PCI患者短期大劑量他汀研究與思考

1、PCI術(shù)前短期大劑量他汀研究的分析與思考目錄PCI術(shù)前短期大劑量他汀研究回顧從他汀獲益歸因思考PCI術(shù)前大劑量他汀研究價值PCI患者他汀使用原則目錄PCI術(shù)前短期大劑量他汀研究回顧從他汀獲益歸因思考PCI術(shù)前大劑量他汀研究價值PCI患者他汀使用原則MACE是ACS患者PCI術(shù)后的常見長期不良預(yù)后17.412.52.36.519.56.93.814.37.62.45.121.410.12.60510152025全因死亡心源性癌癥致死任何的任何的目標(biāo)病損確診的患者比例（%）PCI后隨訪4年STEMI(n=1749)NSTE-ACS(n=1921)van Leeuwen MA, et al. Int

2、 J Cardiol. 2013 Sep 1;167(5):2082-7. 研究對2000-2005年間共1749例因ST段抬高心梗和1921例因非ST段抬高ACS而接受金屬裸支架(BMS)或藥物洗脫支架(DES)置入的患者，在其PCI后隨訪4年，以了解這些患者短期和長期的事件發(fā)生率。4病理性血管三聯(lián)體與血栓形成在ACS形成中的作用Ray, kk, et al. J Am Coll Cardiol 2005;46:142533內(nèi)皮功能紊亂內(nèi)皮功能紊亂/激活激活凝血凝血/血小板激活血小板激活炎癥炎癥/免疫激活免疫激活斑塊破裂斑塊破裂/栓塞發(fā)生栓塞發(fā)生富脂動脈粥樣硬富脂動脈粥樣硬化性斑塊化性斑塊他

3、汀可能存在的降脂外效應(yīng)他汀降脂外效應(yīng)內(nèi)皮功能eNOS表達內(nèi)皮素1表達冠脈EC功能心肌灌注冠狀血管滋養(yǎng)抗栓塞EC纖維蛋白溶解活性組織因子表達細胞外5-核苷酸酶血小板活化腦缺血和卒中抗炎NO以及NF-KB活化EC活化白細胞-EC黏附促炎性細胞因子CRP免疫調(diào)節(jié)IFN-誘導(dǎo)MHC II類LFA-I抑制T細胞活化單核細胞活化移植生存抗氧化NAD(P)H氧化酶抑制超氧化物形成LDL氧化氧自由基清除心肌肥厚血管細胞保護eNOS表達PI-3激酶/Akt活化CRPEC DAF表達增加補體介導(dǎo)損傷血管新生PI-3激酶/Akt活化循環(huán)EPC體內(nèi)&體外血管生成血管生成雙向作用高劑量他汀抑制斑塊穩(wěn)定炎性細胞浸

4、潤巨噬細胞MMP合成膠原合成VSMC成分增加體內(nèi)斑塊穩(wěn)定Mason JC. Clin Sci (Lond). 2003 Sep;105(3):251-66.ARMYDA-ACS研究：PCI術(shù)前給予一次高劑量阿托伐他?。?0mg+40mg）在意大利3個醫(yī)學(xué)中心開展、隨機分組、前瞻性、雙盲研究Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:12728.隨機分組阿托伐他汀術(shù)前12h 80mg 術(shù)前2h 40mg(n=96)安慰劑術(shù)前12h 術(shù)前2h(n=95)冠脈造影主要終點：30天內(nèi)出現(xiàn)MACEs第1次血液樣本(PCI前)PCI阿托伐他汀(n=86)PCI安慰劑

5、(n=85)30天開放阿托伐他汀40mg/d第2和3次血液樣本(PCI后8和24小時)20例患者因適應(yīng)癥被剔除CK-MB、肌酐蛋白1、肌紅蛋白、CRP研究納入了191例患者：非ST段抬高的ACS患者之前未接受過他汀治療主要終點：術(shù)后30天的MACE（死亡，心肌梗死（CK-MB上升2倍正常上限），靶血管的血運重建術(shù)）ARMYDA-ACS研究：PCI術(shù)前給予一次高劑量阿托伐他汀，可顯著降低MACE累積發(fā)生率阿托伐他汀安慰劑P=0.011237142130PCI術(shù)后時間（天）020406080100無MACE存活率（）95%83%Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2

6、007;49:12728.主要終點：術(shù)后30天的MACE（死亡，心肌梗死（CK-MB上升2倍正常上限），靶血管的血運重建術(shù)）韓國研究設(shè)計：NSTE-ACS患者PCI術(shù)前給予高劑量瑞舒伐他汀終點：12個月隨訪:天數(shù):RPCI術(shù)前瑞舒伐他汀40mg +PCI術(shù)后瑞舒伐他汀10mg/d n=225PCI術(shù)前安慰劑 +PCI術(shù)后瑞舒伐他汀10mg/d N=220PCI30 天主要心血管事件血脂CRP耐受性血脂CRP主要心血管事件血脂CRP耐受性研究納入了445例患者： 非ST段抬高的ACS患者 之前未接受過他汀治療Yun KH, et al. Int J Cardiol 2009;137:246-51

7、.單中心、韓國前瞻性、隨機對照臨床研究單中心、韓國前瞻性、隨機對照臨床研究主要終點：圍術(shù)期心肌梗死發(fā)生率（基線CK-MB正常患者：2倍正常上限，基線CK-MB上升患者：CK-MB由基線值繼續(xù)上升2倍以上，再次檢測又有額外上升）；次要終點：(1) 術(shù)后心肌損傷標(biāo)志物上升超過正常值上限或由基線值上升20%；(2) PCI術(shù)后hsCRP峰值；(3) 1個月內(nèi)的MACE發(fā)生率（死亡、Q波MI、靶血管的血運重建術(shù)、缺血性卒中）韓國研究：瑞舒伐他汀顯著降低NSTE-ACS患者PCI圍術(shù)期心梗和術(shù)后30天MACE發(fā)生率6.715.9048121620瑞舒伐他汀安慰劑MACEs(%)次要終點：MACEs P=

8、0.0025.811.403691215瑞舒伐他汀安慰劑圍手術(shù)期心梗發(fā)生率(%)主要終點：圍手術(shù)期心梗 P=0.035心臟不良事件(MACEs)：死亡, Q波心梗, 目標(biāo)血管重建, 缺血性卒中Yun KH, et al. Int J Cardiol 2009;137:246-51.研究的局限性 研究方案缺陷：無治療前、治療后LDL-C數(shù)據(jù)多為單中心小樣本量隨訪時間短 研究終點局限性：PCI術(shù)后生物學(xué)替代指標(biāo)定義圍術(shù)期心梗和MACEALP-ACS多中心研究：比較PCI術(shù)前阿托伐他汀強化治療對非ST段抬高ACS亞洲人群患者的影響PCI術(shù)前12小時：阿托伐他汀80 mgPCI術(shù)前2小時:阿托伐他汀4

9、0 mg（n=247） 術(shù)前給予安慰劑（ n =252）術(shù)后均采用阿托伐他汀40mg/d治療30 天冠脈造影PCI中國或韓國NSTE-ACS 患者未使用過他汀(n=499)主要終點:PCI術(shù)后30天MACEJang Y, et al. J Cardiol. 2014 May;63(5):335-43.中國、韓國多中心、前瞻性、開放性、隨機對照臨床研究主要終點：PCI術(shù)后30天內(nèi)MACE（死亡、心梗（ CK-MB或TnI 3 ULN ）、靶血管重建）發(fā)生率ALP-ACS研究：阿托伐他汀強化治療未能降低30天MACE事件發(fā)生率主要終點：與對照組相比，阿托伐他汀組患者PCI術(shù)后30天內(nèi)的MACE（死

10、亡、心梗、靶血管重建）發(fā)生率無顯著統(tǒng)計學(xué)差異。14.7%15.7%P=0.80(95%CI: 0.51-1.68)1.000.950.900.850.800 0.5151020 30 40阿托伐他汀常規(guī)治療PCI術(shù)后時間 (天)生存百分比Jang Y, et al. J Cardiol. 2014 May;63(5):335-43.ISCAP研究：中國擇期PCI患者術(shù)前使用負(fù)荷劑量阿托伐他汀多中心、隨機分組、前瞻性、開放性、平行對照臨床研究，在中國50個中心開展非ST段抬高ACS及穩(wěn)定性心絞痛患者擬行擇期PCI不論既往他汀用藥史n=2674研究中心數(shù)：50阿托伐他汀80mg/天 x 2天N=1

11、336常規(guī)治療N=1338*常規(guī)他汀治療：整個研究期間，對照組均采用常規(guī)治療方案，其中他汀劑量為阿托伐他汀20mg/天或等效劑量其他他汀。MACE包括心臟死亡、MI、TVR（靶血管重建）發(fā)生率。PCI主要終點：30天心血管不良事件(MACE)發(fā)生率*常規(guī)治療30天次要終點：6月內(nèi)心血管不良事件(MACE)發(fā)生率6個月隨訪Zheng B, et al. European Heart Journal Supplements 2015;17 (Supplement B):B47B56.冠脈造影常規(guī)他汀治療*阿托伐他汀40mg/天由醫(yī)生決定是否使由醫(yī)生決定是否使用他汀治療用他汀治療主要終點：術(shù)后30天

12、內(nèi)MACE（心源性死亡、心梗、靶血管重建）發(fā)生率；次要終點：術(shù)后6個月內(nèi)復(fù)合事件（死亡、心源性死亡、心梗、心衰、心臟病住院、血運重建和腦血管事件）發(fā)生率心梗定義：CK-MB或TnI 3 ULN（基線水平正常）或上升3倍（基線水平上升）在中國50個中心開展樣本量達2674ISCAP研究：PCI術(shù)前大劑量阿托伐他汀未能降低30天和6個月MACE發(fā)生率Zheng B, et al. European Heart Journal Supplements 2015;17 (Supplement B):B47B56.阿托伐他汀對照組阿托伐他汀對照組30天MACE6個月MACEMACE發(fā)生率MACE發(fā)生率I

13、SCAP研究：無論任何亞組30天MACE均無顯著差異Zheng B, et al. European Heart Journal Supplements 2015;17 (Supplement B):B47B56.對照組強化治療組比值比95% CIP值年齡性別女性男性目前是否吸煙高血壓糖尿病高血脂長期使用他汀治療支架總長多處病變臨床表現(xiàn)多中心研究結(jié)論：PCI術(shù)前短期大劑量阿托伐他汀均未顯示獲益研究入組人群他汀治療方案主要終點ALP-ACS499例未使用過他汀中國、韓國ACS 患者阿托伐他?。盒g(shù)前12h 80mg +術(shù)前2h 40mg；術(shù)后30天 40mg未能減少術(shù)后30天MACE發(fā)生率P=0.

14、80ISCAP2674例（無論既往他汀治療史）中國NSTE-ACS患者阿托伐他汀：術(shù)前80mg/天 x 2天；術(shù)后30天 40mg未能降低術(shù)后30天MACE發(fā)生率P=0.63Jang Y, et al. J Cardiol. 2014 May;63(5):335-43.Zheng B, et al. European Heart Journal Supplements 2015;17 (Supplement B):B47B56目錄PCI術(shù)前短期大劑量他汀研究回顧從他汀獲益歸因思考PCI術(shù)前大劑量他汀研究價值PCI患者他汀使用原則他汀的心血管獲益歸因：源于“他汀假說”vs. “LDL假說”1.J

15、archo JA, Keaney JF. N Engl J Med, 2015, June 3他汀多效性他汀可能存在的降脂外效應(yīng)他汀他汀降脂外效應(yīng)降脂外效應(yīng)內(nèi)皮功能內(nèi)皮功能eNOS表達內(nèi)皮素1表達冠脈EC功能心肌灌注冠狀血管滋養(yǎng)抗栓塞抗栓塞EC纖維蛋白溶解活性組織因子表達細胞外5-核苷酸酶血小板活化腦缺血和卒中抗炎抗炎NO以及NF-KB活化EC活化白細胞-EC黏附促炎性細胞因子CRP免疫調(diào)節(jié)免疫調(diào)節(jié)IFN-誘導(dǎo)MHC II類LFA-I抑制T細胞活化單核細胞活化移植生存抗氧化抗氧化NAD(P)H氧化酶抑制超氧化物形成LDL氧化氧自由基清除心肌肥厚血管細胞保護血管細胞保護eNOS表達PI-3激酶/

16、Akt活化CRPEC DAF表達增加補體介導(dǎo)損傷血管新生血管新生PI-3激酶/Akt活化循環(huán)EPC體內(nèi)&體外血管生成血管生成雙向作用高劑量他汀抑制斑塊穩(wěn)定斑塊穩(wěn)定炎性細胞浸潤巨噬細胞MMP合成膠原合成VSMC成分增加體內(nèi)斑塊穩(wěn)定Mason JC. Clin Sci (Lond). 2003 Sep;105(3):251-66.他汀降脂外作用能否帶來CVD獲益？21 （1）抑制致炎物質(zhì)的產(chǎn)生和釋放：PG；白三烯（LT3）； 組胺；緩激肽；5-HT。抑制粘附分子及趨化因子的表達。 （2）調(diào)節(jié)細胞因子產(chǎn)生：細胞因子決定炎癥性質(zhì)、持續(xù)時間。 抑制致炎細胞因子：白介素1-8、11-13，TNF、

17、干擾素 誘導(dǎo)抗炎細胞因子：誘導(dǎo)IL-10，IL-1ra的生成。 （3）抑制一氧化氮合酶(NOS)活性NO，滲出、水腫、損傷 減輕。糖皮質(zhì)激素 強大的抗炎藥物糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)-AS長期應(yīng)用可引起一系列不良反應(yīng)，其嚴(yán)重程度與用藥劑量及用藥時間成正比，主要有：1. 醫(yī)源性庫欣綜合征2. 誘發(fā)或加重細菌、病毒和真菌等各種感染。3. 誘發(fā)或加劇胃十二指腸潰瘍，甚至造成消化道大出血或穿孔。4. 高血壓、充血性心力衰竭和動脈粥樣硬化、血栓形成。而動脈粥樣硬化是長期激素治療和庫欣綜合征患者主要死因。5. 高脂血癥，尤其是高甘油三酯血癥。研究顯示包括他汀類藥物在內(nèi)大量的物質(zhì)都具有抗LDL氧化作用包括1670

18、51例研究對象薈萃分析顯示：抗氧化維生素對主要心血管事件無顯著影響Ye Y, et al. PLoS One. 2013;8(2):e56803.共有12項研究，包括167051例研究對象抗氧化維生素對主要心血管事件的影響他汀通過大幅度降低LDL-C可以帶來炎癥、氧化和內(nèi)皮功能指標(biāo)改善炎癥LDL顆粒蓄積氧化修飾ox LDL 薈萃分析顯示：炎癥反應(yīng)的緩解與LDL-C降低呈強相關(guān)性薈萃分析入組23項研究的57組患者，分別采用他汀、他汀聯(lián)合、非他汀藥物、其他方式等不同的方案進行干預(yù)治療。Kinlay S. J Am Coll Cardiol. 2007 May 22;49(20):2003-9.他汀

19、多效性orLDL-C多效性？薈萃分析顯示：LDL-C下降幅度相當(dāng)，則相應(yīng)的CRP水平變化相當(dāng)Ye Y, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2012 Dec;17(4):357-65.此項薈萃分析共選取6項研究，入組213例患者。高劑量他汀組和低劑量他汀+依折麥布組患者的LDL-C降幅相當(dāng)（P=0.12），2組C反應(yīng)蛋白（CRP）變化無差異（P=0.89），），高劑量他汀組低劑量他汀+依折麥布組低劑量他汀+依折麥布組更好高劑量他汀組更好(P=0.89)他汀多效性orLDL-C多效性？非他汀類藥物降LDL-C帶來的CVD獲益和他汀一致事件的下降(%)LDL-C

20、的下降(mmol/L)他汀PCSK9抑制劑IMPROVE-IT依折麥布1. Waters DD, Hsue PY. Circ Res. 2015 May 8;116(10):1643-5.2. Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2015 Jun 18;372(25):2387-97.非他汀類藥物不具備他汀類非他汀類藥物不具備他汀類藥物降脂外多效性藥物降脂外多效性基于現(xiàn)有的證據(jù)：也許“LDL假說”應(yīng)該改為“LDL原則”Jarcho JA1, Keaney JF Jr. N Engl J Med. 2015 Jun 18;372(25):2448-50.權(quán)威指南并未引

21、用圍術(shù)期大劑量他汀研究的證據(jù)指南共識首要靶點首選藥物他汀多效性他汀多效性20112011年年ESC/EASESC/EAS血脂異常治療指南血脂異常治療指南LDL-CLDL-C他汀未提及20132013年年ACC/AHAACC/AHA膽固醇治療指南膽固醇治療指南LDL-CLDL-C他汀未提及20142014年年NLANLA血脂異常管理建議血脂異常管理建議非非HDL-CHDL-CLDL-CLDL-C他汀未提及20142014年年ESC/EACTSESC/EACTS血運重建指南血運重建指南LDL-CLDL-C他汀未提及20142014年年AHA/ACCAHA/ACCNSTE-ACSNSTE-ACS患者

22、管理指南患者管理指南LDL-CLDL-C他汀未提及20152015年年 ESC NSTE ACS ESC NSTE ACS患者管理指南患者管理指南LDL-CLDL-C他汀未提及1.Reiner Z, et al. Eur Heart J. 2011; 32(14): 1769-818;2.Stone NJ, et al. Circulation. 2014 Jun 24; 129(25 Suppl 2): S1-45.3.Jacobson TA, et al. Journal of Clinical Lipidology. 2014; 8(5): 473488.4.Windecker S, e

23、t al. Eur Heart J. 2014 Oct 1;35(37):2541-6195.Amsterdam EA, et al. Circulation. 2014 Dec 23;130(25):2354-94. 6.Roffi M, et al. Eur Heart J. 2015 Aug 29. pii: ehv320.指南充分肯定他汀心血管獲益歸指南充分肯定他汀心血管獲益歸因為因為降降膽固醇膽固醇PCI術(shù)前大劑量他汀研究：既未匹配基線LDL-C水平也無治療后LDL-C數(shù)據(jù) 研究研究入組患者入組患者用藥方案用藥方案NAPLES INAPLES I擇期PCI手術(shù)患者，未用他?。╪=45

24、1）術(shù)前他汀至少用藥3天 vs 安慰劑；術(shù)后均處方他汀治療NAPLES IINAPLES II擇期PCI手術(shù)患者，未用他?。╪=668）阿托伐他汀術(shù)前24h 80mg vs. 安慰劑；術(shù)后均為阿托伐他汀20mg/dARMYDAARMYDA-ACS-ACS非ST段抬高的ACS患者，未用他?。╪=191）阿托伐他汀術(shù)前12h 80mg 術(shù)前2h 40mg vs. 安慰劑；術(shù)后均為阿托伐他汀40mg/dROMAROMA穩(wěn)定型心絞痛患者，未用他?。╪=160）術(shù)前24h單次瑞舒伐他汀40mg vs. 安慰劑；術(shù)后均為瑞舒伐他汀20mg/dROMA IIROMA II穩(wěn)定型心絞痛患者，長期他汀治療（n=

25、350）PCI術(shù)前24 h瑞舒伐他汀40mg vs 阿托伐他汀80mg vs 安慰劑；術(shù)后瑞舒伐他汀20mg或阿托伐他汀40mgALP-ACSALP-ACS499例未使用過他汀中國、韓國ACS 患者阿托伐他汀術(shù)前12h 80mg 術(shù)前2h 40mg vs. 安慰劑；術(shù)后均為阿托伐他汀40mg/dISCAPISCAP2674例（無論既往他汀治療史）中國NSTE-ACS患者阿托伐他汀：術(shù)前80mg/天 x 2天vs.常規(guī)治療；術(shù)后30天 40mg這些研究結(jié)論你信嗎？這些研究結(jié)論你信嗎？目錄PCI術(shù)前短期大劑量他汀研究回顧從他汀獲益歸因思考PCI術(shù)前大劑量他汀研究價值PCI患者他汀使用原則現(xiàn)有的證據(jù)證實：LDL-C降低越多心血管事件下降越多11.Clin Ther. 2009;31:236-244包括155,613名患者的25項隨機對