眼科糖皮質(zhì)激素合理應(yīng)用

1、糖皮質(zhì)激素胡天圣 北京協(xié)和醫(yī)院眼科北京協(xié)和醫(yī)院眼科利劍雙刃既能殺敵亦可傷己 - - 莎士比亞莎士比亞-糖皮質(zhì)激素(GCC) 生物合成與分泌生物合成與分泌 循環(huán)內(nèi)皮質(zhì)醇循環(huán)內(nèi)皮質(zhì)醇 調(diào)控調(diào)控 對(duì)代謝的影響對(duì)代謝的影響GCC:生物合成 合成部位：腎上腺皮質(zhì)合成部位：腎上腺皮質(zhì) 束狀帶細(xì)胞 網(wǎng)狀帶細(xì)胞 激素：皮質(zhì)醇激素：皮質(zhì)醇 皮質(zhì)酮皮質(zhì)酮GCC:分泌皮質(zhì)醇皮質(zhì)醇( (氫化可的松氫化可的松) ): :成人分泌成人分泌15-20mg/d15-20mg/d) 90%: 與2 球蛋白結(jié)合: 無生物活性 10%: 皮質(zhì)醇 + 清蛋白 皮質(zhì)醇清蛋白復(fù)合物(貯槽) 游離皮質(zhì)醇 生物效應(yīng) 外源性糖皮質(zhì)激素(藥物)

2、:游離皮質(zhì)醇為35%皮質(zhì)醇分泌調(diào)控 下丘腦下丘腦-垂體垂體-腎上腺軸腎上腺軸(HPA axis) 負(fù)反饋效應(yīng)負(fù)反饋效應(yīng)HPA :興奮應(yīng)激應(yīng)激 下丘腦下丘腦 垂體前葉垂體前葉 腎上腺皮質(zhì)腎上腺皮質(zhì) *CRH ACTH 皮質(zhì)醇皮質(zhì)醇* CRH:促腎上腺皮質(zhì)激素促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)釋放激素釋放激素HPA抑制: 負(fù)反饋效應(yīng) 決定因素決定因素：血漿皮質(zhì)醇水平 CRH 皮質(zhì)醇皮質(zhì)醇 ACTH 皮質(zhì)醇皮質(zhì)醇 生理性：自發(fā)性節(jié)律生理性：自發(fā)性節(jié)律 清晨最高 逐漸下降 午夜最低 外源性糖皮質(zhì)激素的抑制效應(yīng) 抑制效應(yīng)抑制效應(yīng) 上午: 輕 下午: 較重 午夜: 十分顯著 地塞米松地塞米松：0.5mg, 0.

3、5mg, 口服口服 檢測次日8:00血漿皮質(zhì)醇正常值:16g/dl(11.2-18.8) 服藥時(shí)間服藥時(shí)間 血漿皮質(zhì)醇血漿皮質(zhì)醇(g/dl) 抑制率抑制率(%)(%) 8:00 11.2 24 16:00 5.6 65 24:00 0.9 94HPA抑制后恢復(fù)抑制后恢復(fù)恢復(fù)順序恢復(fù)順序 下丘腦下丘腦 垂體前葉垂體前葉 腎腎上腺皮質(zhì)上腺皮質(zhì) CRH ACTH 皮質(zhì)醇皮質(zhì)醇恢復(fù)時(shí)間恢復(fù)時(shí)間 5 9 月 甚至長達(dá)數(shù)年 應(yīng)用ACTH不能縮短恢復(fù)時(shí)間糖皮質(zhì)激素與代謝 蛋白及脂肪蛋白及脂肪 合成 降解 碳水化合物碳水化合物 糖元異生 (肝臟) 擷抗胰島素葡萄糖利用血糖 鈉潴留鈉潴留：皮質(zhì)醇 強(qiáng)地松 地塞米

4、松 代謝紊亂: 周身并發(fā)癥病理生理基礎(chǔ)糖皮質(zhì)激素的生物效應(yīng):作用機(jī)理 GCC(GCC(細(xì)細(xì)胞外胞外) GCC() GCC(胞漿內(nèi)胞漿內(nèi)) + ) + R R( (胞漿內(nèi)胞漿內(nèi)) ) GCC- GCC-R R 合成合成特異特異蛋白蛋白 mRNA DNA GCC-mRNA DNA GCC-R R( (細(xì)胞核內(nèi)細(xì)胞核內(nèi)) ) 生物效應(yīng)轉(zhuǎn)錄翻譯生物效應(yīng)生物效應(yīng)糖皮質(zhì)激素的抗炎效應(yīng)白細(xì)胞循環(huán)內(nèi)動(dòng)態(tài)變化白細(xì)胞循環(huán)內(nèi)動(dòng)態(tài)變化炎性細(xì)胞功能改變炎性細(xì)胞功能改變 可溶性介質(zhì)修飾可溶性介質(zhì)修飾 GCC對(duì)循環(huán)內(nèi)白細(xì)胞動(dòng)態(tài)變化:數(shù)量 中性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞 從骨髓釋放加速 循環(huán)內(nèi)中性粒細(xì)胞半衰期延長 抑制中性粒細(xì)胞移行至

5、循環(huán)外 中性粒細(xì)胞為正常反應(yīng) 不必加用抗生素 減少減少 嗜伊紅白細(xì)胞 嗜堿白細(xì)胞 單核細(xì)胞 淋巴細(xì)胞：聚集于胸腺導(dǎo)管及脾臟循環(huán)內(nèi)白細(xì)胞動(dòng)態(tài)變化 時(shí)間時(shí)間 4 6小時(shí)最顯著 24小時(shí)恢復(fù)正常 效應(yīng)效應(yīng) 抑制白細(xì)胞移行循環(huán)外 炎性細(xì)胞浸潤 (減少中性粒細(xì)胞及CD4+淋巴細(xì)胞浸潤)特點(diǎn)GCC:白細(xì)胞功能改變(1) 中性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞 大劑量 抑制溶酶體蛋白水解酶釋放 組織損傷 單核細(xì)胞單核細(xì)胞: : 表面受體表達(dá) 嗜伊紅白細(xì)胞嗜伊紅白細(xì)胞：趨化效應(yīng)GCC:白細(xì)胞功能改變(2) 淋巴細(xì)胞 T T淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞 皮膚延緩超敏感性 對(duì)其他淋巴細(xì)胞影響 激活 增殖 分化 B B淋巴細(xì)胞淋巴細(xì)胞 抑制激活

6、及增殖 免疫球蛋白GCC:對(duì)可溶性介質(zhì)修飾 抑制抑制炎性介質(zhì)產(chǎn)生炎性介質(zhì)產(chǎn)生 前列腺素 組織氨 白三烯 抑制炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生抑制炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生 IL-1 IL-2 干擾素- 腫瘤壞死因子- 補(bǔ)體：補(bǔ)體：影響小糖皮質(zhì)激素抗炎主要機(jī)理抑制白細(xì)胞移行循環(huán)外抑制白細(xì)胞移行循環(huán)外抑制白細(xì)胞聚集炎癥組織抑制白細(xì)胞聚集炎癥組織（減少組織炎性細(xì)胞浸潤）（減少組織炎性細(xì)胞浸潤）藥用糖皮質(zhì)激素比較 品品 種種 等效劑量等效劑量(mg)(mg) 鈉潴留鈉潴留 HPAHPA抑制抑制(h)(h)氫化可地松 20 + + 6 12潑尼松 5 + 12 36地塞米松 0.75 48 72潑尼松潑尼松( (無生物活性) )

7、 潑尼松龍潑尼松龍( (生物活性) ) 肝肝臟轉(zhuǎn)化臟轉(zhuǎn)化 肝功能不正常：應(yīng)直接服肝功能不正常：應(yīng)直接服強(qiáng)地松龍強(qiáng)地松龍潑尼松(無無生物活性生物活性） 潑尼松龍(有生物活性有生物活性)肝臟轉(zhuǎn)化 潑尼松潑尼松龍無生物活性無生物活性有生物活性有生物活性肝臟轉(zhuǎn)化CH3CH3CH2OHC OOHOCH3CH3CH2OHC OOOOHOH糖皮質(zhì)激素選擇 潑尼潑尼松優(yōu)于地塞米松 地塞米松地塞米松: 對(duì)HPA抑制長達(dá)48 72小時(shí) 地塞米松對(duì)代謝影響大地塞米松對(duì)代謝影響大 易發(fā)生并發(fā)癥易發(fā)生并發(fā)癥給藥方式 盡量不用靜脈點(diǎn)滴盡量不用靜脈點(diǎn)滴 頓服優(yōu)于分次口服頓服優(yōu)于分次口服 頓服：與內(nèi)生皮質(zhì)醇同步衰減 對(duì)HPA

8、抑小 分次口服：對(duì)HPA抑制大 Myles:強(qiáng)地松治療18例病人*正常值: 11.2-17g/dl 服藥方式服藥方式 效效 療療 血漿皮質(zhì)醇血漿皮質(zhì)醇* *( (g/dl) g/dl) 抑制率抑制率(%)(%) 單次口服 相似 11.6 6.4 32 分次口服 相似 3.0 4.8 82 隔日口服隔日口服有效隔日口服有效 鞏固療效 對(duì)HPA幾無抑制 Akerman: 潑尼松, 70mg, qod, 7 個(gè)月 血漿皮質(zhì)醇血漿皮質(zhì)醇 ( (g/dl)g/dl) 對(duì)照對(duì)照 16.6 16.6 2.0 2.0 病人病人 15.1 15.1 1.4 1.4 (New Eng J Med 1968;278

9、:405) 并發(fā)癥: 周身 發(fā)生率發(fā)生率 靜脈點(diǎn)滴 口服 QD QOD 醫(yī)源性柯興綜合征表現(xiàn)醫(yī)源性柯興綜合征表現(xiàn) 滿月臉 牛臀肩 高血壓 糖尿病糖尿?。禾瞧べ|(zhì)激素 血糖. 抑制胰島素并發(fā)癥: 周身(續(xù)) 消化道潰瘍消化道潰瘍 糖皮質(zhì)激素 胃酸 消化道潰瘍 抗酸藥 股骨頸壞死股骨頸壞死例1強(qiáng)的松, 治療VKH首次劑量:2mg/kg/d，以100 mg為例 QD 3天天 (每每3日減量日減量) 100mg 80mg 60mg 50mg 40mg QOD 5次 (每10日減量) 減10mg: 70 60 50 40 減5mg : 35 30 25 20 減2.5mg: 17.5 15 12.5 10

10、 7.5 5 2.5 2.5 mg持續(xù)至10個(gè)月(總療程時(shí)間:10個(gè)月) 眼部并發(fā)癥 后囊下白內(nèi)障 與發(fā)生率相關(guān)因素與發(fā)生率相關(guān)因素 劑量 時(shí)間強(qiáng)的松治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(4年)劑量劑量(mg)(mg)發(fā)生率發(fā)生率(%(%) ) 10 15 15 80 80眼部并發(fā)癥 (續(xù))激素性青光眼 高危人群高危人群 糖尿病 高度近視 相關(guān)因素相關(guān)因素 局部激素周身激素 激素品種 地塞米松 潑尼松龍 FML(艾氟龍）應(yīng)特別注意精神行為激素效應(yīng)激素效應(yīng) 欣快感 激動(dòng) 失眠 可誘發(fā)精神病 應(yīng)注意精神病家族史大劑量糖皮質(zhì)激素大劑量糖皮質(zhì)激素: :應(yīng)服鎮(zhèn)靜劑 葡萄膜炎的糖皮質(zhì)激素治療 適應(yīng)證適應(yīng)證：內(nèi)因性葡萄膜炎

11、全葡萄膜炎 后葡萄膜炎 方案方案 Schaegel 治療方案(1982) 品種: 潑尼松 首次劑量: 100 -200 mg/日: 短期 減量: 隔日一次: 維持 根據(jù)病情決定 大劑量方案 一般劑量方案 調(diào)整方案大劑量激素方案適應(yīng)證適應(yīng)證 后葡萄膜炎及全葡萄膜炎 嚴(yán)重及病程長(如VKH) 未經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療 急性視神經(jīng)炎禁忌證禁忌證 兒童 孕婦 老年人 精神病病人 大劑量激素方案注意事項(xiàng)注意事項(xiàng) 檢測尿糖檢測尿糖 感染性病灶感染性病灶: : 結(jié)核結(jié)核 消化道潰瘍消化道潰瘍 精神病家族史精神病家族史 大劑量激素：大劑量激素：應(yīng)服鎮(zhèn)靜劑,如硝基安定,5mg,tid 大劑量激素方案: 劑量給藥原則

12、每日頓服每日頓服(QD) 隔日頓服隔日頓服(QOD) 劑量大劑量大 減量快 減量幅度大 劑量小劑量小 減量慢 減量幅度小結(jié)果: 滿意協(xié)和眼科: VKH 51例 炎癥緩解炎癥緩解 視力提高視力提高 視視 力力 (%)(%) 0.1 0.2 0.1 0.2 0.4 0.5 0.8 0.4 0.5 0.8 前前 54.4 27.9 17.7 054.4 27.9 17.7 0 后后 15.5 5.9 94.1 79.9 腎上腺皮質(zhì)功能正常腎上腺皮質(zhì)功能正常 (n=11) MSD: 28.67.6 (范圍: 21.6-51.0) UFC(g/24h): （正常值：20-78g/24h) 治治 療療UF

13、C:大劑量激素方案治療前治療前vs.vs.治療后治療后0 01010202030304040UFC(g/24h)UFC(g/24h)例 1例 1例 2例 2例 3 例 3 例2 :急性視神經(jīng)炎劑量劑量：2.5 3.0mg/kg/d, 最大劑量：200mg/d 劑量范圍劑量范圍(mg) 服藥方式服藥方式 服藥次數(shù)服藥次數(shù) 減藥幅度減藥幅度(mg) 200-120 QD 3 40 120-60 QD 3 20 60-40 QD 3 10 70-40 QOD 2 10 40-20 QOD 2 5 20-2.5 QOD 2 2.5結(jié)果結(jié)果：(n=30)(n=30) 治療前視力治療前視力：0.1: 82

14、.4% 治療后視力治療后視力: 0.8: 100% 1.0: 90.3% 一般劑量方案 適應(yīng)證：輕度或中度炎癥適應(yīng)證：輕度或中度炎癥 后葡萄膜炎 全葡萄膜炎 劑量劑量: : 0.5 - 1mg/kg/d 激素調(diào)整方案 補(bǔ)救性措施補(bǔ)救性措施 適應(yīng)證適應(yīng)證 曾經(jīng)較長時(shí)間糖皮質(zhì)激素治療目的目的 促進(jìn)炎癥緩解 促進(jìn)HPA功能恢服男，29歲，雙VKH1995-5-19 9-13(117天)靜脈點(diǎn)滴地塞米松1703.25mg=潑尼松11355mg視力視力0.124小時(shí)尿游離皮醇：小時(shí)尿游離皮醇：0.25g雙側(cè)后囊下白內(nèi)障雙側(cè)后囊下白內(nèi)障雙側(cè)股骨頸壞死雙側(cè)股骨頸壞死體重體重71 89kg24小時(shí)尿游離皮質(zhì)醇

15、正常值：小時(shí)尿游離皮質(zhì)醇正常值：20 78 g/24h病人應(yīng)用糖皮質(zhì)激素歷史地塞米松靜脈點(diǎn)滴地塞米松靜脈點(diǎn)滴 炎癥緩解炎癥緩解改為口服改為口服炎癥復(fù)發(fā)炎癥復(fù)發(fā)地塞米松再次靜脈點(diǎn)滴地塞米松再次靜脈點(diǎn)滴或停藥過早停藥過早減量過快減量過快 病人現(xiàn)狀炎癥基本穩(wěn)定炎癥基本穩(wěn)定糖皮質(zhì)激素減量糖皮質(zhì)激素減量復(fù)發(fā)復(fù)發(fā)多次反復(fù)上述治療多次反復(fù)上述治療 HPA抑制抑制(UFC )周身及眼部并發(fā)癥周身及眼部并發(fā)癥措 施 更換糖皮質(zhì)激素品種更換糖皮質(zhì)激素品種 地塞米松 潑尼松 調(diào)整劑量及方式調(diào)整劑量及方式 多次口服總劑量 單次劑量7天 加倍劑量,QOD 14天 如炎癥穩(wěn)定緩解 繼續(xù)QOD,減量 例地塞米松 0.75m

16、g, tid地塞米松地塞米松,0.75mg,tid ,0.75mg,tid 強(qiáng)的松強(qiáng)的松15mg,qd15mg,qd7 7天天強(qiáng)的松，強(qiáng)的松，30mg, qod30mg, qod1414天天如炎癥穩(wěn)定緩解如炎癥穩(wěn)定緩解, ,提示：此方案有效提示：此方案有效 繼續(xù)繼續(xù)qodqod, ,減量幅度小減量幅度小, ,服服7-107-10次后減量次后減量:例協(xié)和眼科VKH 85例 炎癥緩解炎癥緩解 視力提高視力提高 0.5: 58.5% 0.8: 42.6% 腎上腺皮質(zhì)功能恢服正常腎上腺皮質(zhì)功能恢服正常 UFC (g /24h) n = 14 M SD 范范 圍圍(g /24h) 前前 5.35.35.8 0.25-17.05.8 0.25-17.0 后后 21.97.2 19.8 - - 33.4 治療前治療前 VS.VS.治療后治療后: t=6.72, P