藥品質量受權人制度培訓教程

1、藥品質量受權人制度培訓講義藥品質量受權人制度培訓講義2009年12月一、藥品質量受權人制度概述二、藥品質量受權人的管理三、藥品質量受權人的職責要點一、藥品質量受權人制度概述國外實施藥品質量受權人制度情況我國實施藥品質量受權人制度情況我省實施藥品質量受權人制度情況國外實施藥品質量受權人制度情況歐盟從1975年開始引入（歐盟法令、GMP、各成員國法律、指南）WHO GMP ，1997年關于受權人作用和職責的解釋性文本PIC/S GMP，與WHO GMP非常相似,澳大利亞 GMP（PIC/S成員國）美國未實施國外實施藥品質量受權人制度情況 質量受權人制度起源于歐盟，在歐盟范圍內以質量受權人制度起源于

2、歐盟，在歐盟范圍內以法律形式強制實施，已有法律形式強制實施，已有30多年歷史多年歷史 歐盟實施質量受權人制度的初衷和主要目的，是標準化進程的一部分，是為了統(tǒng)一整個歐盟的藥品生產(chǎn)質量標準，從而實現(xiàn)在歐盟區(qū)域內藥品的自由采購和銷售。 如果各企業(yè)負責產(chǎn)品放行的人員接受了同等標準的教育并根據(jù)他們的專業(yè)知識按照相同的標準對產(chǎn)品進行評估，那么藥品質量標準就可能達到一致。 WHO 和和PIC/S GMP 屬指導（推薦）性屬指導（推薦）性GMP國外實施藥品質量受權人制度情況PIC/SPIC: 國家間法律條約，1970年由歐洲自由貿易聯(lián)合體創(chuàng)立PIC scheme：始于1995年的非正式協(xié)議，參與的官方（監(jiān)管機

3、構）由其GMP檢查員作為代表PIC和PICS平行運作，合稱PIC/S 目前共有35個成員國，另外還有4個合作伙伴：歐洲藥品質量理事會、歐盟藥物評價委員會、聯(lián)合國兒童基金會和世界衛(wèi)生組織。PIC/S的工作目的是促進成員國政府藥品監(jiān)管機構在GMP檢查領域的建設性合作。國外實施藥品質量受權人制度情況 美國沒有引入質量受權人概念 可能原因： 行政管理體制的差異 藥品監(jiān)管思路和理念的差異等 國外實施藥品質量受權人制度情況 美國美國“對部門不對人對部門不對人” 美國食品藥品化妝品法案中只規(guī)定了制藥廠商和質量控制部門的責任，對企業(yè)中的某個人如生產(chǎn)負責人的責任沒有規(guī)定；FDA GMP也只規(guī)定了質量(控制)部門

4、職責。 質量控制部門是企業(yè)質量體系中對全過程和產(chǎn)品質量負有全面責任的唯一主體。藥品生產(chǎn)過程中與質量有關的每一步，都必須經(jīng)過質量控制部門的檢查和批準。國外實施藥品質量受權人制度情況 更強調更強調“系統(tǒng)系統(tǒng)”的作用的作用 批放行是處于質量控制部門監(jiān)控下的質量體系之中，它并不是一項獨立的工作，因此質量控制部門中任何一個經(jīng)過訓練的人都可以被安排來負責這項工作 。 這并不是說當有關人員做出違法違規(guī)行為的時候政府監(jiān)管部門不采取措施。一旦發(fā)生任何違反或背離cGMP的行為，政府都會對有關的負責人依法進行處理。我國實施藥品質量受權人制度情況 （一）實施藥品質量受權人制度的必要性（一）實施藥品質量受權人制度的必要

5、性 目前，我國正處于藥品安全風險高發(fā)期和矛盾凸顯期，藥品安全監(jiān)管形勢嚴峻。 監(jiān)管部門對藥品生產(chǎn)企業(yè)的外部監(jiān)督力度不斷加大，投入的監(jiān)管成本不斷增加，但效果卻并不理想。片面強調外部監(jiān)管難以從根本上解決問題，結果事倍功半。只有當監(jiān)管部門施加的外部壓力轉化為企業(yè)內部自發(fā)的前進動力，方能取得事半功倍的效果。我國實施藥品質量受權人制度情況 在生產(chǎn)企業(yè)方面，少數(shù)企業(yè)主觀故意違法違規(guī)造成藥品不良事件頻發(fā)；但大部分不良事件的發(fā)生是由于企業(yè)的質量管理體系不完善，特別是一些不懂專業(yè)的管理者錯誤決策、干擾質量管理活動，質量部門的地位低下、職責被淡化或削弱所致。我國現(xiàn)行GMP規(guī)定質量管理部門由企業(yè)負責人直接領導.如果企

6、業(yè)負責人不履行自己的質量保證的義務,質量管理部門是無法有效地履行質量管理工作職責的。即沒有權力。 因此，樹立企業(yè)質量管理部門特別是藥品質量受權人的崇高地位和權威，是解決問題的重要途徑。 我國實施藥品質量受權人制度情況 再者，我國地域廣，各地區(qū)之間的經(jīng)濟發(fā)展水平存在一定差異，制藥工業(yè)水平也參差不齊；因此，借鑒歐盟做法，在全國范圍內推行藥品質量受權人制度，有助于提高制藥企業(yè)的藥品生產(chǎn)質量管理水平，逐步縮小地區(qū)之間制藥工業(yè)水平的差異。對強化制藥企業(yè)質量管理，保障藥品安全有效有著十分重要的意義。我國實施藥品質量受權人制度情況 （二）全國實施藥品質量受權人制度情況（二）全國實施藥品質量受權人制度情況 從

7、06年開始，廣東省局率先針對我國制藥企業(yè)如何施行受權人制度進行廣泛的調查研究， 07年6月發(fā)布了廣東省藥品生產(chǎn)質量受權人管理辦法，并按國家局的要求，開展了質量受權人制度的試點工作。 目前，除廣東以外，湖北、安徽、陜西、廣西、海南、河北、山東、江蘇、江西、湖南、云南、青海、寧夏13個?。ㄗ灾螀^(qū)）也開展了質量受權人制度試點工作。我國實施藥品質量受權人制度情況 為了進一步加強藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理，規(guī)范藥品生產(chǎn)秩序，確保藥品生產(chǎn)質量，維護人民群眾用藥安全，在部分省、自治區(qū)試點的基礎上， 2009年4月國家局下發(fā)了關于推動藥品生產(chǎn)企業(yè)實施藥品質量受權人制度的通知（國食藥監(jiān)安2009121號），正式在全國藥品

8、生產(chǎn)企業(yè)實行藥品質量受權人制度。我國實施藥品質量受權人制度情況 國家局對藥品生產(chǎn)企業(yè)實行藥品質量受權人制度工作采取“分階段逐步推行”的原則，今年將首先在血液制品類、疫苗類、注射劑類以及重點監(jiān)管特殊藥品類藥品生產(chǎn)企業(yè)試行藥品質量受權人制度。各省局可結合轄區(qū)內藥品生產(chǎn)企業(yè)的實際情況，擴大藥品質量受權人制度推廣實施范圍。 我國實施藥品質量受權人制度情況 （三）我國藥品質量受權人制度的幾個問題（三）我國藥品質量受權人制度的幾個問題 1.關于藥品質量受權人的概念 在國家局下發(fā)的通知中規(guī)定 “藥品質量受權人制度是藥品生產(chǎn)企業(yè)授權其藥品質量管理人員對藥品質量管理活動進行監(jiān)督和管理，對藥品生產(chǎn)的規(guī)則符合性和質

9、量安全保證性進行內部審核，并由其承擔藥品放行責任的一項制度?！蔽覈鴮嵤┧幤焚|量受權人制度情況 在通知中，國家局僅對藥品質量受權人制度作了規(guī)定，并沒有對藥品質量受權人的概念下定義。根據(jù)對國家局通知的理解，受權人是指接受權利授予的人。 藥品質量受權人是指具有與生產(chǎn)相適應的專業(yè)技術資格和工作經(jīng)驗，經(jīng)企業(yè)法定代表人授權，全面負責藥品生產(chǎn)質量的高級專業(yè)管理人員。我國實施藥品質量受權人制度情況 2. 藥品質量受權人的特征 藥品質量藥品質量受權人具有獨立性受權人具有獨立性 這是質量受權人最核心的內涵。 質量受權人的工作必須是保持相對獨立的。行使質量管理職責不受其它因素干擾、不向其它因素妥協(xié)。 它對于保證產(chǎn)品

10、質量具有重要意義，也是質量受權人制度實施的根本目的。 我國實施藥品質量受權人制度情況 藥品質量藥品質量受權人具有很高權威性受權人具有很高權威性 質量受權人是藥品質量管理方面的專家，對企業(yè)的產(chǎn)品質量負有直接責任，因此必然在企業(yè)中具有極高權威。 當企業(yè)要在藥品質量方面做出決策，特別是一些重大決策，如產(chǎn)品召回時，必須充分尊重并聽取質量受權人的意見。 樹立質量受權人的權威，也即是樹立了質量管理部門和人員的權威。我國實施藥品質量受權人制度情況 藥品藥品質量受權人工作具有很強專業(yè)性質量受權人工作具有很強專業(yè)性 藥品質量管理是專業(yè)性很強的工作，必須由專業(yè)水平高、管理能力強的專業(yè)人員擔任。 質量受權人要充分勝

11、任產(chǎn)品質量責任，必須具備豐富的專業(yè)知識和較強的解決實際問題的能力。 對質量受權人的學歷、專業(yè)知識和實踐經(jīng)驗等資質作出規(guī)定，通過監(jiān)管部門的培訓及繼續(xù)教育，并對受權人進行考核評估，都是為了保證質量受權人在質量管理方面的專業(yè)性。 我國實施藥品質量受權人制度情況 藥品質量藥品質量受權人應建立和維護質量管理體系受權人應建立和維護質量管理體系 質量受權人制度是一個管理體系，而不是一個單獨的個體，其職責絕不僅僅是產(chǎn)品放行，他要承擔或是履行產(chǎn)品放行的職責，就必須關注與產(chǎn)品質量有關的方方面面的情況。 質量受權人是通過質量體系的正確運行來確保生產(chǎn)質量符合要求，受權人行使職責必須建立在質量管理體系全面建立和良好運行

12、的基礎上。 我國實施藥品質量受權人制度情況 藥品質量藥品質量受權人依靠團隊支持受權人依靠團隊支持 質量受權人不可能全面掌握藥品生產(chǎn)過程中所涉及的每一個階段或步驟。 質量受權人的職責在很大程度上取決于一個團隊的努力，質量受權人依靠這個團隊的合作來達到質量目標。我省實施藥品質量受權人制度情況 按照國家食品藥品監(jiān)督管理局的統(tǒng)一安排部署，我局將在藥品生產(chǎn)企業(yè)推行質量受權人制度作為今年工作的重點。從今年4月開始，對該項制度的實施進行了廣泛的調研。在此基礎上，參照其他省、自治區(qū)的經(jīng)驗，起草制訂了山西省藥品質量受權人管理辦法，現(xiàn)已提交省政府法制辦審批，年底前下發(fā)施行。我省實施藥品質量受權人制度情況 按照我局

13、工作計劃，年底前全省血液制品類、注射劑類以及重點監(jiān)管特殊藥品類藥品生產(chǎn)企業(yè)實施藥品質量受權人制度。 預計明年在全省所有藥品生產(chǎn)企業(yè)實施藥品質量受權人制度。二、藥品質量受權人的管理 （一）藥品質量受權人日常監(jiān)管（一）藥品質量受權人日常監(jiān)管 省食品藥品監(jiān)督管理局負責全省藥品質量受權人制度實施的監(jiān)督管理工作，負責藥品質量受權人的培訓、報告等工作；各市食品藥品監(jiān)督管理局負責對轄區(qū)內企業(yè)實施藥品質量受權人制度進行日常監(jiān)督管理。 （二）我省藥品質量受權人的條件：（二）我省藥品質量受權人的條件： 1.嚴格遵守國家法律法規(guī)，能正確理解和掌握實施藥品GMP的有關規(guī)定。 2.具有藥學或相關專業(yè)大學本科以上學歷或中

14、級以上（含中級）相關專業(yè)技術職稱，并具有五年以上（含五年）藥品生產(chǎn)和質量管理實踐經(jīng)驗。 3.熟悉藥品生產(chǎn)質量管理工作，掌握企業(yè)生產(chǎn)藥品的生產(chǎn)工藝和質量標準，具備指導企業(yè)實施藥品GMP和解決實際問題的能力。 4.經(jīng)省食品藥品監(jiān)督管理部門進行業(yè)務知識、法律法規(guī)和職業(yè)道德等方面的培訓。 5.無不良行為記錄。 藥學相關專業(yè) 一般是指醫(yī)學、化學、生物學（微生物學）、制藥工程、生物工程、化學工程、藥事管理等與藥品生產(chǎn)質量管理有關的專業(yè)學科。 按照藥品GMP規(guī)定，企業(yè)負責人、生產(chǎn)負責人、質量負責人應為具有上述專業(yè)的人員。 關于人員變更 全省藥品生產(chǎn)質量管理人員匱乏，因此近年來企業(yè)技術人員流動頻繁，不利于藥品

15、GMP的貫徹實施，不利于技術人員對品種的深入研究，不利于藥品生產(chǎn)企業(yè)的穩(wěn)步發(fā)展。（人員變更頻繁的多為中小企業(yè)）。 生產(chǎn)負責人與質量負責人崗位職責有本質區(qū)別，一般不能相互調整，未從事過QA或QC的人員原則上不應作質量負責人，更不能作質量受權人。 （三）藥品質量受權人的主要職責：（三）藥品質量受權人的主要職責： 1.貫徹執(zhí)行藥品質量管理的法律法規(guī)，組織和規(guī)范企業(yè)藥品生產(chǎn)質量管理工作。 2.負責對本企業(yè)藥品生產(chǎn)的質量管理體系的監(jiān)督，確保其有效運行。 3.遵守和實施有關藥品質量的法規(guī)和技術要求，負責最終產(chǎn)品的批放行。 4.參與或負責企業(yè)物料供應商審計以及藥品研發(fā)和技術改造。 （下頁） 5.負責組織企業(yè)

16、實施藥品GMP的自檢或質量審計。 6.對工藝驗證和關鍵工藝參數(shù)變更、不合格藥品處理以及產(chǎn)品召回行使決定權。 7.督促企業(yè)有關部門履行藥品不良反應監(jiān)測和報告的職責。 8.至少每半年向省、市食品藥品監(jiān)督管理部門上報企業(yè)實施藥品GMP的情況和產(chǎn)品的本年度質量回顧分析情況。 9.其他與企業(yè)藥品質量有關的活動。 （四）藥品質量受權人授權管理（四）藥品質量受權人授權管理 1.企業(yè)法定代表人確定受權人，并與受權人簽訂授權書。 2.企業(yè)應當在法定代表人與受權人雙方簽訂授權書之日起7日內，將有關材料報市食品藥品監(jiān)督管理局核實并簽署意見后，報省食品藥品監(jiān)督管理局。 （報告制） 有關資料包括：受權人名單、授權書副本

17、以及身份證明、學歷證明、職稱證明、工作簡歷、體檢證明、培訓證明的復印件。 3.授權、轉授權文件和有關記錄應納入企業(yè)質量文件管理體系，嚴格執(zhí)行。 4.藥品質量受權人的法律責任 因受權人玩忽職守、失職瀆職等行為，造成下列情形之一的，應當追究受權人的責任。情節(jié)嚴重的，食品藥品監(jiān)督管理部門將責令企業(yè)另行確定受權人。有違法行為的，依法追究受權人的法律責任。 （1）企業(yè)質量管理體系存在嚴重缺陷的； （2）發(fā)生嚴重藥品質量事故的； （3）在藥品GMP實施過程中弄虛作假的； （4）采取欺騙手段或提供虛假材料報告的； （5）其他違反國家藥品監(jiān)督管理相關法律法規(guī)的。 5.關于轉授權關于轉授權 因工作需要，受權人可

18、以向企業(yè)的法定代表人書面申請轉授權。經(jīng)法定代表人批準后，受權人可將部分或全部其承擔的質量管理職責轉授給相關人員，但受權人須承擔其轉授權人相關質量管理行為所產(chǎn)生的一切責任。轉授行為應有書面記載，并明確責任，并于7日內，按照規(guī)定程序報告。 接受受權人全部或部分質量管理職責轉授的人員，必須具備規(guī)定條件，方可上崗。 三、藥品質量受權人的職責要點職責要點 （一）關于質量管理體系的監(jiān)控（一）關于質量管理體系的監(jiān)控職責要點 （二）關于質量管理決定權（二）關于質量管理決定權 （1）每批物料及成品放行的批準； （2）質量管理文件的批準； （3）工藝驗證和關鍵工藝參數(shù)的批準； （4）物料及成品內控質量標準的批準；

19、 （5）不合格品處理的批準； （6）產(chǎn)品召回的批準。 （1）每批物料及成品放行的批準）每批物料及成品放行的批準 在決定一個批次的物料是否放行之前，至少需要對以下在決定一個批次的物料是否放行之前，至少需要對以下7個方面的情況進行審查并做出評估：個方面的情況進行審查并做出評估： 物料是否由有資質的供應商提供，關鍵物料的供應商是否經(jīng)過企業(yè)內部審計合格； 物料進庫驗收情況說明，包括品名、規(guī)格、批號、數(shù)量、有效期等內容與原廠檢驗報告單一致，包裝完好且符合合同規(guī)定的內容； 原廠檢驗報告單、送貨單等隨貨憑證齊全，原廠檢驗報告單、檢驗項目、檢驗結果符合本企業(yè)的內控采購標準； (下頁) 待驗物料的貯存條件符合該

20、物料貯存條件的要求； 申請實驗室入庫檢查程序正確，包括取樣操作過程及取樣環(huán)境符合取樣相關SOP要求，取得的樣品要求做到科學、合理且具有代表性； 取樣數(shù)量能滿足全檢及留樣的要求； 檢驗項目齊全，檢驗結果符合企業(yè)內部物料質量標準的規(guī)定取樣樣品在進行檢驗前，其貯存條件符合該物料貯存條件的要求。 成品的放行是對每批藥品進行質量評價，保證藥品的生產(chǎn)符合GMP要求，并確認符合以下9個方面： 該批藥品及其生產(chǎn)符合注冊批準的要求和質量標準； 主要生產(chǎn)工藝和檢驗方法經(jīng)過驗證； 已完成所的必要的檢查、檢驗，并綜合考慮實際生產(chǎn)條件、過程； 任何變更或生產(chǎn)、實驗室方面的偏差已按照詳細規(guī)定的報告系統(tǒng)上報；需要經(jīng)藥品監(jiān)督

21、管理部門批準的變更已更到批準； （下頁） 對變更或偏差，已完成所有額外的取樣、檢查、檢驗和審核； 所有必須的生產(chǎn)和實驗室均已完成并由經(jīng)相關主管人員簽名； 所有與該批產(chǎn)品相關的偏差均已有明確的說明，或者已經(jīng)過徹底調查和適當處理；如偏差還涉及其它批次產(chǎn)品，應一并處理。 藥品的質量評價應有明確的結論，如批放行，拒絕放行或其它決定。 每批放行的藥品應有放行證書，并有放行人的簽名。 生物制品的放行還應符合生物制品的放行還應符合生物制品批簽發(fā)管生物制品批簽發(fā)管理辦法理辦法的要求。的要求。 如何做成品的批審核如何做成品的批審核 無論是物料（原料、輔料、包裝材料），還是成品，相關的批生產(chǎn)記錄、包裝記錄、檢定記

22、錄須經(jīng)過逐級的審核和評估，以確保記錄的完整性和準確性。 所有關鍵工藝參數(shù)（如時間、溫度等）、數(shù)量及附加的物料等信息應單獨加以確認，并經(jīng)第二人核對簽字。所有的計算都應由第二人簽字確認或用以統(tǒng)計的計算機系統(tǒng)是經(jīng)過驗證的。 .批生產(chǎn)記錄的審核批生產(chǎn)記錄的審核 在呈交到受權人前，生產(chǎn)部門生產(chǎn)部門對生成的批生產(chǎn)記錄應進 行的審核工作包括： 生產(chǎn)是嚴格按照生產(chǎn)指令及生產(chǎn)工藝規(guī)程來實施的，每個生產(chǎn)步驟都已完成并記錄在案的; 所有在線控制、檢查的記錄; 生產(chǎn)過程中的環(huán)境控制記錄，例如可以包括： 生產(chǎn)環(huán)境的潔凈級別、壓差、溫度、相對濕度及其它環(huán)境監(jiān)測結果; 所有相關設備及組份的準備工作，例如可以包括：清潔記錄、

23、滅菌記錄、濾器的完整性記錄及校驗情況 ; 所有物料是在有效期內投入使用的 ; （下頁） 產(chǎn)品的滅菌曲線及凍干曲線記錄 ; 計算過程及結果正確，包括是否遵守進位規(guī)則 ; 取樣標簽的內容和取樣情況記錄 ; 生產(chǎn)過程中的異常情況調查及其處理和變更控制管理 ; 在線清場記錄 ; 非冷藏時間記錄 ; 包裝線的清潔與清場 ; 終產(chǎn)品的數(shù)量，包括產(chǎn)率、數(shù)量平衡及可接受標準； 如有尾料的使用，應對其使用情況進行審核，確?？刂圃隍炞C確認的范圍內 。 .批檢驗記錄的審核批檢驗記錄的審核 建議由實驗室負責人負責審核，審核內容至少包括： 取樣操作符合規(guī)定，取樣記錄完整準確，樣品按規(guī)定儲存條件存放，請驗單完備； 檢驗是

24、嚴格依照經(jīng)過驗證的分析方法的規(guī)定進行的； 中間產(chǎn)品、成品所有的檢驗均完成，檢驗記錄內容完整，檢驗結果已復核，檢驗報告單打印內容及簽章完整，內容和結論準確，記錄內容和報告單內容相一致； 記錄中計算過程經(jīng)復核無誤，復核人簽字齊全。記錄中的原始圖譜齊備，有檢驗人簽名及日期，原始數(shù)據(jù)圖譜與記錄數(shù)據(jù)相一致； 檢驗過程中是否存在試液、儀器、對照品、執(zhí)行SOP等方面的偏差； 產(chǎn)品已按留樣觀察的標準操作規(guī)程中規(guī)定的數(shù)量和保存位置進行了留樣。 .受權人的審核受權人的審核 受權人對呈交上來的批記錄進行的審核工作應至少包括 : 審核批記錄的完整性，即生產(chǎn)和質量控制文件是否齊全 ; 需要填寫的內容沒有遺漏 ; 批生產(chǎn)

25、是否按生產(chǎn)指令進行，并且是符合GMP要求的 ; 生產(chǎn)部門已簽名確認對批生產(chǎn)記錄進行過審核 ; 生產(chǎn)用物料，如原輔料、內包裝材料及工藝用水投入使用之前經(jīng)質量檢測和經(jīng)質量部門批準，并且在規(guī)定的有效期之內使用 ; 批滅菌記錄及凍干曲線記錄是符合要求的 ; （下頁） 計算經(jīng)過第二人確認；（經(jīng)驗證的計算機系統(tǒng)除外） 環(huán)境及人員監(jiān)測符合規(guī)定的標準 ; 所有變更或驗證工作都是符合要求的 ; 對終產(chǎn)品的有效期已做出規(guī)定 ; 所有工藝參數(shù)都沒有超出參數(shù)要求的限度范圍 ; 終產(chǎn)品經(jīng)檢驗合格 ; 偏差情況的調查報告已經(jīng)生成并得到正確評估，對是否引起批報廢的決定已經(jīng)做出。 批放行與否的判斷批放行與否的判斷 如果發(fā)現(xiàn)數(shù)

26、據(jù)填寫不全，應做出相應的解釋，如果沒有的話，應視為偏差情況，特別是關鍵工藝參數(shù)的填寫，在進行更改或重新填寫之后，還須由質量部門進行審核。 質量受權人應在批記錄審核后，對產(chǎn)品的處理做出判斷，做出審核結論，并簽署放行或報廢文件。 該批放行文件應包含在批記錄中，包括簽署日期和姓名及對產(chǎn)品的判斷，即 批放行； 待驗； 拒絕放行。 判斷做出后，產(chǎn)品質量狀態(tài)標志隨著發(fā)生變化，可以通過標簽改變的形式，也可以使用驗證了的計算機系統(tǒng)。所有報廢的產(chǎn)品應立即隔離，單獨放置。 對于趨向于做出重新加工、返工或收回處理決定的物料和/或產(chǎn)品，應標以待驗狀態(tài)標識，由質量受權人重新審核新的操作、新的批記錄后再做決定。 （2）質

27、量管理文件的批準）質量管理文件的批準 質量管理文件沒有一個固定的模式， 各家企業(yè)可以根據(jù)自身的特點和文化制定文件的框架，但相關內容應該都涵蓋在內。 企業(yè)內部應根據(jù)文件的重要程度制定質量受權人轉授權的相應規(guī)程，明確什么類型的文件批準是可以轉授權的，當然這是以轉權不轉責為前提的。 質量管理文件在質量受權人和或轉受權人最后批準后，應在規(guī)定時間內完成培訓，最終生效。文件的變更，應與質量管理體系中的變更控制管理相一致。 質量受權人對質量管理文件批準之前，起草、審核的人 員需要對質量管理文件考察的基本內容有： 對文件的標題、類型、目的、原則進行了清楚的陳述，可以區(qū)別于其他文件； 文件內容完整，文字易懂、簡

28、練，不模棱兩可；指令性內容寫出方式是命令式； 條理清楚，符合企業(yè)的實際情況，可操作性強； 文件有能夠識別其文本和類別獨一無二的編號； 需要記錄或填寫數(shù)據(jù)的文件，留有足夠的填寫空間，便于填寫；各項內容之間留有適當?shù)拈g隙；每項標題內容準確； 文件制定、審查和批準的責任明確，最終要有簽名； 內容實事求是，可以借鑒別人的先進經(jīng)驗，但不能生搬硬套 。 .技術標準的批準技術標準的批準 質量標準及檢驗方法的批準 原、輔料和包裝材料的質量標準的批準 中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品的質量標準的批準 成品的質量標準的批準 工藝規(guī)程批準 驗證規(guī)程的批準 .管理標準的批準管理標準的批準 原輔料、包裝材料或成品的標識、待驗和貯存

29、的管理標 準。物料或成品標識管理：生產(chǎn)中所有物料以及中間產(chǎn)品或 成品都應當有適當?shù)臉俗R。 原輔料、包裝材料的倉儲管理文件。要明確驗收人員對原輔料、包裝材料的預驗收；入庫前的驗收、清潔、清點以及入庫程序。 成品的倉儲管理文件 不合格品管理文件 取樣操作規(guī)程 人員衛(wèi)生管理文件 人員培訓管理文件 環(huán)境監(jiān)測管理文件 偏差管理文件 變更管理文件 .記錄文件的批準記錄文件的批準 原輔料、內包裝材料和印刷包裝材料接收、發(fā)放記錄 主要或關鍵設備使用記錄 主批生產(chǎn)記錄 不同生產(chǎn)階段的物料、中間產(chǎn)品以及成品的檢驗方法 和檢驗記錄 等等。 文件中常見錯誤：文件中常見錯誤： 與注冊資料或工藝驗證不符1工藝規(guī)程與批準的

30、注冊資料不符。2工藝規(guī)程與工藝驗證不符。3沒有相應的更改規(guī)程，工藝，設備，方法等更改后未及時更新相關文件。4相關文件未進行定期回顧，導致相互內容不符。 不符合批準分發(fā)程序1沒有相關的文件批準分發(fā)規(guī)程。2相關文件沒有事先充分征求管理人員和使用者意見或未經(jīng)相關人員審核并最終由受權人批準。未定期進行文件的復審。3批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄的分發(fā)流程無明確規(guī)定，沒有相應分發(fā)記錄。4空白記錄管理混亂，導致隨意更改記錄甚至偽造記錄的行為不能根本杜絕。5相關文件生效前未對人員進行培訓。 相關文件內容不符1批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄內容(如批量，步驟等)與工藝規(guī)程或實際操作不符。2批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄主要內容缺失（

31、如清場記錄，物料平衡, 異常情況處理流程等）。3批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄內容不具體，不明確，缺乏可操作性。4批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄內容繁瑣，易引起操作失誤和抄錄差錯。5批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄控制點無限度要求或規(guī)定不明確。6批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄中未明確相關職責，導致出現(xiàn)問題時相互推諉。7批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄無相關安全操作內容。8相關文件缺乏關聯(lián)，可追溯性差。 （3）工藝驗證和關鍵工藝參數(shù)的批準）工藝驗證和關鍵工藝參數(shù)的批準 驗證： 證明任何操作規(guī)程（或方法），生產(chǎn)工藝或系 統(tǒng)能達到預期結果的有關文件證明的一系列活動。 工藝驗證： 一個工藝(體系,方法)持續(xù)按照要求運行的文件化的證據(jù)。 建立文件

32、化的證據(jù),為一特定的工藝持續(xù)地生產(chǎn)出符合預定規(guī)格標準和質量屬性的產(chǎn)品提供高度的保證。 要求： 企業(yè)應在驗證主計劃或其它相關文件中承諾工藝驗證保持持續(xù)地驗證狀態(tài)。為了證明其特定操作的關鍵部分是受控的，企業(yè)須確定需要進行的驗證工作，且驗證工作的關鍵信息應在驗證總計劃中以文件形式清晰說明。要點: 封頁、范圍、目的、職責、參考文件、工藝概述、工藝驗證、表格、附件。 要求： 應根據(jù)驗證對象制定驗證方案，并經(jīng)過審核，批準。驗證方案應明確實施驗證的職責。 主要內容: 封頁、目的、設備或工藝描述、參考文件、需要的物料和設備、安全風險評估、需要的文件程序、數(shù)據(jù)分析、接收標準、表格、附件。 驗證報告驗證報告 要求

33、： 驗證應按照預先確定和批準的方案實施，驗證工作完成后，應寫出驗證報告，并經(jīng)審核，批準。驗證結果和結論（包括評價和建議）應有記錄并存檔。 主要內容: 事實、所有數(shù)據(jù)可追溯（草案 、批 、用品、設備 、測試）、當轉錄數(shù)據(jù)時，核實、解釋偏差：（ 超限OOS 、意外結果 、程序方面的偏差 、草案偏差）、結果和結論。（包括評價和建議） 藥品監(jiān)督管理部門有權力和責任來檢查和評估生產(chǎn)廠家所實施的工藝驗證。 要求： 企業(yè)應采用經(jīng)過驗證的生產(chǎn)工藝生產(chǎn)，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。 應建立工藝驗證的文件和記錄并能以文件和記錄證明達到以下預定的目的：工藝驗證應證明一個生產(chǎn)工藝在規(guī)定的工藝參數(shù)下能持續(xù)有效地生產(chǎn)出符合預定

34、的用途，符合藥品注冊批準或規(guī)定的要求和質量標準的產(chǎn)品。 工藝驗證和關鍵工藝參數(shù)的批準是藥品質量受權人的質量管理決定權之一。質量管理部門負責貫徹GMP的要求以確保生產(chǎn)工藝被驗證且維護在驗證狀態(tài)。生產(chǎn)管理部門負責完成工藝驗證并且維護生產(chǎn)工藝在驗證狀態(tài)。 前驗證前驗證 要求：采取新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝前，應驗證其對常規(guī)生產(chǎn)的適用性。生產(chǎn)工藝在使用規(guī)定的原輔料和設備條件下，能始終生產(chǎn)出符合預定的用途，符合藥品注冊批準或規(guī)定的要求和質量標準的產(chǎn)品。 驗證的前提：任何驗證活動開始前需完成基本的前期步驟。驗證研究使用的主批文件須被批準，須和其它文件一致并且確定在日常操作使用。用于評估物料和產(chǎn)品的分析實驗和方

35、法需被驗證。工藝使用的設施，設備和儀器須被適當確認，儀表須被校驗。 高頻率的取樣：大多數(shù)情況下，工藝驗證將會有一個更高標準的取樣，額外的測試以及對工藝過程更嚴格檢查。監(jiān)控和檢測的水平應足以確認在加工批號產(chǎn)品的質量均一性。 連續(xù)連續(xù)三批驗證批：工藝驗證通常需要連續(xù)三批驗證批。應該根據(jù)最終的批量，使用在認可的工藝參數(shù)范圍內的目標值，在商業(yè)批使用的設備上生產(chǎn)。但在某些情形下，需增加驗證次數(shù)以證明工藝的一致性。 再驗證再驗證/回顧驗證回顧驗證 要求： 關鍵的生產(chǎn)工藝應定期進行再驗證，確保其能夠達到預期結果。 工藝驗證不應視為一次性的行為，首次驗證后應根據(jù)產(chǎn)品質量回顧分析情況進行再驗證。 再驗證再驗證

36、當發(fā)生下列情況時須進行再驗證： 變更控制：工藝，儀器/設備或原料的變更需根據(jù)變更控制程序確定的再驗證范圍進行再驗證。 產(chǎn)品質量回顧：年度產(chǎn)品回顧中發(fā)現(xiàn)的任何產(chǎn)品特性不符合產(chǎn)品放行的趨勢。 風險評估：再驗證的程度取決于對變更或年度產(chǎn)品回顧中的問題進行風險分析的結果。 特定的生產(chǎn)工藝驗證范圍，再驗證可以不覆蓋原始的驗證范圍。再驗證可以只限定在工藝參數(shù)或受影響的步驟。 周期性再驗證 ：滅菌工藝（設備滅菌，無菌工藝等）必須進行周期性再驗證/再確認。其它工藝驗證依據(jù)年度產(chǎn)品回顧中的趨勢確定。 影響藥品質量的變更例子：影響藥品質量的變更例子： 生產(chǎn)：變更生產(chǎn)規(guī)程，質量標準，分析規(guī)程。 原料：變更合成途徑，

37、物理屬性，質量標準，供應商 輔料：變更供應商，更改質量標準 設備：變更型號或大小，更改維修和/或校驗，更改清潔規(guī)程。 批量：變更超過藥品批準的限度范圍 環(huán)境：空氣更換次數(shù)，濕度，溫度 生產(chǎn)區(qū)供應系統(tǒng)：如變更工藝用水處理方法 回顧驗證回顧驗證 回顧驗證必須滿足下列條件： 工藝的回顧驗證基于對歷史數(shù)據(jù)的回顧。 驗證的數(shù)據(jù)來源須包括但不限于批生產(chǎn)和包裝記錄。工藝控制圖表，維修日志，人員變更記錄，工藝能力研究，成品數(shù)據(jù)，包括趨勢和儲存穩(wěn)定性結果。 質量特性和關鍵工藝步驟須被確定（如在生產(chǎn)文件，研發(fā)報告等）。 工藝被很好的建立并且長期使用，除了因為操作者錯誤或無關于設備適用性的設備故障導致的失敗，沒有重

38、大的工藝/產(chǎn)品失敗。 生產(chǎn)期間的藥品處方，設備，操作規(guī)程沒有重大變更。 （下頁） 至少10到30 連續(xù)生產(chǎn)批的藥品和相關中間體（關鍵工藝步驟）的數(shù)據(jù)可用于評估。 回顧驗證應選用回顧期間有代表性的批次，包括任何不符合質量標準的批次及充足的數(shù)量顯示工藝的連續(xù)性。工藝的回顧驗證需要數(shù)據(jù)的數(shù)量和種類可從對留樣額外的檢驗獲得。 適當工藝過程控制和藥品質量標準被建立且檢驗現(xiàn)實批批連續(xù)。 （4）物料及成品內控質量標準的批準）物料及成品內控質量標準的批準 中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品的質量標準中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品的質量標準 外購或外銷的中間產(chǎn)品和待包裝產(chǎn)品應有質量標準；如果中間產(chǎn)品的檢驗結果用于成品的質量評價，則也應

39、制訂與成品質量標準相對應的中間產(chǎn)品的質量標準。 成品內控質量標準成品內控質量標準 應經(jīng)過多個部門評估，質量管理部門制定，由質量受權人進行批準。 成品的質量標準應包括 ： 產(chǎn)品的指定名稱以及產(chǎn)品代碼（必要時） 對應的產(chǎn)品處方及編號 對產(chǎn)品形式和包裝的詳細說明 取樣、檢驗中相關操作規(guī)程編號 定性和定量的限度要求 貯存條件和注意事項 有效期 （5）不合格品處理的批準）不合格品處理的批準 不合格原輔料的處理 不合格原輔料，來貨檢驗不合格的，應立即移入隔離管理的上鎖區(qū)域，等待按照相關程序進入一下步的處理。需退貨的，由倉管員辦理退貨手續(xù)，做好退貨記錄。如不能退貨的，要及時辦理銷毀手續(xù)，經(jīng)質量受權人或轉授權

40、人批準同意進行銷毀的，在規(guī)定的時間內，由質量管理人員現(xiàn)場監(jiān)督銷毀，并做好銷毀記錄。 不合格包裝材料的處理 包裝材料來貨時由供應部門倉庫質檢員進行初驗。 供應部門根據(jù)檢驗報告書中質量管理部的審批意見，對不合格的包裝材料進行處理。 個別檢驗項目不合格但屬輕微缺陷、使用后不會影響產(chǎn)品質量的包裝材料（如外包裝材料的顏色、規(guī)格稍有偏差，外包裝材質稍異等），供應部門根據(jù)質量受權人或轉授權人的處理意見執(zhí)行。 車間在包裝生產(chǎn)過程中發(fā)現(xiàn)有不符合質量要求并且影響生產(chǎn)及產(chǎn)品質量的包裝材料，需要進行退換貨時，提出書面意見，質量受權人或轉授權人進行審批。 對于不能使用的包裝材料以及發(fā)現(xiàn)有問題的紙類包裝材料統(tǒng)一實施銷毀。銷毀時要有質量管理人員現(xiàn)場監(jiān)督銷毀，并做好銷毀記錄。 不合格中間產(chǎn)品的處理 可進行返工處理的不合格中間產(chǎn)品 不合格中間產(chǎn)品如屬水分、裝量差異、外觀等項目通過再處理后可以合格的，由質量受權人或轉授權人批準后，按經(jīng)同意的返工處理辦法進行返工，返工后的中間產(chǎn)品要重新檢驗，經(jīng)檢驗合格，該批中間產(chǎn)品才能流入下工序。 質量受權人或轉授權人不同意進行返工處理的，要及時辦理報廢銷毀手續(xù)。經(jīng)批準同意進行銷毀的，在規(guī)定時間內，有質量管理人員現(xiàn)場監(jiān)督銷毀，并做好銷毀記錄。 不合格成