第三講 生物電子等排原理及新藥設(shè)計(jì)

1、2022-3-281 生物電子等排生物電子等排原理與新藥設(shè)計(jì)原理與新藥設(shè)計(jì)2022-3-282幾個(gè)概念電子等排體（isosterism)狹義 （原子數(shù)及電子總數(shù)相同，而且電子排列狀態(tài)也相同的不同分子或原子團(tuán)）如：N2 / CO; CH2=C=O / CH2=N=N , etc. 2. 廣義 （具有相同數(shù)目?jī)r(jià)電子的不同分子或原子團(tuán)，不論其原子價(jià)電子總數(shù)是否相同）如：F- 與 ON-、NH2-、CH3-； -O- 與 CH2-、 -NH-；-N= / -CH=； Ne 與 HF、H2O、NH3 2022-3-2833. 更為廣義的電子等排體概念是由內(nèi)外層電子數(shù)來(lái)決定的。如：-CH=CH- / -S

2、-； “苯” / “噻吩”； -O- / -NH-； “呋喃” / “吡咯”；CH3- / Br-; “甲苯” /“溴苯”， 等。2022-3-284生物電子等排原理 由于電子等排體具有相近的物理化學(xué)性質(zhì)，因而，在設(shè)計(jì)新藥時(shí)可在具有生物活性的分子中，以一個(gè)電子等排體取代另一個(gè)，常導(dǎo)致具有與母體化合物類(lèi)似的生物活性或有與母體化合物起拮抗的作用。利用這一規(guī)律設(shè)計(jì)新藥的道理，稱(chēng)為藥物化學(xué)中的生物電子等排原理。2022-3-285（一）、生物電子等排體的分類(lèi)（一）、生物電子等排體的分類(lèi)1、經(jīng)典的生物電子等排體、經(jīng)典的生物電子等排體1）一價(jià)電子等排體 鹵素和 XHn 基團(tuán) （X = C，N，O，S）2）

3、二價(jià)電子等排體 R-O-R、R-NH-R、R-CH2-R、R-Si-R3）三價(jià)電子等排體原子和基團(tuán) 三價(jià)電子等排體僅限于C和N，三價(jià)基團(tuán)的形式為R-N=R和R-CH=R。4）四價(jià)電子等排體原子 僅有三種元素構(gòu)成，=C=、=N+=、=P=，這三個(gè)基團(tuán)的形式并代表三維特征，多數(shù)情況下接近一個(gè)四面體。2022-3-2865）環(huán)內(nèi)電子等排體 與環(huán)內(nèi)電子等排有關(guān)的基團(tuán)是： -CH=CH-、-S-、-O-、-NH- 和 CH2-的相互交換。2、非經(jīng)典的生物電子等排體、非經(jīng)典的生物電子等排體 （近代生物電子等排體）（近代生物電子等排體） 生物電子等排不僅應(yīng)具有相同總數(shù)外層電子，還應(yīng)在分子大小、形狀（鍵角、雜

4、化度）、構(gòu)象、電子分布（極化度、誘導(dǎo)效應(yīng)、共軛效應(yīng)等)、酯水分布系數(shù)、pKa、化學(xué)反應(yīng)性（代謝相似性）和氫鍵形成能力等方面存在相似性。這些參數(shù)不全部要求相似，僅在某些重要參數(shù)上求其相近，并與生物活性存在相關(guān)性。如具有相近酯水分配系數(shù)的生物電子等排體，稱(chēng)等疏水性等排體；具有相近電性效應(yīng)參數(shù)的，稱(chēng)為等電性等排體；具有相近立體效應(yīng)參數(shù)的，稱(chēng)等立體性等排體。2022-3-287（二）、經(jīng)典的生物電子等排體在新藥（二）、經(jīng)典的生物電子等排體在新藥設(shè)計(jì)中的應(yīng)用設(shè)計(jì)中的應(yīng)用一價(jià)原子或基團(tuán)的取代一價(jià)原子或基團(tuán)的取代如: 口服降血糖藥丁磺酰脲 （A）的-NH2被其生物電子等排體-CH3或Cl取代，分別得到甲磺酰

5、丁脲 （tolbutamide, B）和氯磺丙脲 (chlorpropamide, C)，具有更長(zhǎng)的生物半衰期和降低了毒性。2022-3-288H2NRRRCH3Cl(A)(B)(C)(R= SO2NHCONHC4H9)2022-3-289二價(jià)原子或基團(tuán)的交換最常見(jiàn) 立體相似性借助于鍵角的相似性 二價(jià)原子和基團(tuán)的鍵角-基團(tuán) O S NH CH2-鍵角 1083 1122 1113 111.53-2022-3-2810例1：H1受體拮抗劑類(lèi)抗組胺藥，二苯羥胺最初用-NH-代替了醚-O-后，用非經(jīng)典的方法作了廣泛的修飾 （a、b、c、d），導(dǎo)致了強(qiáng)效抗組胺藥物的發(fā)現(xiàn)。CHOCH2CH2NMe2aC

6、HNHCH2CH2NMe2b苯海拉明苯阿拉明2022-3-2811CH2NCH2CHNMe2cCH3ONNCH2CH2CHNMe2d2022-3-2812例 2 : 吩 噻 嗪 類(lèi) 抗 精 神 失 常 藥 氯 丙 嗪(chlorpromazine, a)雜環(huán)中的-S-和-N-被其電子等排體-CH2CH2- 和=C= 取代，導(dǎo)致了抗抑郁藥丙咪嗪(imipramine, b)和阿咪替林 （amitriptyline, c)的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展。7-員環(huán)被等排體-O-取代，產(chǎn)生了精神治療藥物多慮平(dixeoin，d)。NSCH2R(R= CH2CH2NMe2)(a)NCH2R(b)2022-3-2813C

7、HR(c)OCHR（d）(R= CH2CH2NMe2)H2NSO2NH（Sulfapyridine, 磺胺吡啶）磺胺吡啶）2022-3-2814 例3：芳雜環(huán)中-CH=CH-被其電子等排體-S-或-O-取代是在新藥設(shè)計(jì)中十分常見(jiàn)的，且成功率極高。如磺胺吡啶（Sulfapridin,結(jié)構(gòu)見(jiàn)上頁(yè)）中的雜環(huán)以這種方式取代生成了療效更高的磺胺噻唑(Sulfathiazole, a)，磺胺異惡唑 (Sulphafurazole，b)和磺胺甲基噻唑 (Sulphamethizole, c)。H2NSO2NHNS（Sulfathiazole, a）2022-3-2815H2NSO2NHNOCH3CH3(Su

8、lphafurazole，b)H2NSO2NHNSCH3(Sulphamethizole, c)2022-3-2816三價(jià)原子或基團(tuán)的交換1）芳環(huán)中的-CH=被-N=取代是經(jīng)典的電子等排體理論最成功的應(yīng)用之一。如強(qiáng)效抗組胺藥安替跟就是由安提根中的苯環(huán)被吡啶環(huán)代替演化而來(lái)的。2）-N=被其電子等排體-C=的環(huán)取代，以及相繼變成=C=的修飾，也發(fā)現(xiàn)了各種有用的藥物。2022-3-2817（三）、非經(jīng)典的生物電子等排體在新（三）、非經(jīng)典的生物電子等排體在新藥設(shè)計(jì)中的應(yīng)用藥設(shè)計(jì)中的應(yīng)用 經(jīng)典的生物電子等排體對(duì)藥物設(shè)計(jì)的經(jīng)典的生物電子等排體對(duì)藥物設(shè)計(jì)的應(yīng)用，導(dǎo)致了被修飾的分子含有與母體應(yīng)用，導(dǎo)致了被修飾

9、的分子含有與母體結(jié)構(gòu)有著電子等排關(guān)系的各種化合物的結(jié)構(gòu)有著電子等排關(guān)系的各種化合物的合成，這只是一種廣義的解釋?zhuān)瑢?shí)際上合成，這只是一種廣義的解釋?zhuān)瑢?shí)際上其相似性有時(shí)更難理解。其相似性有時(shí)更難理解。2022-3-28181、基團(tuán)反轉(zhuǎn)NC6H5OCOC2H5CH3CH3酯基反轉(zhuǎn)酯基反轉(zhuǎn)NCH3C6H5COOC2H5二甲基哌替啶（鎮(zhèn)痛藥）哌替啶2022-3-28192、環(huán)系的打開(kāi)與關(guān)閉例1：磺胺類(lèi)口服降血糖藥H2NSO2NHSNCHMe2（異丙磺胺噻唑）H2NSO2NHCONHC4H9(胺磺丁脲)2022-3-2820例2：抗膽堿解痙藥HCRHCR(R= Et2NCH2CH2OCO)（二苯甲酯）（苯

10、因烷衍生物）2022-3-28213、具有相似極性的基團(tuán)降血脂強(qiáng)度：四氮唑類(lèi)似物是煙酸的3倍。NCOOHNNNNNH（煙酸）（四氮唑類(lèi)似物）2022-3-2822（四）、Me Too 藥物NNHCH3SNHNHCH3NCN （西咪替?。阂种莆杆岱置?、治療消化潰瘍藥物）（西咪替?。阂种莆杆岱置凇⒅委熛瘽兯幬铮?022-3-2823西咪替丁的一些西咪替丁的一些Me Too 藥物：藥物：(CH3)NCH2OSNHCHNO2NHCH3（雷尼替?。ɡ啄崽娑。㎞NHCH3SNHNHCH3NCN（西咪替?。ㄎ鬟涮娑。?022-3-2824(CH3)2NCH2NSSNHNHCH3NHNO2（尼扎替?。?/p>

11、（尼扎替?。〩2NH2NNNSSNH2NSO2NH2（法莫替丁）（法莫替?。?022-3-2825又如： 1）1994年默克公司上市了第一個(gè)血管緊張素II受體拮抗劑烙沙坦（Losartan)NNClNNNNH（Losartan）2022-3-28262) 1996年汽巴-嘉基（諾華）即上市了ValsartanONCOOHNNNNH(Valsartan)2022-3-28273) 山烙菲上市了Irbesatan NNNNHNNO（Irbesatan）2022-3-2828前藥原理與新藥設(shè)計(jì)前藥原理與新藥設(shè)計(jì)2022-3-2829（一）、前藥原理的一般概念（一）、前藥原理的一般概念前藥原理前藥原理

12、：用化學(xué)方法把具有生物活性：用化學(xué)方法把具有生物活性的原藥轉(zhuǎn)變成為體外無(wú)活性的衍生物，的原藥轉(zhuǎn)變成為體外無(wú)活性的衍生物，后者在體內(nèi)經(jīng)酶解或非酶性水解而釋放后者在體內(nèi)經(jīng)酶解或非酶性水解而釋放出原藥，發(fā)揮藥效。利用這種在體內(nèi)逐出原藥，發(fā)揮藥效。利用這種在體內(nèi)逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)橛行幬锒延猩锘钚缘脑瓭u轉(zhuǎn)變?yōu)橛行幬锒延猩锘钚缘脑帩摲牡览怼Ｋ帩摲牡览?。D+TDTD+T（母體）（載體）（前藥）（無(wú)活性）（載體）（母體）（活性）2022-3-2830 有時(shí)為了某種特殊要求，常在母體與載體有時(shí)為了某種特殊要求，常在母體與載體之間加一連體，甚至多個(gè)連體以實(shí)現(xiàn)多級(jí)代之間加一連體，甚至多個(gè)連體以實(shí)現(xiàn)多級(jí)

13、代謝達(dá)到作用靶點(diǎn)之目的。謝達(dá)到作用靶點(diǎn)之目的。D+TD+（連體）（無(wú)活性）（活性）Cn+（化學(xué)修飾）DCnT（體內(nèi)代謝）DC（無(wú)活性）+C1C2+Cn+（體內(nèi)代謝）C+2022-3-2831前藥設(shè)計(jì)的目的與方法主要目的：改變藥物的物理化學(xué)性質(zhì)，以改善藥物在體內(nèi)的吸收、分布、轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝等藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程。提高藥物對(duì)靶部位作用選擇性，去除和降低毒副作用，改善藥物的不良?xì)馕兜?。a)中心問(wèn)題：選擇恰當(dāng)?shù)慕Y(jié)構(gòu)改變，使在生理?xiàng)l件下，能釋放母體藥物，并根據(jù)機(jī)體組織中酶、受體、pH等條件的差異，使母體藥物釋放有差異，而達(dá)到上述目的。大多數(shù)前要在體內(nèi)主要經(jīng)酶水解而釋放母體藥物。2022-3-28323）前藥設(shè)計(jì)的

14、方法： 通過(guò)利用母體藥物和相應(yīng)載體中的-COOH、-OH和-NH2 功能基相互成酯合成酰胺來(lái)實(shí)現(xiàn)的。常見(jiàn)的有如下形式：R-COOR，R-OOCR，R-CONHR，R-NHOCR，酯或酰胺類(lèi)前體藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為有生物活性的醇R-OH、胺R-NH2、R-NH2或酸R-COOH而發(fā)揮作用。2022-3-2833（二）、前藥原理在新藥設(shè)計(jì)中的（二）、前藥原理在新藥設(shè)計(jì)中的應(yīng)用應(yīng)用1、改善藥物的體內(nèi)動(dòng)力學(xué)特性主要方法： A）通過(guò)引入親脂性基團(tuán)，提高藥物的脂溶性，使藥物易于透過(guò)酯質(zhì)膜，促進(jìn)藥物的吸收，而后在酶的作用下使藥物緩釋和長(zhǎng)效化。 B）通過(guò)引入保護(hù)性載體，隱蔽結(jié)構(gòu)中易變化的功能基團(tuán)，以增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定

15、性。2022-3-2834C）通過(guò)引入親水性載體基團(tuán)，提高水溶性，改變給藥途徑和改善生物利用度。促進(jìn)藥物吸收的前藥設(shè)計(jì)例：C6H5CHCONHNH2NOSCOOH（氨芐西林，廣譜抗生素，口服效果差。）（氨芐西林，廣譜抗生素，口服效果差。）2022-3-2835C6H5CHCONHNH2NOSCOOCH2OCC(CH3)3O（匹氨西林，無(wú)活性的前藥口服易吸收）（匹氨西林，無(wú)活性的前藥口服易吸收）2022-3-2836增加溶解度、改善吸收的前藥設(shè)計(jì) 某些堿性藥物的口服可以通過(guò)制成軟四價(jià)鹽某些堿性藥物的口服可以通過(guò)制成軟四價(jià)鹽而增加，軟四價(jià)鹽是通過(guò)一個(gè)而增加，軟四價(jià)鹽是通過(guò)一個(gè) - -氯甲脂和氯甲脂

16、和藥物的氨基間反應(yīng)而形成的。藥物的氨基間反應(yīng)而形成的。（軟四價(jià)鹽）（軟四價(jià)鹽）R1COCl+R2CHOR1COOCHClR2N:DrugDrugNCHR2OCOR+Cl-2022-3-2837 該“軟四價(jià)鹽”可以通過(guò)水解來(lái)釋放活性堿性藥物：DrugNCHR2OCOR+Cl-DrugN+HCl-+R1COO-R2CHO+ H+2022-3-2838 “軟”四價(jià)鹽化合物與堿性藥物或它的鹽相比具有有益的物理化學(xué)性質(zhì)。與其他鹽，如鹽酸鹽相比可以增加其水溶性，但更重要的是增加藥物從腸道的吸收，該作用可能是由于“軟”四價(jià)鹽具有表面活性劑的性質(zhì)，能夠與膽酸等形成膠團(tuán)和非離子化的離子對(duì)而能更有效地透過(guò)腸道內(nèi)皮

17、細(xì)胞。吸收后的前藥被迅速水解釋放出活性母體藥物。2022-3-2839匹烙卡品在眼內(nèi)迅速排泄，其縮瞳作用維持時(shí)間很短，它的“軟”四價(jià)鹽對(duì)家兔實(shí)驗(yàn)證明能迅速；被吸收，僅以匹烙卡品1/10的計(jì)量，則會(huì)產(chǎn)生更持久的作用。OOC2H5NNCH3CH2OCC15H31OCl-+（十六酰甲基匹絡(luò)卡品）（十六酰甲基匹絡(luò)卡品）2022-3-2840延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間的前藥修飾 如作為鎮(zhèn)靜劑的吩噻嗪類(lèi)藥物，通過(guò)轉(zhuǎn)變成前藥后，經(jīng)肌內(nèi)注射給藥而形成長(zhǎng)效型藥物，不僅減少了給藥的次數(shù)，而且也消除了有時(shí)產(chǎn)生的一些不良反應(yīng)。 如氟哌噻唑(a), 當(dāng)制成其葵酸酯(b)以油性溶劑注射給藥后，可從酯質(zhì)血庫(kù)中釋放出原型藥物，透過(guò)血腦

18、屏障后隨即水解成母體藥物發(fā)揮作用。注射給藥后，最大血藥水平保持1117天，血清高峰期平均持續(xù)23周。2022-3-2841SCHCH2CH2NNCH2CH2OHCF3aSCHCH2CH2NNCH2CH2OCF3COH3C(CH2)8b2022-3-28422、降低藥物的毒副作用 作為一前體藥物給藥時(shí)，可以降低藥物的組織分布，使藥物定位與體內(nèi)某一組織的特意靶點(diǎn)，提高了藥物的選擇性定位作用，從而大大降低了藥物的毒副作用。3、掩蔽藥物的不適氣味如: (a) 乙硫醇可以治療麻風(fēng)病。為了掩蔽其不適氣味，設(shè)計(jì)一個(gè)無(wú)活性的雙肽酸巰酯。2022-3-2843(b) 水合氯醛(a)可以鎮(zhèn)靜催眠，但特臭。如制成無(wú)

19、活性的前藥氯己醇 (b) 、季戊四醇三氯醛，味道可口。Cl3CCHOHOH(a)CH3CH3OHCH2CHCH3OCHC(Cl3)OH(b)2022-3-28444、改善藥物在特定部位的釋放 在生理pH條件下，有些胺類(lèi)藥物的質(zhì)子化程度很高，因而酯溶性小，不能透過(guò)血腦屏障。為了獲得能進(jìn)入腦內(nèi)并能持續(xù)釋放的胺類(lèi)藥物，將胺類(lèi)藥物與親脂性的二氫吡啶載體（如N-甲基異煙酸）通過(guò)酰胺鍵連接，制成二氫吡啶衍生物，在體內(nèi)很快分布于腦內(nèi)和全身，然后被酶促氧化成季銨鹽，除腦以外，其他組織中的季銨鹽迅速?gòu)捏w內(nèi)消除。而在腦內(nèi)的季銨鹽的酰胺鍵被酶促裂解較慢，從而達(dá)到在腦內(nèi)持續(xù)釋放母體藥物的目的。2022-3-28455

20、、前藥原理的其它應(yīng)用1）結(jié)構(gòu)拼合 將兩種藥物的結(jié)構(gòu)拼合在一個(gè)分子內(nèi)，或?qū)蓚€(gè)藥物的基本結(jié)構(gòu)兼容在同一個(gè)分子內(nèi)，以求得二者作用的聯(lián)合效應(yīng)，滿(mǎn)足臨床用藥的多方面用藥的要求。2） 藥物的潛伏化 有些藥物的理化性質(zhì)不利于吸收，還有些藥物時(shí)有較強(qiáng)的刺激性等不良反應(yīng)。分子內(nèi)引入某種載體基團(tuán)，或改變其理化性質(zhì)，或屏蔽某些誘發(fā)不良反應(yīng)的官能團(tuán)。待藥物到達(dá)作用部位后，經(jīng)代謝脫去載體基團(tuán)，恢復(fù)原來(lái)結(jié)構(gòu)而發(fā)揮其藥理作用。實(shí)際上這也是前藥原理的一種特殊形式。2022-3-2846（三）、靶向藥物的設(shè)計(jì)靶向藥物：利用對(duì)某些組織細(xì)胞具有特殊親和力的分子作載體，與藥物偶連后將其定向輸送到作用的靶器官部位的一種藥物設(shè)計(jì)方法，

21、是前體藥物的一種特殊形式，它是以受體與配基特異性結(jié)合為基礎(chǔ)的。受體介導(dǎo)靶向藥物的理論基礎(chǔ)：受體的結(jié)合部位能專(zhuān)一性地識(shí)別相應(yīng)配基并與之結(jié)合。以某一特異性配基為載體，通過(guò)化學(xué)鍵形成藥物-載體偶聯(lián)體，使之成為受體介導(dǎo)的靶向藥物。2022-3-2847理想的藥物-載體偶聯(lián)物的設(shè)計(jì)要求：1）偶聯(lián)物自身無(wú)藥理作用。2）偶聯(lián)物中藥物與載體之間的化學(xué)鍵（一般為共價(jià)鍵）在血槳及細(xì)胞外液中穩(wěn)定，使偶聯(lián)物在向靶部位的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中藥物不被釋放。但此種化學(xué)鍵必須對(duì)靶器官酶系統(tǒng)和pH等敏感，能在靶組織裂解，釋放出活性藥物分子。3）偶聯(lián)物應(yīng)能通過(guò)給藥部位與靶細(xì)胞之間所有的生物屏障，被靶細(xì)胞上的膜受體識(shí)別，結(jié)合、內(nèi)吞并進(jìn)入溶媒

22、體。4）偶聯(lián)體自身應(yīng)無(wú)毒性及抗原性，其載體具有生物可降解性。2022-3-28481、用于介導(dǎo)靶向藥物的受體1）無(wú)唾液酸糖蛋白受體：該受體只存在于哺乳動(dòng)物的肝細(xì)胞上，它能專(zhuān)一性識(shí)別末端帶有半乳糖殘基的糖蛋白，并與之結(jié)合。2）腫瘤細(xì)胞表面相關(guān)性抗原（tumor-associated antigens, TTAs) 在人腫瘤組織合成的某些物質(zhì)在正常組織不存在或含量很少。由于這些物質(zhì)在正常組織中不易檢出，它們被稱(chēng)為腫瘤標(biāo)記物，或腫瘤向光性抗原。2022-3-28493) 接觸性受體 巨噬細(xì)胞表面有一類(lèi)受體叫接觸性受體，能識(shí)別異體顆粒性物質(zhì)，屬于非特異性受體，利用巨噬細(xì)胞受體的介導(dǎo)機(jī)制，可將人造的脂質(zhì)

23、體和毫微粒作為藥物載體。4）其他受體上皮生長(zhǎng)因子受體、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體等。2022-3-28502、靶向抗癌藥物的設(shè)計(jì)肝靶向抗癌藥物的設(shè)計(jì)單科隆抗體免疫偶聯(lián)物的設(shè)計(jì)2022-3-2851抗代謝原理與新藥設(shè)計(jì)抗代謝原理與新藥設(shè)計(jì)2022-3-2852抗代謝物或代謝拮抗劑與代謝底物間微小的結(jié)構(gòu)改變，導(dǎo)致了酶催化活性的抑制和代謝過(guò)程的阻斷。開(kāi)拓了與體內(nèi)生物活性物質(zhì)、蛋白質(zhì)、核酸代謝有關(guān)的酶抑制劑研究領(lǐng)域2022-3-2853（一）抗代謝類(lèi)抗癌藥的設(shè)計(jì)（一）抗代謝類(lèi)抗癌藥的設(shè)計(jì)具有抗腫瘤的抗代謝物，能抑制生物合成酶或插入生物大分子（如蛋白質(zhì)或核酸）形成非功能的大分子，干擾核酸的生物合成，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖

24、。2022-3-2854有效的抗代謝藥物要求應(yīng)具備以下特點(diǎn)：1）抗代謝藥物類(lèi)抗癌藥物在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與正常代謝底物一般很相似（分子半徑、電荷分布等），通常用生物電子等排置換來(lái)達(dá)到該目的。在體內(nèi)與正常代謝物發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性拮抗作用，可與代謝必需的酶結(jié)合，抑制酶的正常作用，故抗代謝物也是酶抑制劑。2）抗代謝物必須能達(dá)到作用的靶點(diǎn)，作用與靶酶。3）對(duì)作用的靶酶要有特異性。2022-3-28551 1、葉酸類(lèi)抗代謝物的設(shè)計(jì)、葉酸類(lèi)抗代謝物的設(shè)計(jì)葉酸是生物合成的代謝物，需先還原為四氫葉酸，才能作為輔酶參與核酸的生物合成。（R=CONHCH(COOH)CH2CH2COOH）NNNNH2NOHCH2HNR（葉酸）20

25、22-3-2856葉酸類(lèi)抗代謝物在結(jié)構(gòu)上與葉酸的區(qū)別很小，主要是喋啶環(huán)C4上的羥基被氨基取代或N10上的氫原子被甲基取代，例如氨基喋呤和甲基喋呤。它們是二氫葉酸還原酶抑制劑，阻止葉酸還原成二氫葉酸和四氫葉酸。因此，嘌呤分子中來(lái)自一碳單位的C8及C2均得不到供應(yīng)，從而抑制了嘌呤核苷酸的合成，影響細(xì)胞正常代謝。2022-3-2857NNNNH2NNH2CH2HNR（氨基喋啶）（R=CONHCH(COOH)CH2CH2COOH）NNNNH2NNH2CH2NRCH3（甲基喋呤）2022-3-28582 2、嘌呤類(lèi)抗代謝物的設(shè)計(jì)、嘌呤類(lèi)抗代謝物的設(shè)計(jì)次黃嘌呤腺嘌呤鳥(niǎo)嘌呤DNARNA嘌呤類(lèi)抗代謝物主要是次

26、黃嘌呤嘌呤類(lèi)抗代謝物主要是次黃嘌呤和鳥(niǎo)嘌呤的衍生物和鳥(niǎo)嘌呤的衍生物2022-3-28596-巰基嘌呤（6-Mercaptopurine)NNNHNSH6-巰基嘌呤（6-Mercaptopurine)治療：絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎、急性和慢性粒細(xì)胞白血病。不足：耐藥性、不溶于水、顯效較慢。2022-3-2860NNNHNSS O3Na熔癌呤（熔癌呤（Tisupurine)Tisupurine)2022-3-2861NNNNSHOOH OHCH2OPOHOO-6-6-巰基嘌呤核苷酸巰基嘌呤核苷酸（6-Mercaptopurine-ribose-phosphate)6-MPRP2022-3-28623、嘧啶類(lèi)抗代謝物的設(shè)計(jì)、嘧啶類(lèi)抗代謝物的設(shè)計(jì)根據(jù)電子等排概念，以其他原子代替氫原子合成的代尿嘧啶衍生物中，以5-氟嘧啶的抗腫瘤作用最好。由于氟的原子半徑與氫的原子半徑相近，氟化物的體積與原化合物幾乎相等，加之C-F鍵的穩(wěn)定性，特別是在