受體編碼甲狀腺素受體亞型的基因亞型的基因突變使靶細(xì)胞對甲狀腺素反應(yīng)性降低突變使靶細(xì)胞對甲狀腺素反應(yīng)性降低T3(1)機(jī)制機(jī)制(mechanism)醫(yī)學(xué)課件園 常染色體顯性遺傳性疾病常染色體顯性遺傳性疾病全身靶細(xì)胞對全身靶細(xì)胞對T3T3、T4T4反應(yīng)性降低反應(yīng)性降低甲狀腺腫大甲狀腺腫大發(fā)育不良、智力低下等發(fā)育不良、智力低下等血中血中T T3 3和和T T4 4水平升高。水平升高。(2)表現(xiàn)表現(xiàn) (manifestations) 醫(yī)學(xué)課件園 ( (二二

29、) ) 自體免疫性受體病自體免疫性受體病(Autoimmune receptor disease) 因體內(nèi)產(chǎn)生抗受體的因體內(nèi)產(chǎn)生抗受體的自身抗體而引起的疾病。自身抗體而引起的疾病。醫(yī)學(xué)課件園 1. 1. 重癥肌無力重癥肌無力(myasthenia gravis) 因存在抗因存在抗n-Achn-Ach受體的抗體而引受體的抗體而引起的神經(jīng)肌肉間傳遞功能障礙的起的神經(jīng)肌肉間傳遞功能障礙的自身免疫病自身免疫病(autoimmune disease)(autoimmune disease)醫(yī)學(xué)課件園 神經(jīng)沖動神經(jīng)沖動運(yùn)動神經(jīng)末梢運(yùn)動神經(jīng)末梢乙酰膽乙酰膽堿（堿（AchAch） Ach Ach與骨骼肌的運(yùn)動

30、與骨骼肌的運(yùn)動終板膜表面的煙堿型乙酰膽堿（終板膜表面的煙堿型乙酰膽堿（n-n-AchAch）受體結(jié)合）受體結(jié)合 受體構(gòu)型改變受體構(gòu)型改變 離子通道開放離子通道開放 Na Na+ +內(nèi)流形成動作內(nèi)流形成動作電位電位 肌纖維收縮肌纖維收縮 醫(yī)學(xué)課件園 (1) (1) 機(jī)制機(jī)制 (mechanism)Ach運(yùn)動神經(jīng)末梢運(yùn)動神經(jīng)末梢 Ach受體受體抗抗 n-Ach受體抗體受體抗體Na+內(nèi)流內(nèi)流肌纖維收縮肌纖維收縮胸腺及淋巴細(xì)胞內(nèi)含有胸腺及淋巴細(xì)胞內(nèi)含有與與n-AchRn-AchR結(jié)構(gòu)相似的物結(jié)構(gòu)相似的物質(zhì)質(zhì), ,產(chǎn)生抗產(chǎn)生抗n-AchRn-AchR的抗體的抗體醫(yī)學(xué)課件園 u 實(shí)驗(yàn)性重癥肌無力動物或?qū)嶒?yàn)

31、性重癥肌無力動物或臨床重癥肌無力患者的血清臨床重癥肌無力患者的血清中可檢測到抗中可檢測到抗n-Achn-Ach受體的受體的抗體抗體u 將重癥肌無力患者的血漿將重癥肌無力患者的血漿注射給小鼠，可誘發(fā)類似重注射給小鼠，可誘發(fā)類似重癥肌無力的變化癥肌無力的變化 醫(yī)學(xué)課件園 u發(fā)病率約發(fā)病率約3/103/10萬萬u受累橫紋肌稍行受累橫紋肌稍行 活動后即疲乏無活動后即疲乏無 力，休息后恢復(fù)力，休息后恢復(fù)u用抗膽堿酯酶藥用抗膽堿酯酶藥 后臨床表現(xiàn)改善后臨床表現(xiàn)改善 (2)表現(xiàn)表現(xiàn)(manifestations) 醫(yī)學(xué)課件園 2.自身免疫性甲狀腺病自身免疫性甲狀腺病(autoimmune thyroid d

32、iseases) 多種自身抗體多種自身抗體(autoantibodies)引起引起甲狀腺功能紊亂甲狀腺功能紊亂v抗甲狀腺球蛋白抗甲狀腺球蛋白(thyroglobulin)(thyroglobulin)抗體抗體v抗甲狀腺過氧化物酶抗甲狀腺過氧化物酶(thyroid peroxidase)(thyroid peroxidase)抗體抗體v抗促甲狀腺激素（抗促甲狀腺激素（thyroid-stimulating thyroid-stimulating hormone, TSH hormone, TSH）受體抗體）受體抗體 醫(yī)學(xué)課件園 因抗因抗TSH (thyroid-stimulating hormo

33、ne)受體的自身抗體引起的受體的自身抗體引起的甲狀腺功能紊亂。甲狀腺功能紊亂。醫(yī)學(xué)課件園 HypothalamusTRHAdenohypophysesTSHThyroidT3 T4TissuesRegulation of thyroid hormone release 醫(yī)學(xué)課件園 TSHTSH受體受體ACPLCcAMPDAG和和IP3甲狀腺素分泌甲狀腺素分泌 甲狀腺細(xì)胞增殖甲狀腺細(xì)胞增殖GsGq(1) 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(signal transduction)醫(yī)學(xué)課件園 (2) (2) 機(jī)制機(jī)制 (mechanism)抗抗TSH受體受體抗體抗體v刺激性抗體刺激性抗體v阻斷性抗體阻斷性抗體醫(yī)學(xué)課

34、件園 (3 3)表現(xiàn)表現(xiàn) (manifestations) 彌漫性甲狀腺腫彌漫性甲狀腺腫 (Gravesdisease)原因不明的自身免疫性甲狀腺病原因不明的自身免疫性甲狀腺病18351835年由愛爾蘭醫(yī)生年由愛爾蘭醫(yī)生Robert J GravesRobert J Graves描述描述突出的表現(xiàn)是甲狀腺彌漫性腫大突出的表現(xiàn)是甲狀腺彌漫性腫大(goiter)(goiter) 甲狀腺功能亢進(jìn)甲狀腺功能亢進(jìn)醫(yī)學(xué)課件園 v女性比男性多女性比男性多4 46 6倍倍v40406060歲高發(fā)歲高發(fā)v刺激性抗體模擬刺激性抗體模擬TSH 的作用的作用v促進(jìn)甲狀腺素分泌和甲狀腺腺體生長促進(jìn)甲狀腺素分泌和甲狀腺腺

35、體生長v甲亢甲亢: :代謝率增加，大量出汗，脈速，代謝率增加，大量出汗，脈速，暴躁，細(xì)肌肉震顫，暴躁，細(xì)肌肉震顫，v約約9090的患者有突眼的患者有突眼(exophthalmos)(exophthalmos)醫(yī)學(xué)課件園 橋本病橋本病 (Hashimotos thyroditis)v 阻斷性抗體與阻斷性抗體與TSH受體結(jié)合受體結(jié)合v 減弱或消除減弱或消除了了TSH的作用的作用v 抑制甲狀腺素分泌抑制甲狀腺素分泌v 甲狀腺功能減退、甲狀腺功能減退、黏液性水腫黏液性水腫黏液性水腫黏液性水腫醫(yī)學(xué)課件園 Effect site of anti-TSH antibody on TSH receptor醫(yī)學(xué)

36、課件園 （三）繼發(fā)性受體異常（三）繼發(fā)性受體異常 (Secondary Receptor Disorders) 疾病過程中，因配體的含量、疾病過程中，因配體的含量、pHpH、磷脂膜環(huán)境及細(xì)胞合成與分、磷脂膜環(huán)境及細(xì)胞合成與分解蛋白質(zhì)的能力等變化引起受體數(shù)解蛋白質(zhì)的能力等變化引起受體數(shù)量及親和力的繼發(fā)性改變。量及親和力的繼發(fā)性改變。 醫(yī)學(xué)課件園 二、二、G蛋白異常與疾病蛋白異常與疾病(G protein-based disease) 醫(yī)學(xué)課件園 受體受體 G GDP G GTP 效應(yīng)蛋白效應(yīng)蛋白G GTP效應(yīng)蛋白效應(yīng)蛋白 G GDPvG蛋白活性的調(diào)節(jié)蛋白活性的調(diào)節(jié)醫(yī)學(xué)課件園 GGDPGGTP G

37、蛋白激活：蛋白激活：GTP與與G相結(jié)合相結(jié)合 G蛋白失活：蛋白失活：GTP酶水解酶水解GTP醫(yī)學(xué)課件園 腸腸 腔腔GsCT(一一) 霍亂霍亂 (Cholera)ACcAMP Cl-H2ONa+1. 1. 機(jī)制機(jī)制 (mechanism)醫(yī)學(xué)課件園 v精氨酸精氨酸201201和谷氨酰胺和谷氨酰胺227227是維持是維持GsGTPGsGTP酶活性的關(guān)鍵氨基酸殘基酶活性的關(guān)鍵氨基酸殘基v霍亂毒素選擇性催化霍亂毒素選擇性催化GsGs亞基亞基的精氨酸的精氨酸201201核糖化核糖化(ADP-ribose), (ADP-ribose), GTPGTP酶活性喪失酶活性喪失 醫(yī)學(xué)課件園 劇烈腹瀉，脫水，休克劇

38、烈腹瀉，脫水，休克2.2.表現(xiàn)表現(xiàn) (manifestations) 醫(yī)學(xué)課件園 (Acromegaly and gigantism) ( (二二) ) 肢端肥大癥和巨人癥肢端肥大癥和巨人癥醫(yī)學(xué)課件園 生長激素生長激素(growth hormone,GH)v分子量分子量22kDa22kDav腺垂體合成和分泌量最多的激素腺垂體合成和分泌量最多的激素v功能是促進(jìn)機(jī)體生長和物質(zhì)代謝功能是促進(jìn)機(jī)體生長和物質(zhì)代謝 醫(yī)學(xué)課件園 1. 1. 生長激素（生長激素（GHGH分泌的調(diào)節(jié)分泌的調(diào)節(jié)GH釋放激素釋放激素( (腺垂體腺垂體GHGH細(xì)胞膜細(xì)胞膜) )Gs(+)cAMPGH分泌分泌(-)生長抑素生長抑素Gi

39、(regulation of growth hormone secretion)醫(yī)學(xué)課件園 編碼編碼Gs 的基因突變的基因突變2. 機(jī)制機(jī)制 (mechanism)3040垂體腺瘤垂體腺瘤 GTP酶抑制，酶抑制，Gs 持續(xù)激活持續(xù)激活A(yù)C活性活性， cAMPGH分泌分泌醫(yī)學(xué)課件園 協(xié)和醫(yī)院以協(xié)和醫(yī)院以PCR法檢測法檢測4040例肢端肥大例肢端肥大癥患者垂體癥患者垂體GHGH分泌瘤組織分泌瘤組織 GsGs基因突變發(fā)生率為基因突變發(fā)生率為5555（2222例）例） GNAS1gsp基因基因2121例的精氨酸例的精氨酸201201為半胱氨酸所取代為半胱氨酸所取代1 1例為谷氨酰胺例為谷氨酰胺2272

40、27為亮氨酸所取代為亮氨酸所取代醫(yī)學(xué)課件園 約約37.537.5GHGH瘤細(xì)胞瘤細(xì)胞生長抑素生長抑素受受體后體后GiGi功能缺陷，導(dǎo)致功能缺陷，導(dǎo)致GHGH的過的過度分泌。度分泌。 醫(yī)學(xué)課件園 v身材高大身材高大v肢端肥大肢端肥大3.表現(xiàn)表現(xiàn) (manifestations) 醫(yī)學(xué)課件園 青春期后，青春期后，GHGH高分泌不能使長高分泌不能使長骨生長但能增寬增厚，造成手骨生長但能增寬增厚，造成手指腳趾和手腳掌骨變寬大，眶指腳趾和手腳掌骨變寬大，眶上嵴和下顎變大，皮膚變厚變上嵴和下顎變大，皮膚變厚變粗和皮下軟組織堆積，以面部粗和皮下軟組織堆積，以面部最明顯。最明顯。 醫(yī)學(xué)課件園 醫(yī)學(xué)課件園 Cl

41、inical exampleA 37-year-old woman worked as a nursing assistant in the hospital.In recent years she was noticed that her low jaw protruded and her teeth separated.醫(yī)學(xué)課件園 These changes were most apparent when compared with her high school picture.Her hat, glove, and shoe size also had increased.Her fi

42、ngers were so enlarged that it was hard for her to fasten the little snaps and tie the ties on the shirts.Clinical example醫(yī)學(xué)課件園 Clinical examplePhysical examination revealed a large woman with coarse facial features, a prominent jaw, and large, broad hands and feet. 醫(yī)學(xué)課件園 (Pseudohypoparathyroidism,

43、PHP)( (三三) )假性甲狀旁腺功能減退癥假性甲狀旁腺功能減退癥 醫(yī)學(xué)課件園 甲狀旁腺素分泌不足甲狀旁腺素分泌不足甲狀甲狀旁腺功能減退癥旁腺功能減退癥v因外科手術(shù)不慎摘除甲狀旁腺因外科手術(shù)不慎摘除甲狀旁腺v自身免疫病自身免疫病hypocalcemiahypocalcemiahyperphosphatemiahyperphosphatemia患者表現(xiàn)為患者表現(xiàn)為醫(yī)學(xué)課件園 19421942年由年由Albright首先報(bào)道首先報(bào)道 由于靶器官對甲狀旁腺激素由于靶器官對甲狀旁腺激素(parathyroid hormone, PTH)(parathyroid hormone, PTH)抵抗而產(chǎn)生的

44、綜合征。抵抗而產(chǎn)生的綜合征。醫(yī)學(xué)課件園 1. 1.信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑(signal transduction pathway)PTHPTH受體受體Gs cAMP Gs cAMP 功能改變功能改變醫(yī)學(xué)課件園 2.2.生理功能生理功能(function) 促進(jìn)遠(yuǎn)曲小管重吸收鈣促進(jìn)遠(yuǎn)曲小管重吸收鈣 抑制近曲小管重吸收磷酸鹽抑制近曲小管重吸收磷酸鹽 促進(jìn)腎臟產(chǎn)生促進(jìn)腎臟產(chǎn)生1,25(OH)2D3 促進(jìn)骨鈣和骨磷釋放促進(jìn)骨鈣和骨磷釋放v 升高血鈣升高血鈣v 降低血磷降低血磷醫(yī)學(xué)課件園 3. 3. PHP IA型的機(jī)制型的機(jī)制v近端腎小管重吸收磷酸鹽近端腎小管重吸收磷酸鹽，血磷，血磷v遠(yuǎn)端腎小管重吸

45、收鈣遠(yuǎn)端腎小管重吸收鈣, , 尿鈣尿鈣和血鈣和血鈣v腎小管產(chǎn)生腎小管產(chǎn)生1,25(OH)1,25(OH)2 2D D3 3, , 血鈣血鈣編碼編碼GsGs基因突變基因突變Gs Gs AC AC活性活性 cAMP cAMP(mechanism of PHP 1A)醫(yī)學(xué)課件園 4.4.表現(xiàn)表現(xiàn)(manifestations) 靶細(xì)胞對靶細(xì)胞對PTHPTH的反應(yīng)性完的反應(yīng)性完全或部分喪失，低血鈣、高全或部分喪失，低血鈣、高血磷、血磷、PTHPTH增高增高醫(yī)學(xué)課件園 奧爾布賴特遺傳性骨營養(yǎng)不良奧爾布賴特遺傳性骨營養(yǎng)不良(Albrights hereditary osteodystropliy, AHO

46、)常染色體顯性遺傳病常染色體顯性遺傳病多種先天性生長和骨多種先天性生長和骨骼發(fā)育缺陷骼發(fā)育缺陷身材矮小、身材矮小、肥胖、短頸、圓臉和肥胖、短頸、圓臉和短指畸形等，多見于短指畸形等，多見于4 4，5 5掌骨掌骨 醫(yī)學(xué)課件園 男男2828歲，患者自幼矮小，歲，患者自幼矮小，1313歲時(shí)歲時(shí)出現(xiàn)四肢麻木，以遠(yuǎn)端為重，伴出現(xiàn)四肢麻木，以遠(yuǎn)端為重，伴肌肉酸痛。肌肉酸痛。1818歲后始雙手顫抖有歲后始雙手顫抖有時(shí)出現(xiàn)四肢抽搐，不伴意識喪失。時(shí)出現(xiàn)四肢抽搐，不伴意識喪失。本次因突然四肢抽搐、意識喪失本次因突然四肢抽搐、意識喪失半小時(shí)急診入院。半小時(shí)急診入院。 Clinical example醫(yī)學(xué)課件園 立即

47、靜脈注射安定立即靜脈注射安定10 mg10 mg緩解，緩解，3030分鐘后又出現(xiàn)四肢抽搐、雙手分鐘后又出現(xiàn)四肢抽搐、雙手呈雞爪樣，無意識喪失，靜脈注呈雞爪樣，無意識喪失，靜脈注射射10%10%葡萄糖酸鈣葡萄糖酸鈣10 ml10 ml癥狀消失。癥狀消失。既往無浮腫、尿少及慢性腹瀉史。既往無浮腫、尿少及慢性腹瀉史。 Clinical example醫(yī)學(xué)課件園 體檢體檢: :身高身高 147 cm147 cm，體重，體重 53 kg53 kg圓臉，頸短，左手第四掌骨短；雙手靜止圓臉，頸短，左手第四掌骨短；雙手靜止性震顫，無其他神經(jīng)系統(tǒng)病理體征。性震顫，無其他神經(jīng)系統(tǒng)病理體征。血尿素氮血尿素氮（BUN

48、) 5.0 mmol/L血肌酐血肌酐 93 mol/L93 mol/L血鈣血鈣 1.6 1.6 mmol/L血磷血磷 2.12.1 mmol/L血甲狀旁腺激素血甲狀旁腺激素( () ) 181 ng/L181 ng/L ( (正常正常2525/ /) ) Clinical example醫(yī)學(xué)課件園 診斷診斷: : 住院期間住院期間, ,靜脈注射靜脈注射10%10%葡萄糖葡萄糖酸鈣酸鈣1010,1 ,1次次/ /日日, ,一周后出院一周后出院, ,口服乳酸鈣口服乳酸鈣6 6/ /日維持日維持, ,肌肉注肌肉注射維生素射維生素330330萬單位萬單位/ /月月, ,隨訪隨訪2 2年無復(fù)發(fā)。年無復(fù)發(fā)

49、。 Clinical example醫(yī)學(xué)課件園 （Disorders of multiple signal molecules during diseases） 三、多個(gè)環(huán)節(jié)細(xì)胞信三、多個(gè)環(huán)節(jié)細(xì)胞信 號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病號轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病醫(yī)學(xué)課件園 (Non-Insulin dependent diabetes mellitus, NIDDM) (一一) 非胰島素依賴型糖尿病非胰島素依賴型糖尿病 糖尿病是由于胰島素缺乏以糖尿病是由于胰島素缺乏以及胰島素抵抗，引起的糖、脂肪及胰島素抵抗，引起的糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝紊亂的綜合征。及蛋白質(zhì)代謝紊亂的綜合征。醫(yī)學(xué)課件園 I I型糖尿病型糖尿病由于胰島由于胰島

50、B B細(xì)胞破壞，胰島素絕對不足。細(xì)胞破壞，胰島素絕對不足。 II II型糖尿病型糖尿病由于胰島素受體和受體后異常造成靶細(xì)由于胰島素受體和受體后異常造成靶細(xì)胞對胰島素反應(yīng)性降低。胞對胰島素反應(yīng)性降低。醫(yī)學(xué)課件園 因遺傳與環(huán)境因素引起的胰島因遺傳與環(huán)境因素引起的胰島素受體及受體后缺陷所致胰島素受體及受體后缺陷所致胰島素抵抗。素抵抗。除血糖升高外，血中胰島素含除血糖升高外，血中胰島素含量可增高、正?；蜉p度降低。量可增高、正?；蜉p度降低。 醫(yī)學(xué)課件園 IIIRS1. 1. 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(signal transduction)PPRasGrb2PI3K 醫(yī)學(xué)課件園 (1)(1)胰島素受體異常胰島素

51、受體異常v 受體數(shù)量減少受體數(shù)量減少v 受體與胰島素的親和力降低受體與胰島素的親和力降低v 受體受體TPKTPK活性降低活性降低2. 2. 機(jī)制機(jī)制 ( (mechanism) )(insulin receptor disorder) 醫(yī)學(xué)課件園 (disorders of postreceptor signal transduction)v IRS-1/2下調(diào)下調(diào)v 編碼編碼PI3K的基因突變的基因突變(2)(2)受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常受體后信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常醫(yī)學(xué)課件園 非胰島素依賴性糖尿病小鼠非胰島素依賴性糖尿病小鼠胰島素對胰島素對PI3KPI3K活性的刺激作用降低活性的刺激作用降低肝細(xì)胞肝細(xì)胞p85p85含量降低含量降低5050胰島素依賴性糖尿病鼠胰島素依賴性糖尿病鼠未見未見PI3KPI3K的抑制的抑制PIPI3 3K KP85P85調(diào)節(jié)亞單位調(diào)節(jié)亞單位P110P110催化亞單位催化亞單位醫(yī)學(xué)課件園 v高脂喂養(yǎng)的高脂喂養(yǎng)的SDSD大鼠肌肉和脂大鼠肌肉和脂肪組織中肪組織中PIPI3 3K K活性明顯降低活性明顯降低vII II型糖尿病患者的肌肉和脂肪型糖尿病患者的肌肉和脂肪組織也可見胰島素對組織也可見胰島素對PIPI3 3K K的激的激活作用減弱活作用減弱 醫(yī)學(xué)課件園 流行病學(xué)調(diào)查流行病學(xué)調(diào)查英國人英國人PIPI3 3K K中中P85P85亞基精氨酸亞基精