生物技術藥物發(fā)展現(xiàn)狀與展望

1、教授：馮冰虹1973 年，發(fā)明了重組DNA 技術，Stanley Cohen 和Herbert Boyer（美國科學家）。1976 年，世界上第一家應用重組DNA 技術開發(fā)新藥的Genetech 公司建立，開創(chuàng)了生物技術制藥的紀元。1982 年，美國批準重組胰島素上市。這是生物技術制藥的里程碑。之后，干擾素、白細胞介素、集落刺激因子（GCSF）、人生長激素、促紅細胞生成素（EPO）等相繼問世。美國：2009 年底， 163 種（批準上市）。 Amgen 公司世界最大。日本、歐盟等：100 余種（批準上市）中國： 1993 年，采用中國健康人血白細胞 來源的干擾素基因克隆表達IRN-aIb 成功

2、上市。 估計全球有超過4 億的人口使用過生物技術藥物。這些生物技術藥中包括治療白血病、充血性心力衰竭、風濕性關節(jié)炎以及甲型和乙型肝炎的聯(lián)合疫苗等。 2008 年我國生物制藥業(yè)產值達到866.7 億元，同比增長25.5%，占同年全國GDP 的2.86%。 但與全球生物技術藥物占全球藥品市場10%相比，我國生物技術藥物、血液制品、生化藥物和診斷試劑4 者總共才占8.24%。 我國一個最大的生物技術藥物公司年銷售額僅約5 500 萬美元，還不足Amgen 公司的0.4%。 根據(jù)有關WTO條款的規(guī)定，按照國際慣例，在專利保護期內仿制藥品，開發(fā)方有權索要410 億美元的賠償金。若要買斷一個專利新藥的生產

3、許可證則需付出500600 萬美元。這可能是任何一家國內生物技術制藥企業(yè)所不能承受的。 可以預見，在未來相當長時間內，生物技術制藥的新藥市場份額的絕大部分將為外國的專利藥所占據(jù)。 要從根本上解決問題，只有加大研發(fā)投入，提高創(chuàng)新能力，提高核心競爭能力，力爭獲得具有自主知識產權的產品。SFDA 批準的生物技術藥物：批準的生物技術藥物：1.疫苗：基因工程疫苗；2.細胞因子：干擾素（1b，2b，2a，），白細胞介素2（-125 Alaline，-ser），G-集落刺激因子，GM-集落刺激因子，人、 牛堿性成纖維細胞生長因子，重組人表皮生長因子，腫瘤壞死 因子，重組人血小板生成素-，紅細胞生成素，重組人

4、血管內 皮抑制素，白細胞介素-11；3.激素：重組人胰島素，重組甘精胰島素注射液，重組賴脯胰島素注射液， 重組人生長激素注射液；4.酶：鏈激酶，葡激酶，重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物；5.單抗：碘131 美妥昔單抗，重組人源化抗人表皮生長因子受體單克隆抗 體；6.融合蛋白：重組人型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白；7.多肽：重組人腦利肽；治療基因：重組人5型腺病毒注射液（安柯瑞）， 重組人p53 腺病毒抗癌注射液。（一）單克隆抗體 重組人鼠嵌合抗CD20單克隆抗體注射液、抗人T 淋巴細胞單克隆抗體、注射用重組抗CD11a人源化單克隆抗體、重組人CD22單克隆抗體注射液、注射用重組抗HER2人源化單

5、克隆抗體、注射用重組人CTLA4抗體融合蛋白、重組抗CD52人源化單克隆抗體注射液、注射用重組抗CD25人鼠嵌合單克隆抗體、注射用重組抗EGFR 人鼠嵌合單克隆抗體注射液、注射用重組抗IgE 人源化單克隆抗體、抗人T 淋巴細胞單克隆抗體、注射用鼠抗人T 淋巴細胞CD25抗原單克隆抗體、碘131 腫瘤細胞人鼠嵌合單克隆抗體注射液、注射用鼠抗人T 淋巴細胞CD 表面抗原單克隆抗體、人源化抗人表皮生長因子受體單克隆抗體h-R3 注射液、重組人血管內皮生長因子受體抗體融合蛋白注射液（玻璃體注射）、重組抗CD3 人源化單克隆抗體注射液、注射用重組抗TNF 人鼠嵌合單克隆抗體。(二)融合蛋白 重組人腫瘤壞

6、死因子受體-FC 融合蛋白、凍干注射用重組抗腫瘤融合蛋白、注射用重組人CT-LA4-抗體融合蛋白、注射用重組人LFA3-抗體融合蛋白、重組人血清白蛋白-干擾素2b 融合蛋白注射液、凍干重組人促黃體激素釋放-綠膿桿菌外毒素A 融合蛋白、注射用重組雙功能水蛭素。(三)治療體細胞 細胞因子誘導的殺傷細胞（CIK 細胞），與樹突狀細胞共培養(yǎng)的細胞因子誘導的殺傷細胞制劑，骨髓原始間充質干細胞，臍帶血紅系祖細胞注射液，自體外周血來源細胞因子誘導的殺傷細胞，間充質干細胞心梗注射液。（四）細胞因子 注射用重組人干細胞因子、凍干重組人角質細胞生長因子-2、19、丙氨酸10、天冬酰胺134 重組人白細胞介素11、

7、注射用新型重組人腫瘤壞死因子、重組人血小板源生長因子（rnPDGF-BB）凝膠劑、重組變構人腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體、重組人干擾素-1b、重組人血管內皮抑制素、注射液重組人白介素-3、注射用重組人-干擾素、重組人凋亡素二配體、注射用重組干擾素、注射用重組人干擾素、重組AAV-2/人凝血因子1X 注射液、重組人新型復合 干擾素（122Arg）注射液、158val重組人集成干擾素注射液、重組變構人腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體。（五）PEG 化細胞因子 PEG 化重組人粒細胞集落刺激因子注射液、PEG 化重組人巨核細胞生長發(fā)育因子注射液。（六）腺病毒、質?；蛑亟M藥物 重組腺病毒-肝細胞生長因子

8、注射液、重組質粒-肝細胞生長因子注射液、重組人肝細胞生長因子裸質粒注射液、重組人白介素2 腺病毒抗癌注射液、重組腺病毒-胸苷激酶基因制劑、溶瘤性重組腺病毒注射液、重組人內皮抑制素腺病毒注射液、重組腺病毒-胸苷激酶基因制劑。（七）激素、酶、蛋白、多肽、疫苗制劑 重組人甲狀旁腺素（134）、凍干重組人胰島素原C 肽、重組人組表位肽12 注射液、重組人心鈉肽（rhANP）、重組人腦鈉素、注射用重組人胸腺素1、重組水蛭素、注射用重組水蛭素-2 型、注射用重組假絲酵母尿酸氧化酶、自體肝癌細胞及脾B 淋巴細胞融合疫苗、注射用重組病毒巨噬細胞炎性蛋白（rMIP）、口服重組幽門螺桿菌疫苗、重組人胰島高糖素類多

9、肽-1（736）、重組人白細胞介素-1 受體拮抗劑、注射用重組人組織型纖溶酶原激活劑TNK 突變體（rhTNK-tPA）、重組人MNV-骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2、靜脈注射用重組天花粉蛋白實變體。 由于生物藥物技術迅速發(fā)展，如改構點突變技術、DNA 改組技術、融合蛋白技術、定向進化技術、基因插入及基因打靶等技術的研發(fā)與應用，使生物技術藥物研發(fā)已進入蛋白質工程藥物新時期，新品種不斷增加。 具體如下：（一）改構點突變技術 如改構胰島素、改構CPA、改構血液因子等。（二）人源化抗體和人源性抗體技術 治療性抗體是目前和今后最多的一類生物技術藥物，也是重要發(fā)展方向。已上市近30 種治療性抗體用于治療腫瘤， 類風濕關節(jié)炎和Crohn 病、抗器官移植排斥、防治病毒感染、抗血小板凝聚等諸多方面表現(xiàn)出非常理想的療效。（三）疫苗技術 SARS 疫苗、禽流感疫苗、艾滋病疫苗、腫瘤疫苗等的研發(fā)是目前與今后的主攻方向。（四）蛋白質工程技術 應用蛋白質工程技術和PEG 化技術改造蛋白質治療藥物性能，開發(fā)PEG 化生物技術藥物，如PEG 化生長激素，用于治療肢端肥大癥。（五）組織工程技術 組織工程產品（如組織工程軟骨Criticel，組織工程皮膚Apligra