重癥間質(zhì)性肺病診斷與治療講義

1、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院北京協(xié)和醫(yī)院 呼吸科呼吸科 徐作軍徐作軍基本概念Diffuse parenchymal lung disease (DPLD)Interstitial lung disease (ILD)Idiopathic interstitial pneumonitis (IIP)Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF)Usual interstitial pneumonitis (UIP)間質(zhì)性肺疾病的共同特點(diǎn)間質(zhì)性肺疾病的共同特點(diǎn) 臨床臨床癥狀癥狀進(jìn)行性呼吸困難進(jìn)行性呼吸困難 胸部影像學(xué)胸部影像學(xué)雙側(cè)彌漫性間質(zhì)性浸潤(rùn)雙側(cè)彌漫性間質(zhì)

2、性浸潤(rùn) 肺功能肺功能限制性通氣功能障礙和彌散功能下降限制性通氣功能障礙和彌散功能下降 肺部病理生理改變類(lèi)似肺部病理生理改變類(lèi)似組織病理特征為肺間質(zhì)的炎性和纖維化改變組織病理特征為肺間質(zhì)的炎性和纖維化改變 DPLD/ILDDPLD/ILD肉芽腫疾病肉芽腫疾病結(jié)節(jié)病、結(jié)節(jié)病、LCH膠原血管疾病膠原血管疾病肺腎綜合征肺腎綜合征吸入因素吸入因素職業(yè)（有機(jī)無(wú)機(jī)）職業(yè)（有機(jī)無(wú)機(jī)）環(huán)境（包括家居）環(huán)境（包括家居）氣體蒸汽氣溶膠氣體蒸汽氣溶膠愛(ài)好鳥(niǎo)寵物愛(ài)好鳥(niǎo)寵物遺傳因素遺傳因素家族性家族性IPF結(jié)節(jié)性硬化結(jié)節(jié)性硬化神經(jīng)纖維瘤病神經(jīng)纖維瘤病代謝儲(chǔ)存病代謝儲(chǔ)存病某些特異性疾病某些特異性疾病PAP癌性淋巴管炎癌性淋

3、巴管炎LAM / IPH肺靜脈阻塞性疾病肺靜脈阻塞性疾病醫(yī)源性（藥物放射）醫(yī)源性（藥物放射）特發(fā)性間質(zhì)性肺特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（炎（IIP）感染感染* 病毒病毒非典型病原體非典型病原體PCP繼發(fā)于其他系統(tǒng)繼發(fā)于其他系統(tǒng)疾病疾病 消化、腎消化、腎臟、血液等臟、血液等特發(fā)性間質(zhì)性肺炎分類(lèi)特發(fā)性間質(zhì)性肺炎分類(lèi)Historical Classification of IPFAdapted from Ryu JH, et al. Mayo Clin Proc. 1998;73:1085-1101.Adapted from ATS/ERS. Am J Respir Crit Care Med. 2002;16

4、5:277-304.1970s2003IdiopathicIPsHeterogeneousgroup that includeda number ofdiseasesUIP/IPFNSIPDIPRB-ILDAIPCellularFibroticInterstitial Lung DiseasesSarcoidosisHypersensitivity PneumonitisAsbestosisLAMBMLLGCOPLIP特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（IIP）特發(fā)性肺纖維化（IPF/UIP）除 IPF 以外的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎呼吸性細(xì)支氣管炎伴間質(zhì)性肺病（RBILD）隱原性機(jī)化性肺炎（COP）脫屑型間質(zhì)性肺炎（

5、DIP）急性間質(zhì)性肺炎（AIP）非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）淋巴細(xì)胞間質(zhì)性肺炎（LIP）特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的分類(lèi)特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的分類(lèi)AIP名稱(chēng)的變遷(一) l1944年，年，Hamman-Rich發(fā)表了一組不明病因的急發(fā)表了一組不明病因的急性進(jìn)展的肺纖維化病例，并命名為性進(jìn)展的肺纖維化病例，并命名為“特發(fā)性肺纖維特發(fā)性肺纖維化化(Idiopathic Pulmonary Fibrosis-IPF)”l1975年年Liebow對(duì)對(duì)IPF行進(jìn)一步分類(lèi)：行進(jìn)一步分類(lèi)： Usual Interstitial Pneumonia Desquamative Interstitial Pneumonia

6、Bronchiolitis Obliterans with Interstitial Pneumonia Lymphoid Interstitial Pneumonia Giant Cell Interstitial Pneumonia AIP名稱(chēng)的變遷(二)l1986年，年，Katzenstein和和Myers提出了提出了“急性間急性間 質(zhì)性肺炎質(zhì)性肺炎(AIP)”這一獨(dú)立的名詞。這一獨(dú)立的名詞。lOlson等人進(jìn)一步證實(shí)了其正確性，并認(rèn)為等人進(jìn)一步證實(shí)了其正確性，并認(rèn)為AIP= Hamman-Rich Syndrome l2000年，年，ATS/ERS明確認(rèn)定，明確認(rèn)定，AIP與與IPF是

7、完全不是完全不同的疾病。同的疾病。 病因不清、起病突然、病理為彌散性的肺泡損害病因不清、起病突然、病理為彌散性的肺泡損害(DAD) 臨 床 表 現(xiàn)l起病突然，進(jìn)展迅速，迅速出現(xiàn)呼吸功能衰竭，起病突然，進(jìn)展迅速，迅速出現(xiàn)呼吸功能衰竭， 多需機(jī)械通氣維持，存活時(shí)間短，大部分在多需機(jī)械通氣維持，存活時(shí)間短，大部分在11 2 2月內(nèi)死亡，死亡率為月內(nèi)死亡，死亡率為78%78%。l發(fā)病年齡發(fā)病年齡783783歲，平均歲，平均4949歲。歲。l大多數(shù)患者既往體?。唤^大多數(shù)在起病初期有類(lèi)似大多數(shù)患者既往體??；絕大多數(shù)在起病初期有類(lèi)似上呼吸道感染的癥狀。上呼吸道感染的癥狀。l實(shí)驗(yàn)室檢查不具有特異性。實(shí)驗(yàn)室檢查

8、不具有特異性。AIP病理l廣泛分布的、表現(xiàn)均一的肺損傷廣泛分布的、表現(xiàn)均一的肺損傷l肺泡通常變形甚至塌陷肺泡通常變形甚至塌陷l間質(zhì)廣泛增厚：水腫、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、纖維母細(xì)間質(zhì)廣泛增厚：水腫、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、纖維母細(xì) 胞增殖、膠原纖維的沉積胞增殖、膠原纖維的沉積l炎性細(xì)胞以單個(gè)核細(xì)胞為主炎性細(xì)胞以單個(gè)核細(xì)胞為主l型肺泡上皮細(xì)胞增生、可見(jiàn)殘存的透明膜型肺泡上皮細(xì)胞增生、可見(jiàn)殘存的透明膜l晚期可見(jiàn)蜂窩肺晚期可見(jiàn)蜂窩肺AIPARDSAIP在在HRCT的主要特征的主要特征l彌漫性分布的雙側(cè)氣腔實(shí)變影，以中彌漫性分布的雙側(cè)氣腔實(shí)變影，以中下肺為著下肺為著l常伴雙側(cè)片狀或彌漫的磨玻璃樣影常伴雙側(cè)片狀或彌漫的磨玻

9、璃樣影l(fā)由于突出的病程特點(diǎn)，由于突出的病程特點(diǎn)，AIP很容易與很容易與其他類(lèi)型的其他類(lèi)型的IPF相區(qū)別相區(qū)別AIP推薦的AIP的診斷標(biāo)準(zhǔn)l6060天內(nèi)有急性下呼吸道疾病天內(nèi)有急性下呼吸道疾病l影像學(xué)為彌散的雙肺浸潤(rùn)影像學(xué)為彌散的雙肺浸潤(rùn)l肺活檢顯示為機(jī)化性或增殖性的彌散性肺泡損害肺活檢顯示為機(jī)化性或增殖性的彌散性肺泡損害l缺乏病因，諸如：感染、缺乏病因，諸如：感染、SIRSSIRS、中毒、結(jié)締組織病、中毒、結(jié)締組織病、既往的肺間質(zhì)病既往的肺間質(zhì)病l既往胸片正常既往胸片正常l1.糖皮質(zhì)激素：主張盡可能在疾病早期應(yīng)用。一般采用激素沖擊療法：予以甲基強(qiáng)的松龍800-1000mg/d（對(duì)于病情較輕者，

10、可以考慮甲基強(qiáng)的松龍320-500mg/d ）, 分2 4次靜脈給藥，連用3天，以后可以根據(jù)臨床反應(yīng)以0.5-1.0 mg/kg/d潑尼松或等量藥物維持。療程須根據(jù)患者情況決定。治 療l2.細(xì)胞毒藥物：常用環(huán)磷酰胺600-1000 mg靜脈注射，根據(jù)病情可以7-10天后，再給一次，以后可以根據(jù)病情改為200 mg隔日一次或100 mg每日一次。治 療05010015020025030045-5455-6465-7475+MaleFemale02040608010012045-5455-6465-7475+MaleFemalePrevalenceIncidencePer 100,000Per 1

11、00,000 Incidence: 30,000 patients/year Prevalence: 80,000 current patients Age of onset: most 4070 years Two-thirds 60 years old at presentation Males femalesATS/ERS. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:646-664.Raghu G, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2006;174:810-816.美國(guó)流行病學(xué)資料UIP 時(shí)間和空間分布不一致 肌成纖維（纖

12、維母）細(xì)胞灶 不同程度間質(zhì)的炎癥和膠原纖維 沉積UIP在在HRCT的特征的特征l分布：分布：肺外周部和下葉肺組織更顯著肺外周部和下葉肺組織更顯著l形態(tài)：形態(tài)：網(wǎng)格狀影，很少磨玻璃影網(wǎng)格狀影，很少磨玻璃影胸膜下肺大泡或蜂窩樣改變胸膜下肺大泡或蜂窩樣改變牽引性支氣管擴(kuò)張牽引性支氣管擴(kuò)張晚期蜂窩樣改變晚期蜂窩樣改變l無(wú)胸膜下蜂窩樣變或很多磨玻璃無(wú)胸膜下蜂窩樣變或很多磨玻璃樣變不利于樣變不利于UIP診斷診斷強(qiáng)強(qiáng)弱弱推薦推薦長(zhǎng)期氧療(very low) 肺移植(very low)肺康復(fù)訓(xùn)練 (low)AEIPF使用皮質(zhì)激素 (very low) 治療無(wú)癥狀的食道反流 (very low) 不推薦不推薦（

13、反對(duì)）（反對(duì)）糖皮質(zhì)激素(very low) 秋水仙堿(very low)環(huán)孢素A (very low) 激素+免疫抑制劑( low) -干擾素(high) 波生坦(moderate)依那西普 (moderate)糖皮質(zhì)激素N-乙酰半胱氨酸硫唑嘌呤( low) 單用N-乙酰半胱氨酸( low) 抗凝藥物(very low) 吡非尼酮(low to moderate)治療IPF合并的肺高壓(very low) 機(jī)械通氣治療呼吸衰竭(low) IPF急性加重的診斷標(biāo)準(zhǔn)l診斷為診斷為IPF的患者在的患者在1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)：個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)： 1、呼吸困難加重、呼吸困難加重 2、HRCT見(jiàn)蜂窩肺新出現(xiàn)的磨玻璃影

14、、浸潤(rùn)影見(jiàn)蜂窩肺新出現(xiàn)的磨玻璃影、浸潤(rùn)影 3、動(dòng)脈血氧在同檢測(cè)條件下降低、動(dòng)脈血氧在同檢測(cè)條件下降低10mmHg以上以上 具備上述具備上述3項(xiàng)的全部即可診斷，但必須除外肺感染、項(xiàng)的全部即可診斷，但必須除外肺感染、氣胸、惡性腫瘤、肺栓塞和心衰等病因。氣胸、惡性腫瘤、肺栓塞和心衰等病因。l參考項(xiàng)目：參考項(xiàng)目：1、CRP, LDH升高升高 2、KL-6, SP-A, SP-D等升高等升高 （Taniguchi H. Jpn J Chest Dis, 2005; 64:1071)l甲基強(qiáng)的松龍甲基強(qiáng)的松龍5001000mg/d 5001000mg/d 35d; 35d; l必要時(shí)可以加用必要時(shí)可以加用

15、 CTX 800-1000mg/CTX 800-1000mg/周周 lCOP最早在1983年由Davison及同事描述其病理學(xué)特征，表現(xiàn)為肺泡腔內(nèi)肉芽組織增生，并可見(jiàn)纖維母細(xì)胞和肌纖維母細(xì)胞和松散的結(jié)締組織，細(xì)支氣管管腔內(nèi)也可見(jiàn)肉芽組織增生。l2002年ATS/ERS共識(shí)認(rèn)為，COP與其他IIP一樣，不再是單純的病理診斷名稱(chēng)，而是結(jié)合了臨床-影像-病理診斷之后的臨床診斷名稱(chēng)。臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)l發(fā)病率男女基本相等，年齡在50-60歲之間。亞急性起病，表現(xiàn)為發(fā)熱、刺激性咳嗽，乏力，食欲減低和體重下降。氣短的癥狀較輕。上述臨床癥狀在數(shù)周內(nèi)進(jìn)展。體檢時(shí)可發(fā)現(xiàn)散在的濕性羅音。病理特征l病變呈斑片狀分布，

16、在呼吸細(xì)支氣管、肺泡管和細(xì)支氣管周?chē)闻萸粌?nèi)有由成纖維細(xì)胞組成的息肉樣組織。病變區(qū)附近的肺泡間隔常常增厚，單核細(xì)胞浸潤(rùn)，肺泡II 型細(xì)胞增生。COP在在HRCT表現(xiàn)表現(xiàn)l雙側(cè)實(shí)變影雙側(cè)實(shí)變影, ,以胸膜下或細(xì)支氣管旁區(qū)分布以胸膜下或細(xì)支氣管旁區(qū)分布l可見(jiàn)到磨玻璃樣影、不規(guī)則線狀影及小結(jié)節(jié)影，但可見(jiàn)到磨玻璃樣影、不規(guī)則線狀影及小結(jié)節(jié)影，但沒(méi)有蜂窩樣改變沒(méi)有蜂窩樣改變l與與NSIP相比，相比，COP以實(shí)變?yōu)橹鞫詫?shí)變?yōu)橹鞫鳱SIP 以磨玻璃樣以磨玻璃樣變?yōu)橹?，而且變?yōu)橹鳎褻OP很少導(dǎo)致肺結(jié)構(gòu)畸形很少導(dǎo)致肺結(jié)構(gòu)畸形診診 斷斷l(xiāng)COP是依據(jù)的臨床-放射-病理進(jìn)行診斷的。肺活檢是確診的依據(jù)。l灶性機(jī)

17、化性肺炎是一種對(duì)肺損傷的非特異性反應(yīng)，亦可繼發(fā)于其他病理過(guò)程，包括隱球菌病，Wegener肉芽腫，淋巴瘤，過(guò)敏性肺炎和嗜酸性細(xì)胞性肺炎，若能明確病因，則不作為COP診斷。 l由于肺部細(xì)菌或病毒感染后，也可以出現(xiàn)炎性肉芽腫性改變，常也被稱(chēng)為“機(jī)化性肺炎”，但是需明確此種機(jī)化性肺炎與COP不同，治療與預(yù)后均有區(qū)別。治療及預(yù)后治療及預(yù)后l糖皮質(zhì)激素起始劑量0.5-0.75 mg/kg/d，24周后減量。皮質(zhì)激素減量或停藥后可出現(xiàn)復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)對(duì)總預(yù)后影響不大?？偗煶虘?yīng)在612個(gè)月，復(fù)發(fā)病人治療時(shí)間相對(duì)長(zhǎng)些。l對(duì)于發(fā)病急且出現(xiàn)呼吸衰竭的患者推薦使用靜脈甲基潑尼松龍，可以80160 mg/d，在病情緩解之后

18、改用口服潑尼松會(huì)取得較好的療效。必要時(shí)可以加用環(huán)磷酰胺及硫唑嘌呤。l系統(tǒng)性血管炎系統(tǒng)性血管炎韋格納肉芽腫（韋格納肉芽腫（WG）顯微鏡下多血管炎顯微鏡下多血管炎 （MPA） 過(guò)敏性肉芽腫性血管炎過(guò)敏性肉芽腫性血管炎（Churg-Strauss 綜合征）綜合征）白塞氏綜合征白塞氏綜合征l膠原血管疾病膠原血管疾病 系統(tǒng)性紅斑狼瘡系統(tǒng)性紅斑狼瘡多發(fā)性大動(dòng)脈炎多發(fā)性大動(dòng)脈炎結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎過(guò)敏性血管炎過(guò)敏性血管炎類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎進(jìn)行性系統(tǒng)性硬化進(jìn)行性系統(tǒng)性硬化硬皮病硬皮病多發(fā)性肌炎多發(fā)性肌炎巨細(xì)胞動(dòng)脈炎巨細(xì)胞動(dòng)脈炎混合性結(jié)締組織病混合性結(jié)締組織病抗磷脂抗體綜合征抗磷脂抗體綜合征

19、v誘導(dǎo)緩解治療（初始治療）誘導(dǎo)緩解治療（初始治療） 312個(gè)月v維持緩解治療v復(fù)發(fā)治療l歐洲血管炎研究小組（EUVAS）設(shè)計(jì)了一個(gè)具有臨床實(shí)用價(jià)值的分級(jí)體系，把疾病分類(lèi)為：（1）局限性（limited）；（2）早期全身性（early, generalized）；（3）全身活動(dòng)性（active, generalized）；（4）重度（severe）；（5）頑固性（refractory）。誘導(dǎo)治療：糖皮質(zhì)激素和誘導(dǎo)治療：糖皮質(zhì)激素和CTXl強(qiáng)的松（prednisone）劑量：1mg/kgd10-15mg/d 維持 0.5-1 年l環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide, CTX）口服：2-3mg/kg d 靜點(diǎn)：0.5-1.0g/ml上述劑量直到病情緩解months to one to two years甲基強(qiáng)的松龍沖擊療法甲基強(qiáng)的松龍沖擊療法Methylprednisolone pulse therapy肺出血 小動(dòng)脈/或腎小球袢壞死新月體性腎小球腎炎MP 7-15mg/kgd (0.5-0.8/d) X 3, 1-3個(gè)療程注意副作用：高血壓，高血糖和水鈉潴留指征指征方案方案主要與感染性疾病鑒別鑒別診斷鑒別診斷PCP2006-12-24CMV甲型H1N1 1. AcuteP.EdemaPneumonia2