糖尿病腎病診療治療新進(jìn)展

1、糖尿病腎病診療治療新進(jìn)展糖尿病腎病又稱糖尿病性腎小球硬化癥,是糖尿病最常見最嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一。目前全世界有糖尿病患者約2 億,到2025 3 億,僅我國糖尿病患者就已達(dá)4000 萬。糖尿病患者并發(fā)DN 的病死率是未并發(fā)DN 者的30 倍。在西方國家,DN 已經(jīng)成為慢性腎衰竭進(jìn)行血液透析與腎移植的首因。 糖尿病腎病是指糖尿病本身引起的腎臟損害，臨床上以糖尿病出現(xiàn)持續(xù)的蛋白尿?yàn)橹饕獦?biāo)志。 其病理改變以腎球系膜區(qū)無細(xì)胞性增寬或結(jié)節(jié)性病變，腎小球毛細(xì)血管基底膜增厚為主要特征。 國外對(duì)糖尿病腎病的臨床診斷定義為：糖尿病患者出現(xiàn)持續(xù)白蛋白尿200ug/min或24小時(shí)300mg，若伴視網(wǎng)膜病變，臨床

2、及實(shí)驗(yàn)室檢查排除其它腎臟或尿路疾病，臨床上即可診斷糖尿病腎病。 該定義對(duì)1型和2型糖尿病均適用。 DN是糖尿病常見的慢性并發(fā)癥之一，也是糖尿病致殘和致死的重要原因。隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人均壽命的延長，患病率急劇增高。2型糖尿病患病率統(tǒng)計(jì):1979 1%1989 2.02%1996 3.21%2002 3.52%以每年1%的速度上升，目前全國糖尿病患者總數(shù)4000萬。糖尿病腎病患者約1200萬。 糖尿病腎病是糖尿病主要微血管并發(fā)癥之一，發(fā)生率在不斷升高，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，1型糖尿病患者DN患病率為33%40%，2型糖尿病的DN患病率為20%25%。 1型DM中DN發(fā)生5年，發(fā)生率很低。 1517年達(dá)高峰，

3、2025年DN患病率最高。達(dá)40%左右。 2型DM中DN發(fā)生率約20%,嚴(yán)重性僅次于心腦血管疾病。病程25年，患病率57%。 在歐美發(fā)達(dá)國家及地區(qū)DN已經(jīng)成為“終末期”腎?。‥SRD）的首要原因。 美國1997年新診斷的ESRD患者中44%為糖尿病腎病（其中80%以上為2型糖尿?。?日本ESRD中糖尿病腎病也高達(dá)28% 香港、臺(tái)灣地區(qū)DL占ESRD的20%以上。 1997年中國DN約占ESRD的5%。 目前這個(gè)數(shù)字在繼續(xù)上升。 一些資料表明已上升至16%。 1型DM約有40%死于尿毒癥。DN病因?qū)W相當(dāng)復(fù)雜，至今尚有許多問題沒有完全明了。DN發(fā)生率與病程長短、遺傳因素、糖尿病控制水平，合并高血壓

4、高脂血癥，吸煙情況有一定關(guān)系。1、遺傳因素：有遺傳傾向。Siperstein等人發(fā)現(xiàn)，夫婦均為糖尿病患者,50%的非DM子女股四頭肌毛細(xì)血管基底膜厚度增加。2、代謝因素：高血糖癥是引起微血管病變的重要因素。（1）糖尿病控制水平與毛細(xì)血管基底膜厚度、視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率以及腎臟體積相關(guān)。（2）糖尿病鼠在血糖水平得到滿意控制后， 基底膜及系膜區(qū)病理改變可以逆轉(zhuǎn)。3、激素作用：包括胰島素、生長激素、胰升 糖激素、前列腺素、腎小球加 壓素、心鈉素。 血糖不變，生長激素和胰升糖素能使GRF增加。 腎小球加壓素、心鈉素在糖尿病腎病動(dòng)物體內(nèi)均升高，用相應(yīng)抗體與心鈉素結(jié)合可使GFR下降。4、腎臟血液動(dòng)力學(xué)因素：

5、 起著重要作用，其高灌注、高濾過、高壓 力直接損害腎小管和系膜細(xì)胞，造成腎小球毛細(xì)血管通透性增加和蛋白尿的發(fā)生，最終導(dǎo)致腎小球硬化。 5、其它環(huán)境因素：如吸煙、高血壓、飲食、用藥等因素在糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展中取重要作用。DN是多種因素共同作用的結(jié)果。 血糖控制不良 高血壓 糖尿病病程 高蛋白攝入 高血壓的家族史 血脂異常 心血管疾病的家族史 吸煙 用藥 1型糖尿病10年時(shí)高血壓發(fā)生率5%，20年30%，40年70%，而無糖尿病腎病者幾乎不發(fā)生高血壓，伴白蛋白尿者，血壓均明顯高于無白蛋白尿者，且隨蛋白尿增多而增高。 2型糖尿病被診斷時(shí)即有40%伴高血壓，且有半數(shù)無白蛋白尿。高血壓常伴有肥胖，且預(yù)

6、示將有心血管病變。 確切機(jī)制至今未明，可能有相互關(guān)聯(lián)的多種因素參與。 高血糖的作用：高糖本身可引起腎小球系膜細(xì)胞合成大量的細(xì)胞外基質(zhì)，腎小球基底膜增厚。 腎血流動(dòng)力學(xué)改變：高灌注、高內(nèi)壓、高濾過腎臟肥大（早期腎臟體積增加20%40%）腎小球硬化癥（基底膜增厚和系膜內(nèi)玻璃樣物質(zhì)增生聚集）病變包括：彌漫性病變 結(jié)節(jié)性病變 滲出性病變糖尿病腎病的臨床分期：1 期腎小球高濾過和腎臟肥大期。腎小球?yàn)V過率( GFR)高于正常的25 %40 % ,腎臟體積增大約20 % ,此期與高血壓水平一致,沒有病理組織學(xué)損失,血糖控制后可得到部分緩解。2 期正常白蛋白尿期。GFR 高出正常水平,腎小球病理改變是腎小球基

7、底膜增厚, 系膜基質(zhì)增多, 運(yùn)動(dòng)后尿白蛋白排泄率(UAER) 升高(大于20 g/ min) ,休息后恢復(fù)正常(小于5 g/ min)DN是一個(gè)慢性過程，早期的臨床癥狀不明顯，而當(dāng)臨床癥狀出現(xiàn)時(shí)，往往已不是腎病早期。 早期可為間歇性，以后則變?yōu)槌掷m(xù)性。 多數(shù)患者在出現(xiàn)持續(xù)性蛋白尿后10年左右進(jìn)入腎功能不全期。 高血壓發(fā)生率明顯升高，疾病晚期腎病患者多有持續(xù)性高血壓，而高血壓與糖尿病腎病又常互為因果，加速病情的發(fā)展。 大部分西方國家糖尿病已成為終末期腎病的主要原因，美國占42.8%，德國占36.1%，日本占28%，中國占15%。 約有10%的糖尿病腎病患者臨床上表現(xiàn)為腎病綜合征，此類患者預(yù)后不佳

8、，將在短期內(nèi)進(jìn)入腎功不全期，2年生存率在50%左右。糖尿病性視網(wǎng)膜病變。大血管病變。神經(jīng)病變。貧血。腎糖閾下降：尿糖常減少，而且血糖波動(dòng) 大，易發(fā)生低血糖。防治目標(biāo)：防止DN的發(fā)生和發(fā)展。第一階段：糖尿病腎病的預(yù)防；第二階段：糖尿病腎病的早期治療，逆轉(zhuǎn) 微量白蛋白尿；第三階段：預(yù)防和延緩腎功能不全的進(jìn)展。 微量白蛋白尿是臨床DN的一個(gè)很好的預(yù)測(cè)指標(biāo)。 但對(duì)糖尿病伴微量白蛋白尿的患者是否即可診斷為糖尿病腎病目前存在分歧。 早期的回顧性研究顯示1型DM伴有微量白蛋白尿的患者在10年內(nèi)進(jìn)展到臨床糖尿病腎病，約30%尿微量白蛋白轉(zhuǎn)為正常。其余維持微量白蛋白尿狀態(tài)。 對(duì)于2型DM，由于體內(nèi)高血壓等其它可

9、引起微量白蛋白尿的因素，其對(duì)DM的預(yù)測(cè)價(jià)值較1型糖尿病低。 有人對(duì)53例有微量白蛋白尿的2型糖尿病患者進(jìn)行腎穿，發(fā)現(xiàn)僅有26%的患者有典型的DN病理表現(xiàn)。 治療目的：延緩起發(fā)展，降低死亡率 血糖控制 血壓控制 蛋白尿控制 血脂控制 減輕微血管病變 飲食治療 透析治療 腎臟移植 高血糖是糖尿病腎病發(fā)生和發(fā)展的基本因素。應(yīng)予嚴(yán)格控制，使血糖穩(wěn)定在良好水平，HbAlc宜控制在7.0%以下 輕度腎功能不全時(shí)，可考慮使用不經(jīng)腎臟排泄的快速胰島素促分泌劑（如瑞格列奈） 有腎功能不全的患者，盡早使用胰島素 如有困難而且GFR尚高于30ml/min者，也可使用糖適平 強(qiáng)化組與常規(guī)組相比 病變進(jìn)展危險(xiǎn)度 糖尿病

10、視網(wǎng)膜病變 下降70.3% 激光治療 下降56% 微量白蛋白尿（400mg/day） 下降60% 臨床蛋白尿（300mg/day） 下降54% 糖尿病神經(jīng)病變 下降64%胰島素強(qiáng)化治療能有效地延緩1DM微血管和神經(jīng)并發(fā)癥的發(fā)生和進(jìn)展。強(qiáng)化治療組：總的糖尿病相關(guān)終點(diǎn) 12%心肌梗塞 16%微血管病變終點(diǎn) 25%白內(nèi)障摘除 24%視網(wǎng)膜病變進(jìn)展 21%微量白蛋白尿 33%微血管病變 25%激光治療 29%微量白蛋白尿 24% (at 9 year) 33% (at12 year) 30% (at15 year)血清肌肝增加1倍 60% (at 9 year) 74% (at12 year) 糖尿病

11、腎病患者血壓控制標(biāo)準(zhǔn)為：125/75mmHg以下。 ACEI/ARB：除了降低血壓，還有特殊的腎臟保護(hù)作用，現(xiàn)為治療藥物的首選。 Ca通道阻滯劑：小劑量能降低而不影響胰島素分泌和糖代謝 其它 糖尿病患者高血壓的發(fā)生率明顯高于非糖尿病人群，而高血壓又是加重糖尿病腎病進(jìn)展的一個(gè)非常重要的因素。 許多臨床研究顯示，糖尿病腎病患者血壓控制越低，GFR的下降速度越慢，因而對(duì)糖尿病高血壓的控制目標(biāo)要比非糖尿病的高血壓患者低 血壓控制目標(biāo)應(yīng)在120/80mmg但老年患者有心血管病變及血液粘粘稠度增加等因素可適當(dāng)放寬。 目前臨床上將患者血壓維持在略底于140/90mmHg的水平以防止心?；蚰X梗的危險(xiǎn) 在相同降

12、壓效果情況下，ACEI具有更大的腎保護(hù)作用 腎內(nèi)RAS系統(tǒng)處于興奮狀態(tài) ACE基因D/D型者伴ACE活性明顯增高 糾正“三高”狀態(tài) 組織系膜細(xì)胞對(duì)大分子物質(zhì)的吞噬 減少蛋白尿 減少細(xì)胞外基質(zhì)形成，促進(jìn)其分解 改善腎小管間質(zhì)病變 在糖尿病無高血壓無腎病者亦可考慮使用 （HOPE study NEJM 2000，342：145） ACEI用于保護(hù)腎臟的計(jì)量（舉例） 雷米普利 3mg/d 依那普利 5mg/d 苯那普利10mg/d 卡托普利75mg/d應(yīng)用應(yīng)用ACEI1-2W后測(cè)Scr及鉀Scr不變Scr30%Scr50%降壓至血壓達(dá)到目標(biāo)值血壓達(dá)到目標(biāo)值血壓未達(dá)目標(biāo)值排除低灌注狀態(tài)容量不足深動(dòng)脈狹

13、窄NSAID嚴(yán)重左心衰竭定期檢查Scr30%ACEI減半加其他降壓藥加用其他降壓藥直至血壓達(dá)到目標(biāo)值Scr仍30%停用ACEI定期測(cè)Scr及鉀 非雙氫吡啶類可降低蛋白尿，與ACEI合用在保護(hù)2型糖尿病腎功能上可能有協(xié)同作用 短效雙氫吡啶類-硝苯地平不宜單用，可能會(huì)加重蛋白尿且對(duì)心血管事件有負(fù)面影響 長效雙氫吡啶類與ACEI相比，后者使心血管事件發(fā)生率明顯降低在限鈉水分后仍有持續(xù)性水腫或高血壓較頑固者的患者應(yīng)適當(dāng)使用利尿劑目前臨床多用呋噻米（），其療效肯定而且不良反應(yīng)減少，從小劑量開始，逐漸加量。利尿劑，特別是噻嗪類利尿劑，可加重糖尿病患者的糖代謝，脂代謝紊亂。受體阻滯劑加利尿劑使心血管事件發(fā)生

14、率降低。長效受體阻滯劑atenolol在降壓，防止微血管合并癥和心血管疾病上與ACEI相同。血壓超過目標(biāo)15/10mmHgScr1.8mg/dl血壓超過目標(biāo)15/10mmHgScr1.8mg/dlACEI/噻嗪類利尿劑ACEI+拌利尿劑仍未達(dá)標(biāo)（130/80mmHg）+長效CCB（中小劑量）仍未達(dá)標(biāo)（130/80mmHg）仍未達(dá)標(biāo)（130/80mmHg）+加用長效-locker或轉(zhuǎn)至高血壓?？漆t(yī)師American Journal of Kidney Disease 2000;36(3):646-61基礎(chǔ)脈率84次/分+小劑量阻滯劑+/受體阻滯劑基礎(chǔ)脈率84次/分+其它CCB類藥物或2型糖尿病患

15、者血脂異常主要包括： 高甘油三脂血癥 低高密度脂蛋白膽固醇血癥 小而密的低密度脂蛋白膽固醇增加他汀類藥物（3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑） SSSS結(jié)論： 辛伐他汀使糖尿病患者總死亡率降低43%，非 糖尿病患者29%，使糖尿病心梗危險(xiǎn)性降低55%，非糖尿病患者32% HPS 4000例患者研究結(jié)論： 辛伐他汀使冠脈綜合癥、中風(fēng)、血管再造的危險(xiǎn)性降低25% 研究提示：應(yīng)用抗血小板藥，活血化淤，阿司匹林或雙嘧達(dá)莫能延緩部分糖尿病腎病的進(jìn)展，具有減輕蛋白癥，保護(hù)腎功能的作用。如：糾正肥胖、戒煙、糾正高尿酸血癥 等，均有一定益處。透析：分長期血透和不臥床持續(xù)腹膜透析 (CAPD)。時(shí)機(jī)

16、的選擇宜稍早于非糖 尿病病人，一般在肌酐清除率為15- 20ml/min時(shí)開始透析 血液透析的1年存活率已從15年前的22%上升到目前的80%以上，5年存活率達(dá)45%。 腹膜透析的1年及4年存活率也分別達(dá)到92%和40%。 血液透析易于做到，治療時(shí)間短而且療效高，但需多次造瘺和肝素化，血糖調(diào)節(jié)比較復(fù)雜。 腹膜透析不需造瘺，血糖易于控制，患者自由活動(dòng)和進(jìn)食，可將RI直接加入透析液控制血糖，但會(huì)引起感染和蛋白丟失的可能。腎或胰腎聯(lián)合移植：單純腎移植并不能防止糖尿病腎病再發(fā)生，也不能使其它糖尿病合并癥改善，現(xiàn)主張可能的條件下盡量進(jìn)行胰腎雙器官聯(lián)合移植DN合并腎病綜合征：ACEI、ARB低分子肝素超濾脫水早進(jìn)入透析替代，破壞殘余腎功能，減少蛋白尿丟失部分糖尿病患者可能合并各種各樣的原發(fā)性腎小球疾病，致使腎功能不全進(jìn)展迅速，明顯影響患者的臨床治療和預(yù)后。 在美國透析患者中約有50%是糖尿病腎病，在終末期腎病病因中約有17%55%合并原發(fā)腎小球疾病，包括膜性腎病、IgA腎病、局灶硬化性腎病和微小病變腎病等，其中一部分是單純的原發(fā)腎小球疾病病理改變。 目前由于對(duì)糖尿病患