抗膽堿藥分析教學(xué)ppt課件

1、第二節(jié) 抗膽堿藥Anticholinergic Drugs根據(jù)作用部位及對(duì)膽堿受體亞型的選擇性分：根據(jù)作用部位及對(duì)膽堿受體亞型的選擇性分：M受體拮抗劑受體拮抗劑N受體拮抗劑受體拮抗劑抗膽堿藥：調(diào)節(jié)因膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮抗膽堿藥：調(diào)節(jié)因膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮造造 成的病理狀態(tài)。成的病理狀態(tài)。阻斷乙酰膽堿與膽堿受體的相互作用阻斷乙酰膽堿與膽堿受體的相互作用一、 M受體拮抗劑muscarinic receptor antagonists作用：抑制腺體唾液腺、汗腺、胃液分泌，作用：抑制腺體唾液腺、汗腺、胃液分泌， 散大瞳孔散大瞳孔 加速心律加速心律 松弛支氣管和胃腸道平滑肌等作用。松弛支氣管和胃腸道

2、平滑肌等作用。 臨床應(yīng)用：治療消化性潰瘍、散瞳、平滑肌痙攣臨床應(yīng)用：治療消化性潰瘍、散瞳、平滑肌痙攣導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛等。導(dǎo)致的內(nèi)臟絞痛等。 分類：分類： 1 1天然茄科生物堿類及其半合成類似物天然茄科生物堿類及其半合成類似物 2 2合成合成MM受體拮抗劑受體拮抗劑 M樣作用樣作用心肌收縮力減弱，心率減慢；心肌收縮力減弱，心率減慢；消化道、呼吸道及其他臟器平滑肌收縮；消化道、呼吸道及其他臟器平滑肌收縮；動(dòng)脈血管平滑肌松弛，血管舒張，動(dòng)脈血管平滑肌松弛，血管舒張，但大劑量又可使靜脈血管收縮；但大劑量又可使靜脈血管收縮；腺體分泌增加。腺體分泌增加。M受體激動(dòng)劑主要用于手術(shù)后腹氣漲、尿潴留；縮瞳；受體激

3、動(dòng)劑主要用于手術(shù)后腹氣漲、尿潴留；縮瞳；降低眼內(nèi)壓，治療青光眼；大部分膽堿受體激動(dòng)劑還具降低眼內(nèi)壓，治療青光眼；大部分膽堿受體激動(dòng)劑還具有嗎啡樣鎮(zhèn)痛作用，可用于止痛。有嗎啡樣鎮(zhèn)痛作用，可用于止痛。1茄科生物堿類M受體拮抗劑 NOOHOCH3NOOHOCH3ONCH3OOHOHO阿托品阿托品Atropine 東莨菪堿東莨菪堿Scopolamine 山莨菪堿山莨菪堿Anisodamine 樟柳堿樟柳堿Anisodine NOOCH3OHOOH茄科生物堿類NOOHOCH3NOOHOCH3ONCH3OOHOHO阿托品阿托品僅興奮呼吸中樞僅興奮呼吸中樞 東莨菪堿東莨菪堿鎮(zhèn)靜藥鎮(zhèn)靜藥山莨菪堿山莨菪堿 樟柳

4、堿樟柳堿 NOOCH3OHOOH 中樞作用：氧橋中樞作用：氧橋，羥基，羥基MM膽堿拮抗作用與阿托品相似或稍弱。膽堿拮抗作用與阿托品相似或稍弱。 硫酸阿托品Atropine Sulphate . H2SO4 . H2ONOOHOCH321 1、托品莨菪醇和托品酸莨菪酸酯化、托品莨菪醇和托品酸莨菪酸酯化結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：2 2、莨菪醇：氫化吡咯、莨菪醇：氫化吡咯+ +哌啶；哌啶； 3 3個(gè)個(gè)C C* *，內(nèi)消旋化，無旋光性，內(nèi)消旋化，無旋光性3 3、莨菪酸：、莨菪酸：1 1個(gè)個(gè)C C* *，2 2個(gè)光學(xué)異構(gòu)體個(gè)光學(xué)異構(gòu)體N12345678NOOCH3OHH* 天然托品酸：天然托品酸：S-(-)-

5、托品酸托品酸 托品酸在分離提取過程中極易發(fā)生消旋化，托品酸在分離提取過程中極易發(fā)生消旋化， 故故 Atropine為外消旋體。為外消旋體。 左旋體抗左旋體抗M膽堿作用比消旋體強(qiáng)膽堿作用比消旋體強(qiáng)2倍倍 左旋體的中樞興奮作用比右旋體強(qiáng)左旋體的中樞興奮作用比右旋體強(qiáng)850倍，毒性倍，毒性更大更大 所以臨床用更安全、也更易制備的外消旋體。所以臨床用更安全、也更易制備的外消旋體。 理化性質(zhì)1 1、叔胺：堿性較強(qiáng)，水溶液可使酚酞呈紅色。、叔胺：堿性較強(qiáng)，水溶液可使酚酞呈紅色。2、酯鍵：弱酸性、近中性穩(wěn)定；堿性下分解成莨菪、酯鍵：弱酸性、近中性穩(wěn)定；堿性下分解成莨菪醇和消旋莨菪酸醇和消旋莨菪酸HOOHOH

6、OOHONO2O2NNO2HOOHONO2O2NNHOOHOOKONO2O2NNKOOHNO3KOHC2H5OHKOH3、Vitali反應(yīng)莨菪酸的特異反應(yīng)）反應(yīng)莨菪酸的特異反應(yīng)）. H2SO4 . H2ONOOHOCH32深紫色深紫色- -暗紅色暗紅色- -顏色消失顏色消失HOOHO-H2OOHO2O2O+ 2CO2 + H2O阿托品的半合成類似物R = -CH3 溴甲阿托品 Atropine Methobromide，胃胃腸腸道道R = -CH(CH3)2 異丙托溴銨 Ipratropium Bromide，支氣管后馬托品Homatropine 眼科. Br-N+OOHOH3CRNCH3OO

7、HO東莨菪堿的半合成類似物R = -CH3 甲溴東莨菪堿 Scopolamine MethobromideR = -C2H5 氧托溴銨 Oxitropium BromideR = -C4H9 丁溴東莨菪堿 Scopolamine Butylbromide. Br-N+OOHOOH3CRN+OOOCH3H3CSSOH. Br -噻托溴銨Tiotropium Bromide對(duì)支氣管擴(kuò)張作用可持續(xù)對(duì)支氣管擴(kuò)張作用可持續(xù)24h24h以上以上是第一個(gè)一天一次的長效是第一個(gè)一天一次的長效吸入型支氣管擴(kuò)張藥吸入型支氣管擴(kuò)張藥用于潰瘍、胃腸道痙攣、慢用于潰瘍、胃腸道痙攣、慢支和哮喘等支和哮喘等2合成M受體拮抗

8、劑NCH3O COCHCH2OHAtropine藥效基本結(jié)構(gòu)：氨基乙醇酯藥效基本結(jié)構(gòu)：氨基乙醇酯-ACh ?；系拇蠡鶊F(tuán)：阻斷?；系拇蠡鶊F(tuán)：阻斷M受體功能受體功能關(guān)鍵關(guān)鍵 CR1R3R2X(C)nN+R4R5合成合成MM受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)通式受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)通式受體負(fù)離子位點(diǎn)受體負(fù)離子位點(diǎn)合成合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系CR1R3R2X(C)nN+R4R5n=2 COO：氨基醇酯類：氨基醇酯類O：氨基醚類：氨基醚類CONH:氨基酰胺類氨基酰胺類無：無：R3=CONH 氨基酰胺類氨基酰胺類 R3=OH 氨基醇類氨基醇類-OH-H-CH2OH-CONH2雜環(huán)或碳環(huán)雜環(huán)或碳環(huán)叔胺或

9、季胺叔胺或季胺取代基：取代基：甲基甲基乙基乙基丙基丙基異丙基異丙基或形成雜環(huán)或形成雜環(huán)OON+CH3CH3OHBr -格隆溴銨格隆溴銨 Br -OOONH3CCH3CH3CH3CH3+溴丙胺太林溴丙胺太林正離子基團(tuán)正離子基團(tuán)較大的環(huán)狀基團(tuán)較大的環(huán)狀基團(tuán)一定長度的結(jié)構(gòu)單元連接一定長度的結(jié)構(gòu)單元連接特定位置羥基的存在能增強(qiáng)與受體的結(jié)合特定位置羥基的存在能增強(qiáng)與受體的結(jié)合HNNNOONNCH3NHNOONNCH3SCH3哌侖西平哌侖西平 Pirenzepine 替侖西平替侖西平 Telenzepine M1，治療胃及十二指腸潰瘍，慢性阻塞性支氣管炎，治療胃及十二指腸潰瘍，慢性阻塞性支氣管炎 奧騰折帕

10、奧騰折帕 Otenzepad 喜巴辛喜巴辛 Himbacine M2 ，竇性心動(dòng)過緩，心傳導(dǎo)阻滯，竇性心動(dòng)過緩，心傳導(dǎo)阻滯 HNNOONNCH3CH3OOCH3NH3CH3C索非那新索非那新 Solifenacin 達(dá)非那新達(dá)非那新 Darifenacin M3 ，尿頻、尿失禁，尿頻、尿失禁 NOONNOH2NO按對(duì)受體亞型的選擇性不同分：按對(duì)受體亞型的選擇性不同分：N1N1受體拮抗劑：神經(jīng)節(jié)阻斷劑，在交感和副交感神經(jīng)受體拮抗劑：神經(jīng)節(jié)阻斷劑，在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗節(jié)選擇性拮抗N1N1受體，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)節(jié)中的受體，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)節(jié)中的傳遞。主要呈現(xiàn)降低血壓的作用，現(xiàn)多被其他降

11、壓傳遞。主要呈現(xiàn)降低血壓的作用，現(xiàn)多被其他降壓藥取代。藥取代。 N2N2受體拮抗劑：神經(jīng)肌肉阻斷劑，與骨骼肌神經(jīng)肌肉受體拮抗劑：神經(jīng)肌肉阻斷劑，與骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭處的運(yùn)動(dòng)終板膜上的接頭處的運(yùn)動(dòng)終板膜上的N2N2受體結(jié)合，阻斷神經(jīng)沖受體結(jié)合，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛，簡動(dòng)在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛，簡稱肌松藥。稱肌松藥。 臨床用作麻醉輔助藥。臨床用作麻醉輔助藥。神經(jīng)肌肉阻斷劑神經(jīng)肌肉阻斷劑neuromuscular blocking agents根據(jù)作用機(jī)制分：根據(jù)作用機(jī)制分：去極化型肌松藥：與去極化型肌松藥：與N2N2受體結(jié)合并激動(dòng)受體，作用受體結(jié)合并激

12、動(dòng)受體，作用類似于類似于AChACh，使終板膜及鄰近肌細(xì)胞膜長時(shí)間去，使終板膜及鄰近肌細(xì)胞膜長時(shí)間去極化，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛。極化，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞，導(dǎo)致骨骼肌松弛。 非去極化型肌松藥：和非去極化型肌松藥：和AChACh競爭與競爭與N2N2受體結(jié)合，因受體結(jié)合，因無內(nèi)在活性，不能激活受體，但是又阻斷了無內(nèi)在活性，不能激活受體，但是又阻斷了AChACh與與N2N2受體的結(jié)合及去極化作用，使骨骼肌松弛，受體的結(jié)合及去極化作用，使骨骼肌松弛，因此又稱為競爭性肌松藥。可給予抗膽堿酯酶藥因此又稱為競爭性肌松藥?？山o予抗膽堿酯酶藥逆轉(zhuǎn)。逆轉(zhuǎn)。生物堿類拮抗劑 氯筒箭毒堿 四氫異喹啉類拮抗劑

13、 苯磺阿曲庫銨 甾類拮抗劑 泮庫溴銨 合成類拮抗劑合成類拮抗劑H3COHOONCH3CH3HOHONOCH3H3CHH+. 2Cl- . 5H2O臨床上第一個(gè)非去極化型肌松藥，作用較強(qiáng)，但毒副作用大，臨床上第一個(gè)非去極化型肌松藥，作用較強(qiáng)，但毒副作用大，已少用。已少用。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：1雙季胺結(jié)構(gòu)雙季胺結(jié)構(gòu)2季胺季胺N相隔相隔1012 個(gè)原子個(gè)原子3N原子處在氫化異喹啉環(huán)原子處在氫化異喹啉環(huán)上并連有芐基上并連有芐基+NH3COH3COOCH3H3COOONOOOCH3OCH3OCH3OCH3CH3H3CSOOO-. 2結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：1雙季胺結(jié)構(gòu)雙季胺結(jié)構(gòu)2季胺季胺N相隔相隔1012個(gè)

14、原子個(gè)原子3N原子處在氫化異原子處在氫化異 喹啉環(huán)上并連有芐基喹啉環(huán)上并連有芐基軟藥：指本身具有治療作用的藥物，能根據(jù)預(yù)見的代謝途徑和軟藥：指本身具有治療作用的藥物，能根據(jù)預(yù)見的代謝途徑和可控制的速度進(jìn)行代謝分布，在發(fā)揮它的治療作用后即代謝為可控制的速度進(jìn)行代謝分布，在發(fā)揮它的治療作用后即代謝為無毒物質(zhì)排出體外的藥物。與之相對(duì)的是硬藥。無毒物質(zhì)排出體外的藥物。與之相對(duì)的是硬藥。硬藥：指具有發(fā)揮藥物作用所必需的結(jié)構(gòu)特征的化合物，該化硬藥：指具有發(fā)揮藥物作用所必需的結(jié)構(gòu)特征的化合物，該化合物在生物體內(nèi)不發(fā)生代謝或轉(zhuǎn)化，可避免產(chǎn)生某些毒性代謝合物在生物體內(nèi)不發(fā)生代謝或轉(zhuǎn)化，可避免產(chǎn)生某些毒性代謝產(chǎn)物

15、。產(chǎn)物。 阿曲庫銨 避免了對(duì)肝、腎代謝的依賴性，解決了其它神經(jīng)肌肉阻斷劑應(yīng)用中的一大缺陷蓄積中毒問題。 作用強(qiáng)度約為氯筒箭毒堿的1.5倍。 起效快12 min），維持時(shí)間短約半小時(shí)），不影響心、肝、腎功能，無蓄積性，是比較安全的肌松藥。+NH3COH3COOCH3H3COOONOOOCH3OCH3OCH3OCH3CH3H3CSOOO-. 2阿曲庫銨的同型藥物H3COCH3NOCH3OCH3HOOH3COH3COOCH3OCH3H3CNH3COOOCH3OCH3OCH3OHH3CO+2Cl-+2Cl-H3CH3COH3COCH3NHOCH3NOCH3OHOOOOCH3H3COOCH3H3COOCH3OCH3Doxacurium ChlorideMivacurium Chloride多庫氯銨多庫氯銨米庫氯銨米庫氯銨起效快起效快維持短維持短短效短效起效慢起效慢維持長維持長長效長效平安平安5雄甾烷雙季銨衍生物無雄性激素作用 起效快，