冷球蛋白血癥腎損害冷球蛋白

1、冷球蛋白血癥腎損害冷球蛋白(cryoglobulin)是指血漿溫度降至420時，發(fā)生沉淀或膠凍狀，溫度回升到37時，又溶解的一類球蛋白。正常血清僅含微量的冷球蛋白，當其濃度超過100mg/L時，稱為冷球蛋白血癥(cryoglobulinemia)。本病可分為原發(fā)性冷球蛋白血癥(是指血中存在冷球蛋白，但無明顯的病因可尋)和繼發(fā)性冷球蛋白血癥。血清冷球蛋白增高者伴有腎小球病變，稱之為冷球蛋白血癥腎損害(renaldamageduetocryoglobulinemia疾病概述   冷球蛋白(cryoglobulin)是指血漿溫度降至420時，發(fā)生沉淀或膠凍狀，溫度回升到37時，又溶解的一類

2、球蛋白。血清冷球蛋白增高者常伴有腎小球病變，稱之為冷球蛋白血癥腎損害(renaldamageduetocryoglobulinemia)。原發(fā)性冷球蛋白血癥以青年人及中年人為多見，女性較男性略多。正常血清僅含微量的冷球蛋白，當其濃度超過100mg/L時，稱為冷球蛋白血癥(cryoglobulinemia)。本病可分為原發(fā)性冷球蛋白血癥(是指血中存在冷球蛋白，但無明顯的病因可尋)和繼發(fā)性冷球蛋白血癥。血清冷球蛋白增高者常伴有腎小球病變，稱之為冷球蛋白血癥腎損害。編輯本段|回到頂部癥狀體征   1.冷球蛋白血癥的基本類型分為3種：(1)單克隆型冷球蛋白血癥(型)：免疫球蛋白中以IgM為最

3、多見，依次為IgG、IgA及輕鏈蛋白。常見于多發(fā)性骨髓瘤及原發(fā)性巨球蛋白血癥(占50%)，其他淋巴細胞增生性疾病及少數自身免疫性疾病(占25%)，原發(fā)性冷球蛋白血癥約占25%。這型最常見于造血系統(tǒng)的惡性疾病?；颊哐邪准毎嫈禃e誤的增加，這是因為大聚合物的形成。在37時紅細胞沉降率比在室溫下快。C4的濃度比C3明顯降低。(2)單克隆多克隆型冷球蛋白血癥(型)：血清中含有一種單克隆免疫球蛋白，具有抗多克隆免疫球蛋白的活性，此種單克隆免疫球蛋白多為IgM，其次為IgG及IgA，故構成IgM-IgG型、IgG-IgG及IgA-IgG型免疫復合物。多見于多發(fā)性骨髓瘤、原發(fā)性巨球蛋白血癥及其他淋巴細胞

4、增生性疾病(60%70%)，自身免疫性疾病(30%)及原發(fā)性冷球蛋白血癥者占10%。這型常與腎小球疾病、感染性疾病(病毒或細菌，特別是丙型肝炎病毒)有關，在伴有丙型肝炎病毒感染患者的冷球蛋白和腎沉淀物中發(fā)現(xiàn)抗丙型肝炎病毒抗體、丙型肝炎病毒核心抗原和丙型肝炎病毒RNA。干擾素的治療可暫時改善其臨床癥狀。據估計，50%75%的患者有潛在的丙型肝炎病毒感染。(3)多克隆型冷球蛋白血癥(型)：血清中含有兩種或以上的克隆Ig，構成IgM-IgG、IgM-IgG-IgA等復合物。多見于慢性感染(如HCV感染)及自身免疫性疾病(30%50%)，淋巴細胞增生性疾病(10%15%)，原發(fā)性冷球蛋白血癥者占40%

5、。Abrahamian等經病例對照分析發(fā)現(xiàn)，HCV陽性的肝移植者，20%合并有型冷球蛋白血癥，臨床常見有紫癜和腎小球腎炎，病理為膜增生性腎小球腎炎。2.冷球蛋白血癥的臨床表現(xiàn)(1)原發(fā)性冷球蛋白血癥以青年人及中年人為多見，女性較男性略多。當患者遇寒冷體表溫度降低，肢端血管中的冷球蛋白發(fā)生沉淀或呈膠凍狀，堵塞了毛細血管，并使血管壁發(fā)生缺血性壞死及血管痙攣，皮膚出現(xiàn)紫癜及寒冷性蕁麻疹為最多見，部分病人可出現(xiàn)雷諾現(xiàn)象。病人可有關節(jié)痛、肝脾腫大、淋巴結腫大、周圍神經炎(如感覺異常及麻木)及血管炎綜合征等。個別患者可有冷球蛋白血癥性小腿潰瘍，主要是由于皮膚的血管炎所致。(2)腎損害的臨床表現(xiàn)：急性腎損害

6、多見于型冷球蛋白血癥，癥狀似急性腎小球腎炎，部分病人呈急性腎功能衰竭。慢性腎損害多見于型冷球蛋白血癥，以持續(xù)性無癥狀性蛋白尿和血尿及腎病綜合征為主要表現(xiàn)。有不同程度的腎功能減退，后期發(fā)展至慢性尿毒癥。編輯本段|回到頂部疾病病因   冷球蛋白血癥主要原因是由于在寒冷條件下，多種疾病患者的循環(huán)中會出現(xiàn)異常的免疫球蛋白，包括SLE、急性鏈球菌感染后腎小球腎炎、系統(tǒng)性血管炎、白血病、丙型肝炎和其他急性和慢性的感染、舍格倫綜合征，Waldenstrom巨球蛋白血癥和多發(fā)性骨髓瘤。引起腎小球腎炎發(fā)展的因素有賴于冷球蛋白的活性，而皮膚血管炎需要冷球蛋白和類風濕因子的活性。這提示皮膚和腎臟血管炎具有

7、不同的發(fā)病機制。但共同的特點是在寒冷條件刺激下免疫球蛋白凝固并沉積于全身中小血管而引發(fā)血管炎性疾病。編輯本段|回到頂部病理生理   冷球蛋白血癥主要是由于循環(huán)免疫復合物和補體在全身中小血管的沉積所致的血管炎。原發(fā)性冷球蛋白血癥型和型的腎病變發(fā)生率較高，尤其是型更常見。這些冷球蛋白多數為抗原抗體復合物，隨血流到達腎臟，沉積于腎小球毛細血管壁，激活補體引起一系列炎癥反應。其發(fā)病機制與免疫復合物腎小球腎炎相似。某些病人除上述機制之外，非免疫因素也參與發(fā)病，如腎小球毛細血管腔內有血栓堵塞，內含冷球蛋白，而無補體成分。在皮膚和腎內血管炎的冷球蛋白血癥患者中，毛細血管壁沉積有IgG及IgM，很少

8、見到補體成分。認為這些病變可能是直接由冷球蛋白所引起。冷免疫球蛋白相關的腎小球腎炎的發(fā)展，可能與網狀內皮系統(tǒng)Fc受體功能的缺陷有關。如果循環(huán)中冷球蛋白濃度超過1g/dl，腎臟疾病是十分常見的。編輯本段|回到頂部診斷檢查   診斷：首先應肯定血中冷球蛋白是否增高，作出冷球蛋白血癥的診斷，臨床上出現(xiàn)皮膚紫癜及蕁麻疹，或有雷諾現(xiàn)象、關節(jié)痛，肝、脾、淋巴結腫大及周圍性神經炎等表現(xiàn)，可確定冷球蛋白血癥診斷。之后，可進一步作出分型；結合臨床及化驗查明病因，再作出原發(fā)性和繼發(fā)性冷球蛋白血癥的診斷。如伴有腎損害，應結合實驗室檢查結果及腎活檢情況診斷本病。實驗室檢查：1.血清蛋白電泳球蛋白增高，免疫球

9、蛋白(尤其是IgG、IgM)增高，類風濕因子陽性，C3降低及血沉增快。2.冷球蛋白測定根據冷球蛋白在4沉淀，2530聚合，37溶解的特性，以EDTA或草酸鈉抗凝，用37注射器取血，經離心沉淀后分離血漿，加少量疊氨鈉防腐，將血漿分裝入2支Wintrobe分血管中，測定管置4冰箱中，對照管置37暖箱中，置72h，測定管出現(xiàn)沉淀而對照管無沉淀為陽性。再將冷沉淀物中的冷球蛋白作定量測定。其他輔助檢查：1.光學顯微鏡發(fā)生急性腎功能衰竭的本病患者，腎臟活檢光學顯微鏡下，通常發(fā)現(xiàn)一些腎小球內有廣泛的毛細血管增生或腎小球毛細血管損害伴新月體形成大量的內皮下沉積物以及大而圓的管腔內血栓。這些血栓為大的內皮下沉積

10、物，或是冷球蛋白在管腔內的沉積，有時候在單核細胞內沉積。通過非特異性酯酶染色發(fā)現(xiàn)，這些損害在這些細胞內是很常見的。1/3的腎臟活檢標本可見明顯的血管炎。2.免疫熒光顯微鏡可發(fā)現(xiàn)在毛細血管壁、腎小球膜的顆粒狀沉積物和管腔內的C3、IgG和。IgM團塊狀沉積物，這些沉積物在免疫學上與循環(huán)中的冷球蛋白相似。只有少量的C1q沉積，間質中可有IgM沉積。3.電子顯微鏡可以發(fā)現(xiàn)在毛細血管壁的大塊沉積物和晶狀結構的電子密度沉積物。編輯本段|回到頂部鑒別診斷   1.與腎小球疾病相鑒別早在1975年McIntosh等在75例鏈球菌感染后腎小球腎炎及16例非鏈球菌感染后急性腎小球腎炎病人，在發(fā)病1個月

11、內的血清中查到冷球蛋白，腎小球沉積物主要為IgG-C3或IgG-IgM-C3，1例含有纖維蛋白原。膜增生性腎小球腎炎型中有20%50%血清冷球蛋白陽性，C3多數正常。此外有人發(fā)現(xiàn)在急進性腎小球腎炎病人的血清中存在IgM-IgG或IgM-IgA。2.原發(fā)性與繼發(fā)性冷球蛋白血癥進行鑒別原發(fā)性冷球蛋白血癥是指血中存在冷球蛋白，但無明顯的病因可尋，繼發(fā)性冷球蛋白血癥患者具有明確的病因。除多發(fā)性骨髓瘤、原發(fā)性巨球蛋白血癥及其他淋巴細胞增生性疾病之外，如過敏性紫癜、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、舍格倫綜合征、分流性腎炎、壞死性血管炎及類風濕性多關節(jié)炎等部分病人血清中也可存在冷球蛋白。這些疾病均可引起腎損害，且在病損處證

12、實有冷球蛋白。編輯本段|回到頂部治療方案   1.治療原則異常蛋白血癥的處理，主要是治療基礎疾病，減少血漿球蛋白濃度，降低血液黏滯度，減輕腎臟受損，同時避免加重腎損害的因素和治療伴發(fā)的腎臟病。良性單克隆球蛋白病無特異療法。巨球蛋白血癥早期，癥狀輕微或病情穩(wěn)定，發(fā)展緩慢者可不予治療，但要長期隨訪，若癥狀明顯、貧血、出血、肝脾淋巴結腫大、血黏度過高，則予以免疫抑制劑或青霉胺化療。表現(xiàn)為高黏血癥者，可補液稀釋、活血化瘀，血黏度過高者，可進行血漿置換或血漿去除術。腎臟病的治療與原發(fā)性腎小球疾病大致相同。2.治療方案 (1)基礎疾病的治療：如繼發(fā)于癌腫、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、白血病、自身免疫性

13、疾病或感染等，則給予相應的治療，以降低血漿球蛋白濃度，緩解臨床癥狀，減輕腎臟損害和改善腎功能。(2)避免加重腎損害的因素：在治療異常蛋白血癥時，要防止脫水，保持充分的細胞外液；忌用X線造影劑、氨基糖苷類抗生素、非甾體類消炎藥。感染時選用無腎毒的抗生素?；煏r細胞大量破壞，血尿酸增高會加劇腎損害，可用別嘌醇(Allopurinol)50mg/次，3次/d，以抑制黃嘌呤氧化酶，減少尿酸的生成；用時口服碳酸氫鈉1g/次，3次/d，堿化尿液。(3)高黏滯血癥的治療：異常蛋白血癥引起的高黏滯血癥，血黏度24時多無癥狀，58時常出現(xiàn)癥狀，當血黏度810時幾乎都有癥狀。應鼓勵病人多飲水，必要時給予靜脈補液，

14、保持充分的細胞外液。低分子右旋糖酐具有降低血黏度的作用，可單獨靜脈輸入以稀釋血漿蛋白濃度、減少血細胞和血小板聚集作用，使血黏度減低。也可在5%葡萄糖液或低分子右旋糖酐中加入復方丹參注射液，以活血化瘀。血粘度過高時，應進行血漿置換(Plasmaphersis)或血漿去除術，此療法可迅速清除血中過多的球蛋白，降低血液黏度，尤其適用于巨球蛋白血癥出現(xiàn)神經系統(tǒng)功能障礙和視力障礙時。血黏度與球蛋白濃度相平行，若血清球蛋白濃度下降15%20%，血黏度可降低50%以上。正常人血漿容量3L，置換2L血漿，血管內異常物質約減少50%。血漿置換首次撤換全身血漿容量半數以上才可獲得明顯療效，但療效不持久，每月12次

15、重復置換，每次撤換400800ml血漿。因需設備復雜，且費用昂貴，故只作為應急治療措施。如無條件可使用血漿去除術，即自患者靜脈放血棄去血漿，將血細胞洗滌后再輸入體內，籍以減少血漿和血漿蛋白量，達到減低血漿黏滯性和球蛋白濃度。也可在放血的同時補充等量正常血漿。通常每次放血300500ml，放血次數視病情而定，讓血漿黏度降至“癥狀閾”之下為度，有作者報道效果較好。值得注意的是置換血漿內含有抗凝劑會引起低鈣血癥，必要時適當補鈣。(4)化療：烷化劑：A.苯丁酸氮芥(瘤可寧，CB1348)是治療巨球蛋白血癥的首選藥物，可阻抑巨球蛋白合成，有效率達40%60%。612mg/d，持續(xù)24周，嗣后改為維持量2

16、6mg/d，維持用藥時間需根據病情，一般數年，至少3個月，劑量切忌過大，以避免導致骨髓抑制。B.環(huán)磷酰胺(CTX)150200mg/d，分3次口服。C.美法侖（苯丙氨酸氮芥）(Melphalan)812mg/d分次口服，1周后改2mg/d維持，以白細胞不低于3×109/L為宜。國外采用M2方案治療巨球蛋白血癥取得滿意效果，療效達100%，優(yōu)于苯丁酸氮芥(瘤可寧)，對高黏血癥尤其適用。用此方案后不需做血漿去除術。M2方案是第1天靜脈給卡莫司汀(卡氮芥)1mg/kg、環(huán)磷酰胺(CTX)10mg/kg及VCR0.03mg/kg；第14天口服苯丙氨酸氮芥0.25mg/(kg?d)；第17天口

17、服潑尼松(強的松)1mg/(kg/d)；第814天改為0.5mg/(kg?d)，每35天重復一療程，若完全緩解，改70天一療程，1年后停藥。陳楠、董德長報道首例巨球蛋白血癥用潑尼松(強的松)40mg/d，分4次口服，加CB12486mg/d口服，取得很好療效。皮質激素加烷化劑對冷球蛋白血癥可能有較好效果，苯丁酸氮芥可抑制冷球蛋白的合成，減低冷球蛋白濃度。皮質激素、環(huán)磷酰胺(CTX)、美法侖（苯丙氨酸氮芥）、硫唑嘌呤等對良性單克隆球蛋白病療效多半不明顯，有時近期效果較好，癥狀可獲緩解，但腎臟病變并無好轉，仍會發(fā)展為腎衰竭，可能與轉化為骨髓瘤或巨球蛋白血癥有關。部分微小病變型腎病，皮質激素和環(huán)磷酰

18、胺(CTX)合用，療效良好，血清及尿中單克隆球蛋白可消失，尿蛋白恢復正常，預后良好。青霉胺(D-Penicillamine)：本品為青霉素的代謝產物，含有巰基的氨基酸與球蛋白螯合成SH-SS，使巨球蛋白二硫鏈斷裂，破壞IgG和IgM，從而抑制巨球蛋白的生成，同時減少因紅細胞膜上圍繞多量蛋白質形成緡錢狀的聚集，促使血漿黏稠度降低。用法：200400mg/d，分次空腹口服，可漸增至1g/d，癥狀緩解后減至維持量0.1250.25g/d，用前做青霉素皮試。本品能與體內必需微量元素銅絡合，使尿銅排出增加，長期服用會發(fā)生低銅血癥；此外有腎毒性，可引起蛋白尿，應注意。3.伴有丙型肝炎病毒感染的病例予大劑量的干擾素治療是有效的，200萬U1000萬U，每周3次，連用212個月，但常有復發(fā)，只有60%80%患者有反應。報道應用干擾素結合血漿冷濾過方法來處理HCV相關性的冷球蛋白血癥所致的系膜增生性腎小球腎炎。4.Zaia等應用rituximab(抗CD20單克隆抗體)治療型冷球蛋白血癥，有很好的療效。5.對癥治療貧血時可輸注洗滌紅細胞或濃縮紅細胞懸液。冷球蛋白血癥要避免寒冷，注意保暖，忌冷水浴，以防止冷球蛋白的沉淀。腎衰竭時可透析治療。并發(fā)癥：常并發(fā)全身皮膚的血管炎綜合征及腎臟慢性尿毒癥，重者可并發(fā)急性腎功能衰竭。編輯本段|回到頂部預后預防   預后：冷球蛋白