新生兒肝內(nèi)膽汁淤ppt課件

1、新生兒肝內(nèi)膽汁淤積癥NICCD 兒科 駱志紅 Cirtin缺陷導(dǎo)致的新生兒肝內(nèi)膽汁淤積癥(NICCD)是一種以黃疸、肝功能異常為主要臨床表現(xiàn)的遺傳代謝病。作為一種線粒體溶質(zhì)載體蛋白，citrin在糖有氧分解、糖異生、尿素循環(huán)以及蛋白質(zhì)和核苷酸的合成過(guò)程中起重要作用，因此其缺陷可導(dǎo)致復(fù)雜多樣的代謝絮亂，包括低血糖、高乳酸、高氨血癥、低蛋白血癥、高脂血癥和半乳糖血癥等。 Citrin是一種線粒體內(nèi)鈣結(jié)合天冬氨酸是一種線粒體內(nèi)鈣結(jié)合天冬氨酸/谷氨谷氨酸載體酸載體(Aspartate/ Glutamate Carrier, AGC)蛋白，在尿素循環(huán)及其他代謝過(guò)程中蛋白，在尿素循環(huán)及其他代謝過(guò)程中發(fā)揚(yáng)重

2、要作用。發(fā)揚(yáng)重要作用。Citrin缺乏癥包含成年發(fā)作缺乏癥包含成年發(fā)作型瓜氨酸血癥型瓜氨酸血癥(Adult Onset Type Citrullinemia , CTLN2)和和Citrin缺乏所致缺乏所致新生兒肝內(nèi)膽汁淤積癥新生兒肝內(nèi)膽汁淤積癥( Neonatal Intrahepatic Cholestasis caused by Citrin Deficiency, NICCD)兩種不同表型，兩種不同表型，為常染色體隱性遺傳。為常染色體隱性遺傳。 CTLN2的定義及臨床表現(xiàn)的定義及臨床表現(xiàn) 1968年Miyakashi等報(bào)道CTLN2，該病發(fā)病較遲1179 歲，故稱為成年發(fā)作瓜氨酸血癥型

3、。臨床主要有突發(fā)認(rèn)識(shí)妨礙、精神錯(cuò)亂等肝性腦病表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查有肝功能損害及高氨血癥，肝臟特異性精氨酸琥珀酸合成酶活性下降。發(fā)病前多有應(yīng)激、感染、酒精或大量蛋白攝入等誘因，病情進(jìn)展迅速，半數(shù)以上初次發(fā)作后存活不超越17個(gè)月，最終多死于腦水腫?；颊叨嘤惺仁扯诡悺⒒ㄉ?，厭食碳水化合物的飲食傾向。 NICCD的定義及臨床表現(xiàn)的定義及臨床表現(xiàn) 2019年Ohura等發(fā)現(xiàn)了伴有高氨血癥及半乳糖血癥的肝內(nèi)膽汁淤積患兒存在SLC25A13基因的突變，故將本病定義為Citrin缺乏導(dǎo)致的新生兒肝內(nèi)膽汁淤積癥。NICCD多于生后數(shù)月內(nèi)發(fā)病，最常見表現(xiàn)為黃疸、血瓜氨酸升高以及脂肪肝，此外還有半乳糖血癥、低蛋白血癥

4、、出血傾向、低血糖以及甲胎蛋白明顯升高，可有瓜氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、蘇氨酸等多種氨基酸升高 。早期檢測(cè)并發(fā)現(xiàn)瓜氨酸升高對(duì)確診有重要意義，但并非一切NICCD患者均有瓜氨酸的升高。近來(lái)研討發(fā)現(xiàn)患兒有“Chubby Face表現(xiàn)，面部豐滿指數(shù)顯著高于正常同齡兒，提示其面部特征也可作為參考診斷目的。Chubby Face NICCD患兒病癥多在1歲內(nèi)消逝，各項(xiàng)生化目的亦隨之趨于正常，此時(shí)患者確實(shí)診只能經(jīng)過(guò)基因診斷或淋巴細(xì)胞及皮膚成纖維細(xì)胞的Citrin免疫雜交來(lái)明確。部分NICCD患兒仍留有易疲勞等非特異性病癥，少數(shù)有胰腺炎、高脂血癥和癲癇樣發(fā)作，2歲起飲食有明顯嗜食豆類、花生等，厭食甜食及谷類的

5、飲食傾向，極少數(shù)需肝移植治療。 NICCD與與CTLN2的發(fā)病率及轉(zhuǎn)歸的發(fā)病率及轉(zhuǎn)歸 Citrin缺乏癥最初見于日本，近年來(lái)在中國(guó)、韓國(guó)、以色列、捷克、英國(guó)和美國(guó)等相繼發(fā)現(xiàn)，不同地域發(fā)病率明顯不同。Kobayashi發(fā)現(xiàn)SLC25A13基因突變雜合子攜帶率在東亞各國(guó)分別為：日本1/69,中國(guó)1/79，韓國(guó)1/50，提示Citrin缺乏癥在東亞廣泛存在，其他地域發(fā)病率明顯降低。研討闡明日本人群中NICCD發(fā)病率與計(jì)算的純合子比率根本一致，為1/17,000-34,000，男女發(fā)病率無(wú)明顯差別，而CTLN2發(fā)病率僅為1/100,000-230,000，男女發(fā)病率比為7:3 。 多數(shù)NICCD患兒經(jīng)

6、過(guò)代償順應(yīng)臨床病癥可自行緩解，但部分患者在十幾年后失代償開展為CTLN2，已有報(bào)道證明CTLN2患者嬰兒期存在NICCD典型病癥。但CTLN2發(fā)病率明顯低于SLC25A13基因突變純合子比率，其緣由部分能夠與患者因肝腫瘤、胰腺炎或高脂血癥等忽略了原發(fā)病的診斷，或被誤診為精神性疾病，也能夠與NICCD患兒病癥緩解后終生未再發(fā)病有關(guān)。但至今對(duì)Citrin缺乏癥的轉(zhuǎn)歸以及哪些要素可使NICCD開展為CTLN2尚不明確。 Citrin作為肝內(nèi)主要的天冬氨酸/谷氨酸載體蛋白，其功能有3方面，其一，將線粒體中天冬氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)至胞漿中，參與尿素、蛋白和核酸的合成。其二，將天冬氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)至胞漿，作為蘋果酸/天冬氨酸

7、穿越的一個(gè)環(huán)節(jié)，將胞漿中糖酵解生成的NADH煙酰胺腺嘌呤二核苷酸復(fù)原當(dāng)量運(yùn)至線粒體內(nèi)，參與能量、氨基酸、糖和脂代謝。其三，在NADH構(gòu)成及利用的同時(shí)促進(jìn)乳糖糖異生。 Citrin缺乏癥的發(fā)病機(jī)制缺乏癥的發(fā)病機(jī)制 Citrin缺乏時(shí)，一方面可使尿素循環(huán)受阻，導(dǎo)致瓜氨酸積聚及高氨血癥。另一方面天冬氨酸減少將使草酰乙酸生成減少，呵斥NADH/NAD+升高，引發(fā)各種代謝紊亂，抑制了糖酵解、糖異生、UDP半乳糖差向異構(gòu)酶，擾亂了蛋白質(zhì)及核酸合成，同時(shí)抑制脂肪酸氧化, 促進(jìn)脂肪合成 。 Citrin缺乏癥患者瓜氨酸等氨基酸代謝異常和高氨血癥主要與尿素循環(huán)受阻有關(guān)。正常人天冬氨酸與瓜氨酸在精氨酸琥珀酸合成酶

8、Argininosuccinate Synthetase, ASS作用下生成精氨酸琥珀酸，并經(jīng)過(guò)精氨酸琥珀酸裂解酶ASL生成精氨酸。Citrin缺乏時(shí)，線粒體內(nèi)轉(zhuǎn)入的天冬氨酸減少，尿素循環(huán)受阻，瓜氨酸蓄積。在高濃度瓜氨酸刺激下腎臟及小腸內(nèi)精氨酸合成添加并代償性升高。Citrin缺乏癥患者喜食豆類及花生等富含天冬氨酸和精氨酸的食物，這能夠與攝入此類食物可刺激尿素合成，降低血氨，改善其病癥有關(guān)。對(duì)于緩解后的NICCD患兒的飲食情況調(diào)查也發(fā)現(xiàn)，患兒與對(duì)照組相比每日攝入總能量無(wú)明顯差別，但脂類45%，蛋白質(zhì)20%在飲食中供能比例顯著升高，碳水化合物35%那么較同齡兒明顯降低。 NICCD患兒甲胎蛋白升

9、高與低蛋白血癥同時(shí)存在。普通以為蛋白的表達(dá)方式反映了肝臟發(fā)育的成熟程度，而甲胎蛋白與白蛋白具有極高的同源性和類似的保守序列，從甲胎蛋白到白蛋白的延遲轉(zhuǎn)化過(guò)程闡明NICCD患兒的肝臟發(fā)育不夠成熟 。 NICCD患兒有低血糖發(fā)作和半乳糖血癥，低血糖發(fā)作主要與NADH/NAD+升高抑制了糖酵解和糖異生有關(guān)，升高的NADH/NAD+抑制UDP-半乳糖表位酶，引起半乳糖蓄積?；颊唠m有低血糖發(fā)作，但過(guò)多食用甜食及谷類將添加胞漿中NADH/NAD+，加重其代謝紊亂，因此患者厭食甜食及谷類。 Citrin缺乏癥患者存在脂代謝異常，包括脂肪合成過(guò)多、脂肪酸氧化妨礙和脂肪肝。當(dāng)胞漿內(nèi)NADH/NAD+升高時(shí)，刺激

10、了檸檬酸/蘋果酸穿越Citrate/ Malate Shuttle, CMS，促進(jìn)了3-磷酸甘油的合成；CMS激活后，檸檬酸被催化生成草酰乙酸及乙酰輔酶A，這些產(chǎn)物的生成促進(jìn)脂肪合成。同時(shí)，胞漿中NADH/NAD+增高可使乙酰輔酶A產(chǎn)生的丙二酸單酰轉(zhuǎn)酰輔酶A累積，抑制了脂肪酸氧化，并呵斥酮體合生成受損及短鏈、長(zhǎng)鏈?；鈮A的升高。異常添加的脂質(zhì)堆積在人體深部脂肪組織，肝及面頰，呵斥高脂血癥、脂肪肝以及Chubby Face 鑒別診斷鑒別診斷 NICCD以肝臟受累為突出臨床表現(xiàn)，除了先天性感染外，還需與以下代謝性疾病鑒別：酪氨酸血癥型，也有肝大、黃疸、肝功能異常，但尿液分析以4-羥基苯乳酸和4-羥

11、基苯丙酮酸增高為突出特點(diǎn)，治療依賴限制苯丙氨酸和酪氨酸的特殊奶粉和特殊藥物，如NTBC，且病程遷延，不能堅(jiān)持治療者遠(yuǎn)期預(yù)后也不樂(lè)觀，容易開展為肝硬化和肝癌。半乳糖血癥，也是新生兒發(fā)病，肝大、黃疸、肝功能異常明顯，但尿液分析半乳糖、半乳糖醇和半乳糖酸明顯增高，酶學(xué)分析1-磷酸半乳糖尿苷酰轉(zhuǎn)移酶(GLAT)或尿苷二磷酸-半乳糖-4-表異構(gòu)酶(GALE)活性降低，部分患兒血半乳糖明顯增高，而半乳糖-1-磷酸明顯減少，提示半乳糖激酶(GALK)缺陷。 Citrin缺乏癥的治療及相關(guān)機(jī)制缺乏癥的治療及相關(guān)機(jī)制 NICCD患兒多數(shù)在一歲內(nèi)有自然緩解。對(duì)于NICCD患兒，飲食方面給予高蛋白高脂低碳水化合物飲食，有研討闡明，不應(yīng)限制或糾正其嗜食富含高脂高蛋白而厭食谷類的飲食傾向。飲食中成分比例由于存在血半乳糖及短鏈、長(zhǎng)鏈?；鈮A增高，無(wú)乳糖奶粉、富含中鏈脂酰肉堿的配方奶被廣泛運(yùn)用于改善病癥，苯巴比妥和熊脫氧膽酸用于黃疸對(duì)癥處置，