絡(luò)活喜(針對(duì)透析)

1、鈣通道阻滯劑(CCB)的演變硝苯地平硝苯地平尼卡地平尼卡地平短效短效快速、血壓波動(dòng)大快速、血壓波動(dòng)大第一代第一代緩釋緩釋/ /控釋硝苯地平控釋硝苯地平非洛地平緩釋片非洛地平緩釋片伊拉地平伊拉地平尼群地平尼群地平改進(jìn)工藝改進(jìn)工藝 / 藥動(dòng)學(xué)藥動(dòng)學(xué) / 新合成藥物新合成藥物增強(qiáng)持久性增強(qiáng)持久性 / 改變改變 藥效學(xué)藥效學(xué)但因劑型受胃腸道但因劑型受胃腸道 因素影響比較大，因素影響比較大， 降壓降壓 療效不穩(wěn)定療效不穩(wěn)定絡(luò)活喜絡(luò)活喜從分子結(jié)構(gòu)上從分子結(jié)構(gòu)上 改變血統(tǒng)，成為改變血統(tǒng)，成為 真正的長效制劑真正的長效制劑良好的降壓療效良好的降壓療效 /安全性安全性/互補(bǔ)性互補(bǔ)性確定了確定了CCB 的的 穩(wěn)定

2、地位穩(wěn)定地位第二代第二代第三代第三代2.Zanchetti A.Lacidipine-the monograph.Chester Adis International1997:11.Curt D. Furberg, MD, Circulation. 1995;92:1326-1331分子長效的優(yōu)勢(shì)分子長效的優(yōu)勢(shì)VS劑型長效的局限性劑型長效的局限性1.絡(luò)活喜絡(luò)活喜中文說明書中文說明書 2.姜鳳久姜鳳久,等等.解放軍保健醫(yī)學(xué)雜志解放軍保健醫(yī)學(xué)雜志.2006;8(1):46. 3. 朱福海朱福海,等等. 安徽醫(yī)藥安徽醫(yī)藥.2009 ;13(7):835-836.4. 朱蘭朱蘭,等等. 現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)現(xiàn)

3、代預(yù)防醫(yī)學(xué)2008;35(10):1983-1985. 藥代動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、均一；藥代動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、均一； 生物利用度恒定生物利用度恒定1； 分子長效，克服了劑型限分子長效，克服了劑型限制制2； 吸收和代謝不受食物及胃吸收和代謝不受食物及胃腸功能影響腸功能影響1分子結(jié)構(gòu)改造分子結(jié)構(gòu)改造代表藥物：絡(luò)活喜代表藥物：絡(luò)活喜緩緩/控釋劑型控釋劑型輔料易受食物、胃腸功能輔料易受食物、胃腸功能的影響的影響4；藥片不可掰開、研碎、藥藥片不可掰開、研碎、藥物劑量調(diào)整受限物劑量調(diào)整受限3；不能改變本身藥物分子的不能改變本身藥物分子的吸收、代謝特性；吸收、代謝特性；存在不溶性骨架存在不溶性骨架3代表藥物：硝苯地平緩代表

4、藥物：硝苯地平緩/控釋片控釋片4CH3OOCCH3HHClCOOC2H5硝苯地平硝苯地平絡(luò)活喜絡(luò)活喜NCH3OOCCH3HHNO2COOCH3CH3NCH2OCH2CH2NH3+分子改造分子改造以硝苯地平為模板進(jìn)行分子改造找出更親水、更長效生物利用度更高的新型CCB類藥物絡(luò)活喜絡(luò)活喜的誕生是的誕生是CCB優(yōu)化的結(jié)果優(yōu)化的結(jié)果Arrowsmith J et al, J Med Chem, 1985CH3OOCCH3HHClCOOC2H5絡(luò)活喜絡(luò)活喜的分子側(cè)鏈帶的分子側(cè)鏈帶正電荷正電荷,因此可在帶因此可在帶負(fù)電荷負(fù)電荷的細(xì)胞膜脂的細(xì)胞膜脂質(zhì)雙分子層中質(zhì)雙分子層中緩慢移行緩慢移行,并并緩慢地與鈣通道

5、受體結(jié)合與解離緩慢地與鈣通道受體結(jié)合與解離絡(luò)活喜絡(luò)活喜NCH3OOCCH3HHNO2COOCH3CH3NNorvasc USPI.Adlat CC USPI.PLENDIL (felodipine) USPI.CH2OCH2CH2NH3+帶帶正電荷正電荷的氨基側(cè)鏈的氨基側(cè)鏈絡(luò)活喜絡(luò)活喜具有獨(dú)特的帶正電荷的氨基側(cè)鏈具有獨(dú)特的帶正電荷的氨基側(cè)鏈絡(luò)活喜藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)于硝苯地平、非洛地平血藥濃度血藥濃度達(dá)峰時(shí)間達(dá)峰時(shí)間(小時(shí)小時(shí))血漿半衰期血漿半衰期(小時(shí)小時(shí))生物利用度生物利用度(%)絡(luò)活喜絡(luò)活喜6-1235-5064-90硝苯地平控釋片硝苯地平控釋片62-334-43非洛地平緩釋片非洛地平緩釋片2.

6、5-511-1620Kaiser G et al. 1990,Ulm Eh etal, 1982, Salveth A, 1990苯磺酸氨氯地平消旋體結(jié)構(gòu)苯磺酸氨氯地平消旋體結(jié)構(gòu)“左右左右”逢源逢源苯磺酸氨氯地平：苯磺酸氨氯地平：左旋左旋+右旋右旋的消旋體的消旋體左旋氨氯地平左旋氨氯地平右旋氨氯地平右旋氨氯地平氨氯地平消旋體作用示意圖氨氯地平消旋體作用示意圖左左旋氨氯地平旋氨氯地平右右旋氨氯地平旋氨氯地平阻斷阻斷L-型型Ca2+通道通道促進(jìn)內(nèi)源促進(jìn)內(nèi)源NO釋放釋放降壓降壓保護(hù)血管內(nèi)皮功能保護(hù)血管內(nèi)皮功能1、Zhang XP, et al. Journal of Cardiovascular P

7、harmacology. 2002; 39: 208-214 2、Nikolaus Marx. Diab Vasc Dis Res. 2007;4(2): 82-3絡(luò)活喜絡(luò)活喜苯磺酸苯磺酸左左旋旋氨氯地平氨氯地平阻斷阻斷L-型型Ca2+通道通道降降 壓壓促進(jìn)內(nèi)源性促進(jìn)內(nèi)源性NO釋放釋放保護(hù)血管內(nèi)皮功能保護(hù)血管內(nèi)皮功能減少心血管事件減少心血管事件苯磺酸苯磺酸右右旋旋氨氯地平氨氯地平絡(luò)活喜絡(luò)活喜消旋體有效降壓同時(shí)保護(hù)內(nèi)皮功能消旋體有效降壓同時(shí)保護(hù)內(nèi)皮功能絡(luò)活喜: 鈣通道阻滯劑以外的血管生物學(xué)作用獨(dú)特的理化特性使氨氯地平具有高度親細(xì)胞膜結(jié)合能力獨(dú)特的理化特性使氨氯地平具有高度親細(xì)胞膜結(jié)合能力,而且具

8、有抗而且具有抗氧化作用氧化作用: 干擾低密度脂蛋白聚集干擾低密度脂蛋白聚集、逆轉(zhuǎn)膽固醇對(duì)于膜結(jié)構(gòu)和功能的損傷、逆轉(zhuǎn)膽固醇對(duì)于膜結(jié)構(gòu)和功能的損傷、抑制泡沫細(xì)胞形成抑制泡沫細(xì)胞形成調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞NO生成與釋放生成與釋放,保護(hù)、恢復(fù)內(nèi)皮功能保護(hù)、恢復(fù)內(nèi)皮功能 右旋氨氯地平右旋氨氯地平能夠激活內(nèi)皮能夠激活內(nèi)皮NO合成酶合成酶,促進(jìn)促進(jìn)NO生成與釋放生成與釋放 右旋氨氯地平右旋氨氯地平通過其抗氧化特性延長通過其抗氧化特性延長NO半衰期半衰期,促進(jìn)促進(jìn)NO功能功能抑制血管平滑肌細(xì)胞增生抑制血管平滑肌細(xì)胞增生、遷移遷移， 減少基質(zhì)形成減少基質(zhì)形成、減輕動(dòng)脈粥樣減輕動(dòng)脈粥樣硬化硬化Wang R &a

9、mp; Jiang W Chinese J Clin Rehab 2006 因?yàn)轭I(lǐng)先，所以卓越因?yàn)轭I(lǐng)先，所以卓越絡(luò)活喜 ：高質(zhì)量降壓，更多心腦獲益領(lǐng)先分子長效卓越平穩(wěn)降壓、安全保障領(lǐng)先分子構(gòu)象卓越血管保護(hù)領(lǐng)先作用通道卓越心腦腎保護(hù)絡(luò)活喜分子帶正電荷的氨基側(cè)鏈絡(luò)活喜左右旋結(jié)構(gòu)絡(luò)活喜L/N雙通道阻滯半衰期長達(dá)35-50h平穩(wěn)持久控制24h血壓改善血壓變異性有效降壓保護(hù)內(nèi)皮功能 不興奮交感神經(jīng)不增加心率 最新最新中國高血壓防治指南中國高血壓防治指南2010:推薦起始平緩達(dá)標(biāo)推薦起始平緩達(dá)標(biāo)2007ACC/AHA 冠心病降壓治療建議：冠心病降壓治療建議：降壓應(yīng)和緩降壓應(yīng)和緩冠心病患者，應(yīng)和緩降低血壓，

10、舒張壓降至冠心病患者，應(yīng)和緩降低血壓，舒張壓降至60mmHg以下時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎以下時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎2中外指南均推薦和緩降壓方式 應(yīng)及時(shí)降壓血壓降低到目標(biāo)血壓水平，但應(yīng)及時(shí)降壓血壓降低到目標(biāo)血壓水平，但并非越快越好。并非越快越好。 大多數(shù)高血壓患者，應(yīng)根據(jù)病情大多數(shù)高血壓患者，應(yīng)根據(jù)病情在數(shù)周至數(shù)月內(nèi)將血壓在數(shù)周至數(shù)月內(nèi)將血壓逐漸降低至目標(biāo)水平逐漸降低至目標(biāo)水平11.中國高血壓指南防治修訂委員會(huì)中國高血壓指南防治修訂委員會(huì). 中華心血管病雜志中華心血管病雜志,2011;39(7):579-616.2. Rosendorff C, et al. Circulation. 2007 May 29;115(21):

11、2761-88.興奮興奮降壓過快會(huì)可以帶來危害 姚泰主編，姚泰主編，生理學(xué)生理學(xué)，人民衛(wèi)生出版社，人民衛(wèi)生出版社，2001心率增加心率增加抑制抑制降壓過快降壓過快舒張期縮短舒張期縮短冠脈灌注減少冠脈灌注減少動(dòng)脈壓力感受器動(dòng)脈壓力感受器心血管中樞心血管中樞心迷走神經(jīng)心迷走神經(jīng)心交感神經(jīng)心交感神經(jīng)心肌缺血心肌缺血心腦血管疾病心腦血管疾病癌癥癌癥終止透析終止透析其他其他51%30%16%3%1999年全國透析患者死亡的主要原因年全國透析患者死亡的主要原因(n=2529)全國透析移植登記報(bào)告顯示，全國透析移植登記報(bào)告顯示，51%的透析患者死于心腦血管疾病的透析患者死于心腦血管疾病1 1 2013年我國

12、血液年我國血液透析點(diǎn)患病率為透析點(diǎn)患病率為235.9/百萬，透百萬，透析患者總數(shù)約為析患者總數(shù)約為10萬人萬人2-31.中華腎臟病雜志中華腎臟病雜志20013年年4月第月第17卷第卷第2期期2. Zuo L,et al. Ethn Dis. 2006 Spring;16(2 Suppl 2):S2-31-4 3.中國血液凈化雜志中國血液凈化雜志 2013 2(9)血壓升高透析患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)顯著增加血壓升高透析患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)顯著增加平均動(dòng)脈壓增加平均動(dòng)脈壓增加10 mm Hg心血管風(fēng)險(xiǎn)變化心血管風(fēng)險(xiǎn)變化(%)44%0102030405039%48%新發(fā)心衰新發(fā)心衰左室肥厚左室肥厚新發(fā)

13、缺血性新發(fā)缺血性心臟病心臟病K/DOQI clinical practice guidelines for cardiovascular disease in dialysis patients. Am J Kidney Dis 2005;45(Suppl3):S1153.P=0.02 P=0.05P=0.007 Hiddo J Lambers Heerspinka, et al. Lancet. 2009 March 21; 373(9668): 10091015.29%心血管死亡心血管死亡29%20%心血管事件心血管事件全因死亡全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低風(fēng)險(xiǎn)降低(%)3020010血壓每降低血壓每降

14、低4.5/2.3mmHg，透析患者心血管事件、全因死亡和，透析患者心血管事件、全因死亡和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低29%、20%和和29%P=0009P=0014P=0044 透析患者降壓目標(biāo)：透析患者降壓目標(biāo)： 135/85mmHg 合并糖尿病的透析患者合并糖尿病的透析患者 降壓目標(biāo)降壓目標(biāo): 130/80mmHgK/DOQI clinical practice guidelines for cardiovascular disease in dialysis patients. Am J Kidney Dis 2005;45(Suppl3):S1153.Morgan TO

15、, et al. Am J Hypertens. 2001 Mar;14(3):241-7.P0.005NSACEICCB 利尿劑利尿劑收縮壓降低幅度收縮壓降低幅度(mmHg)-阻滯劑阻滯劑51510015mmHg13mmHg8mmHg5mmHgNS 心血管死亡包括因心肌梗死、粥樣硬化性心臟病、心肌病、腦血管意外、心律失心血管死亡包括因心肌梗死、粥樣硬化性心臟病、心肌病、腦血管意外、心律失常及無明顯誘因的心跳驟停所致的死亡常及無明顯誘因的心跳驟停所致的死亡CCB可使透析患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低可使透析患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低21%，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低26%3021%26%全因死亡全

16、因死亡心血管死亡心血管死亡死亡風(fēng)險(xiǎn)死亡風(fēng)險(xiǎn)(%)20010P=0.001P=0.004Kestenbaum B, et al. Kidney Int. 2002 Jun;61(6):2157-64. 表格大型臨床研究大型臨床研究研究研究年份年份研究研究周期周期與對(duì)照組相比降低與對(duì)照組相比降低心肌梗死事件心肌梗死事件與對(duì)照組相比降低與對(duì)照組相比降低腦卒中事件腦卒中事件IDNT20032.6年年是是(降低降低42%vs安慰劑，安慰劑，p=0.021)(降低降低35% vs安慰劑，安慰劑，P=0.18)VALUE20044.2年年是是(降低降低19%vs纈沙坦，纈沙坦， p=0.02)(降低降低15

17、%vs纈沙坦，纈沙坦，P=0.08)ASCOT20055.5年年是是(降低降低13%vs 受體阻滯劑組，受體阻滯劑組， p=0.0458)是是(降低降低23%vs受體阻滯劑，受體阻滯劑， p=0.003)ACCOMPLISH20083年年是是(降低降低22%vs氫氯噻嗪組，氫氯噻嗪組，P=0.04)(降低降低16%vs氫氯噻嗪組，氫氯噻嗪組，P=0.17)絡(luò)絡(luò) 活活 喜喜artin Tepel, et al. Nephrol Dial Transplant (2008) 23: 36053612研究作者為研究作者為Matin Tepel等，等，簡稱該研究為簡稱該研究為Teple研究研究該研究為

18、前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安該研究為前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，共慰劑對(duì)照研究，共251例行透析治例行透析治療的高血壓患者隨機(jī)給予絡(luò)活喜療的高血壓患者隨機(jī)給予絡(luò)活喜10mg/天或安慰劑進(jìn)行治療，隨訪天或安慰劑進(jìn)行治療，隨訪30個(gè)月個(gè)月絡(luò)活喜絡(luò)活喜(n=123)安慰劑安慰劑(n=128) 年齡年齡 (歲歲)6062 男性男性 n(%)78(63%)81(63%) BMI (kg/m2)25.426.1腎臟疾病腎臟疾病 n(%) 糖尿病腎病糖尿病腎病19(15%)26(20%) 腎臟硬化腎臟硬化17(14%)26(20%) 慢性腎小球腎炎慢性腎小球腎炎39(32%)38(30%) 多囊性腎病和間

19、質(zhì)性腎炎多囊性腎病和間質(zhì)性腎炎30(24%)20(16%) 其他其他/未知未知18(15%)18(14%) 維持血液透析時(shí)間維持血液透析時(shí)間 (月月)2823 收縮壓收縮壓 (mm Hg)140141 舒張壓舒張壓 (mm Hg)8080artin Tepel, et al. Nephrol Dial Transplant (2008) 23: 36053612* P0.01vs.基線基線絡(luò)活喜組透析患者收縮壓顯著降低達(dá)絡(luò)活喜組透析患者收縮壓顯著降低達(dá)10 mmHgartin Tepel, et al. Nephrol Dial Transplant (2008) 23: 36053612絡(luò)活

20、喜絡(luò)活喜安慰劑安慰劑收縮壓降低收縮壓降低(mmHg)1mm Hg24681010mm Hg*0artin Tepel, et al. Nephrol Dial Transplant (2008) 23: 36053612隨機(jī)分組后時(shí)間隨機(jī)分組后時(shí)間(月月)全因死亡和心血管事件的全因死亡和心血管事件的復(fù)合終點(diǎn)復(fù)合終點(diǎn)(%)5040302010612182430安慰劑安慰劑 (N=128)絡(luò)活喜絡(luò)活喜(N=123)47%0HR 0.53(95%CI 0.31-0.93)P=0.03次要終點(diǎn)包括全因死亡以及心梗、需冠脈血管成形術(shù)或或冠脈搭橋術(shù)、缺血性卒中、周圍血管次要終點(diǎn)包括全因死亡以及心梗、需冠脈

21、血管成形術(shù)或或冠脈搭橋術(shù)、缺血性卒中、周圍血管疾病需截肢或血管成形術(shù)等心血管事件的復(fù)合終點(diǎn)。疾病需截肢或血管成形術(shù)等心血管事件的復(fù)合終點(diǎn)。絡(luò)活喜顯著降低透析患者全因死亡和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)達(dá)絡(luò)活喜顯著降低透析患者全因死亡和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)達(dá)47%絡(luò)活喜：絡(luò)活喜： 顯著降低伴高血壓透析患者的血壓顯著降低伴高血壓透析患者的血壓 顯著降低透析患者心血管事件及死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低透析患者心血管事件及死亡風(fēng)險(xiǎn)降低心血管事件源自高質(zhì)量降壓降低心血管事件源自高質(zhì)量降壓透析患者降壓治透析患者降壓治療同時(shí)應(yīng)考慮透療同時(shí)應(yīng)考慮透析對(duì)降壓藥物的析對(duì)降壓藥物的清除作用清除作用K/DOQI clinical practice g

22、uidelines for cardiovascular disease in dialysis patients. Am J Kidney Dis 2005;45(Suppl3):S1153.透析后，透析液中絡(luò)活喜藥物濃度僅為同期血樣中的透析后，透析液中絡(luò)活喜藥物濃度僅為同期血樣中的2.33%G. Kungys, et al. Eur J clin Pharmacol.2003;59:291-295.12“絡(luò)活喜不被透析清除，透析絡(luò)活喜不被透析清除，透析的腎衰患者無需調(diào)整劑量。的腎衰患者無需調(diào)整劑量?！薄巴肝銮昂?，患者的血壓和透析前后，患者的血壓和心率無持續(xù)性變化心率無持續(xù)性變化”G. Kungys, et al. Eur J clin Pharmacol.2003;59:291-295.絡(luò)活喜絡(luò)活喜中國說明書。中國說明書。 Masayoshi Kojima,et al. Nephron Clin Pract 2004;97:c49c53硝苯地平可被透析清除硝苯地平可被透析清除60%，透析后患者血壓顯著升高，透析后患者血壓顯著升高硝苯地平控釋片血藥濃度硝苯地平控釋片血藥濃度(ug/L)血液透析前血液透析前血液透析后血液透析