第三章雙官能團切斷

1、Chapter 3 : Disconnection of Bifunctional Groups1.1.- - 羥基醛酮和羥基醛酮和，-不飽和醛酮的合成不飽和醛酮的合成（1）- 羥基醛酮羥基醛酮可借助于可借助于醇醛縮合反應(yīng)醇醛縮合反應(yīng)(Aldol Condensation )來制備來制備 HO2HO_/H2OHOHO5oC4-5 hoursO2OHOBa(OH)2CHO+ HCHOK2CO3HOCHOOCHOHO+NaOHH2OOCHOO+CHOH2ONaOHO如果縮合產(chǎn)物為芐如果縮合產(chǎn)物為芐醇衍生物，則極易醇衍生物，則極易脫水生成脫水生成，-不飽不飽和醛酮和醛酮。 兩分子都含有兩分子都含有-

2、H的醛酮縮合，得四種產(chǎn)物，在合成上無意義。的醛酮縮合，得四種產(chǎn)物，在合成上無意義。自身縮合自身縮合 一分子含有一分子含有-H的醛酮，另的醛酮，另一分子不含。一分子不含。分子內(nèi)醇醛縮合反應(yīng)是合成分子內(nèi)醇醛縮合反應(yīng)是合成環(huán)狀化合物環(huán)狀化合物的重要方法的重要方法 含含-H的硝基化合物的硝基化合物也可以與醛酮發(fā)生醇醛縮合反應(yīng)，這是制備也可以與醛酮發(fā)生醇醛縮合反應(yīng)，這是制備-硝基醇、硝基醇、-氨基醇的一種方法氨基醇的一種方法 OOKOH/H2OOOONa2CO3H2OOHO2NO+KOHH2O2NOOHH2/PdN H2OHExample 切斷OHCHOCHOCH2OOHCHO切斷TMTM合成合成 略略

3、合成合成 略略CHOOHCHOOH2OH切斷TMOOHO合成合成 略略O(shè)HOOOHOOOOOOOOOO合成合成TMPhPhOOPhPhOHOPhCHOKCNHNO3or CrO3OHO-TM補充知識點：補充知識點：安息香縮合安息香縮合 機理機理KCNCArOHHCOArArCHOArCHOArCOHCN _ArCOHCN -ArCHO- CN-CArOHCNCH ArO - CArOCNCH ArOH-CArOCH ArOH切斷合成合成TMHONH2HONH2FGIHOO2NOO2N+HOO2NOO2N+NaOEtH2/NiTM切斷合成合成TMPhPhOOPhCHO+PhPhOTMO+ PhC

4、HO2NaOH10%二芐叉丙酮丙酮聯(lián)苯乙烯酮 切斷合成合成TMOOOO E tOO+B rB rOOEtO2CEtO2CO E tOOOOKOHH2OTMOH-1.+H3O2.heat3.NaOEt1.BrBr2.O（2）-羥基醛酮還可以通過羥基醛酮還可以通過1，3 二噻烷二噻烷(1,3-dithiane)來完成來完成 HROSH SHH+SSHRHgCl2/H2OCH3CNROOHn-BuLiSSR-O HSS RO3O+HExample 極性轉(zhuǎn)換極性轉(zhuǎn)換 n-BuLiHHOSH SHH+SSHHHgCl2/H2OCH3CNHOOHSSH-OOHSSHSH SHH+RROSSRR切斷合成合成

5、TMaOO HabbO+ CH3CHOHOO+OOH 總之，所謂總之，所謂極性轉(zhuǎn)換極性轉(zhuǎn)換(Polarity reversal)就是在反應(yīng)過程中將一種反應(yīng)物碳原子的就是在反應(yīng)過程中將一種反應(yīng)物碳原子的正常正常極性極性(例如，醛酮羰基碳的電正性例如，醛酮羰基碳的電正性)轉(zhuǎn)變成相反極性轉(zhuǎn)變成相反極性。利用此相反極性與另一反應(yīng)物起反。利用此相反極性與另一反應(yīng)物起反應(yīng)生成產(chǎn)物，最終達到合成設(shè)計中需要合成的目標分子。應(yīng)生成產(chǎn)物，最終達到合成設(shè)計中需要合成的目標分子。 n-BuLiHO+SH SHHHssSS-ssOHHgCl2/ H2 OCH3 CNTM1.O2.H3O+2. 12. 1，3 - 3 -

6、 二羰基化合物的合成二羰基化合物的合成Claisen 縮合縮合反應(yīng)是制備反應(yīng)是制備1，3 - 二羰基化合物的重要反應(yīng)二羰基化合物的重要反應(yīng) 切斷合成合成(1) 同酯縮合同酯縮合 TMPhCO2EtOPhPhCO2EtOPhPhCH2CO2Et2EtO / EtOH-TMPhCH2CO2Et2相同酯間的相同酯間的Claisen 縮合反應(yīng)所得的產(chǎn)物縮合反應(yīng)所得的產(chǎn)物-酮酯酮酯，經(jīng)水解，脫二氧化碳，可生成，經(jīng)水解，脫二氧化碳，可生成對稱酮對稱酮。 PhPhO切斷合成合成TMOFGAOEt O2CCO2Et2OOEt O2CCO2Et2 NaHheatH2O/ H+TM(2) 異酯縮合異酯縮合-交叉交

7、叉Claisen 縮合縮合有一種沒有有一種沒有-氫氫 CO 2 Et CO 2 Et CO 2 Et+NaOEt EtOHEtO O O CO 2 Et CO - EtO CO 2 Et O + HCO2EtNaOEtH3O+OEtOCO2EtHO1.2.OEtOCO2Et+CO2EtONaOEtH3O+1.2.CO2EtEtOOEtO+NaOEt1.EtOHCO2EtCO2Et2切斷合成合成TMCO2EtPhPhFGAFGACOCO2 2EtEtPhPhPhPhCOCO2 2EtEtPhBr+CO2EtCO2EtPhACO2EtCO2EtPhPhBr +CO2EtCO2EtACO2EtCO2

8、EtPhCO2EtCO2EtPhCO2Et+orEtOOEtO？CO2EtPhPh芳基鹵代物上進行親核取代反應(yīng)是很困難的芳基鹵代物上進行親核取代反應(yīng)是很困難的 ！ Ph CO 2 Et+ EtO OEtO NaOEt CO 2 Et Ph Ph CO 2 Et +1.H 3 O2.3.EtOH, H + TM C O 2E t P h C O 2E t .EtONa .PhCH 2 Br 12切斷TMTM切斷合成合成 略略CHOCO2EtCO2Et+ HCO2EtCHOCO2EtCO2EtEtCO2Et合成合成 略略CO2EtEtCO2EtaCO2EtCO2EtEtBrBrbEtCO2EtCO

9、2EtCO2Et+（3）分子內(nèi)的）分子內(nèi)的Claisen 酯縮合反應(yīng)酯縮合反應(yīng)-Dieckmann 縮合縮合切斷合成合成TM環(huán)狀酮、環(huán)狀環(huán)狀酮、環(huán)狀-酮酯的合成酮酯的合成 CO2EtOCO2E tOCO2EtCO2EtNaOEtEtOHTMCO2EtCO2EtTMheatH2O/ H+O在發(fā)生在發(fā)生Dieckmann縮合時，是縮合時，是-亞甲基亞甲基而不是而不是-次甲基中的氫被?；脫Q。次甲基中的氫被酰基置換。 CO2EtCO2EtNaOEtEtOHCO2EtO？思考思考！，（4） 酯與醛酮間的縮合酯與醛酮間的縮合 酯與醛酯與醛醛基碳與酯的醛基碳與酯的- 碳間發(fā)生縮合碳間發(fā)生縮合 MeOHO+

10、OEtONaOEtOEtOMeOOHH+heatOEtOMeO可用于制備可用于制備-羥基酯以及羥基酯以及，-不飽和酯不飽和酯 所用的堿所用的堿NaOEt、NaNH2和和NaH Reformatsky 反應(yīng)也可制備這兩類物質(zhì)反應(yīng)也可制備這兩類物質(zhì) 醛或酮與醛或酮與-鹵代酸酯鹵代酸酯和和鋅鋅在惰性溶劑中在惰性溶劑中反應(yīng)反應(yīng)，經(jīng)，經(jīng)水解后水解后得到得到-羥基酸酯羥基酸酯。補充知識點：補充知識點：Reformatsky 反應(yīng)反應(yīng)反應(yīng)機理反應(yīng)機理有機鋅試劑有機鋅試劑TM切斷合成合成CO2EtCO2EtCHOCO2Et+CO2EtHOCHOCO2Et NaOEtheat+H2O / HTMCO2EtHOA

11、nother way？OOTM切斷合成合成OOOOHOEtOOEtOHCOHOHC+HCHOOHCOHOHCHCHOK2CO3OOEtNaOEtTMHOOONMe2Exercise擴瞳劑擴瞳劑 切斷合成合成HOPhONMe2OFGIHOPhOEtOHONMe2+O+ NMe2OPhOEtOBr+ 脂肪族羧酸在少量紅磷（或鹵代磷）存在下可以直接溴化脂肪族羧酸在少量紅磷（或鹵代磷）存在下可以直接溴化或氯化，生成或氯化，生成-鹵代酸鹵代酸 HOPhOEtOPhOHOPhOEtOBrATMO + NMe2HONMe2AP,Br22EtOH1O.Zn,Et2O21OOOClOEtOOOOClOEtO酮與

12、不同酯之間的混合酮與不同酯之間的混合Claisen縮合是非常有效的合成縮合是非常有效的合成1，3-二酮二酮的通法。的通法。 酯與醛酯與醛OOOOOONaHOOEtO+OOEtO+TM切斷合成合成ababOO+OEtTM切斷合成合成老鼠藥老鼠藥OOOOOOCO2EtCO2EtO+OOEtOO+aCO2EtOObabbase+OCO2EtCO2EtCO2EtOObaseTM3 ） 1,5-Dicarbonyl compound 1, 5- 二羰基化合物的合成二羰基化合物的合成邁克爾加成邁克爾加成反應(yīng)是合成反應(yīng)是合成1，5 二羰基化合物的重要反應(yīng)二羰基化合物的重要反應(yīng) 活潑亞甲基活潑亞甲基 、- 不

13、飽和不飽和醛、酮、羧酸酯、腈、硝基化合物等的共軛加成醛、酮、羧酸酯、腈、硝基化合物等的共軛加成RORORROOROROZ或Z為不飽和基團，(1)為給體，(2)為受體。 baseCZHCCZCHZ+CCZ(1)(2)OCO2EtCO2Et+NaOEtEtOHCO2EtCO EtOOOCO2Et+OOCO2EtPhO+OEtOHKOEtOPhOe.g.不對稱酮發(fā)生不對稱酮發(fā)生Michael加成反應(yīng)時，發(fā)生在加成反應(yīng)時，發(fā)生在取代較多取代較多的的-碳上碳上EtOHKOEt2假如使用過量的受體，就有可能發(fā)生二烷基化：假如使用過量的受體，就有可能發(fā)生二烷基化： OCO2EtCO2Et+HO-OOCO2E

14、tCO2Et利用利用Michael反應(yīng)對反應(yīng)對1，5 二羰基化合物的切斷：二羰基化合物的切斷： 5RROO1243aba a2RO1-+ +43RO5RO123b-4RO5+abOOCO2EtOCO2EtO1. stable anion2. obtainableOCO2EtO兩種切斷中，只有一種能得到穩(wěn)定的碳負離子兩種切斷中，只有一種能得到穩(wěn)定的碳負離子OOEtCNOOOEtCNOOOEtCNOCHOOEtCNOOCHOMichael addition is very important in some long synthetic processes.兩條合成路線都是可取的兩條合成路線都是可

15、取的 OOEtOOOEtOOOOOEtOOOHCOOOEtOOOEtORobinson由由Michael反應(yīng)反應(yīng)和和環(huán)化反應(yīng)環(huán)化反應(yīng)所組成的過程稱為所組成的過程稱為魯賓孫成環(huán)反應(yīng)魯賓孫成環(huán)反應(yīng) Robinson annelation 該反應(yīng)分為兩步，第一步是該反應(yīng)分為兩步，第一步是Micheal加成反應(yīng)加成反應(yīng)，第二步是，第二步是羥醛縮合反應(yīng)羥醛縮合反應(yīng)。OMeOOOMeOOOMeCHOOOOEtOOMeOOTM切斷合成合成 O OMe OMe CHO O HO - OCO 2 EtbaseO CO 2 EtO OMe H /H 2O+ TMOOOOOOCO2EtBrOTM切斷合成合成 略略

16、Mannich 堿經(jīng)烷基化得到堿經(jīng)烷基化得到Mannich堿的季銨鹽，后者在堿性介質(zhì)中堿的季銨鹽，后者在堿性介質(zhì)中發(fā)生消除反應(yīng)，生成所需要的乙烯基酮。發(fā)生消除反應(yīng)，生成所需要的乙烯基酮。 乙烯基酮的獲得乙烯基酮的獲得-RO CH2OR2NHRONR2MeIRONR2Me+ROH+B:Mannich reactionMannich堿堿Mannich堿的季銨鹽堿的季銨鹽OOOOOOOCO2EtBrOTM切斷合成合成O CO 2 EtO NaOEtBr PhCO 2Et OPh 1. HCHO,Me 2NH2. MeI 3堿堿 O Ph CO 2 Et H+heatTMONMe I+ _4. -羥基

17、羰基化合物羥基羰基化合物(-羥基酸和羥基酸和-羥基酮羥基酮)的合成的合成（1）-羥基酸羥基酸 OHCO2HOHCNO+ HCNTM切斷合成合成OHCO2HCO2HOHCO2HCO2HOHCO2HCO2Et+HCO2EtBr+CO2EtCO2EtCO2EtCO2EtCO2EtCO2EtBrEtO_1.2.+H2O/HheatCO2HEtOH/H+CO2EtNaOEtHCO2EtOHCO2H+HCNH3OTMTM切斷合成合成OOCO2HOOCO2HFGICO2HCO2HHOCO2HOCO2EtCO2Et+OOO2CO2HOH+OTMCO2EtCO2Et+EtONa,H3O1.2.HCNOH_H3O

18、+1.2.3.HomeworkOOHOOOHOCO2HOHOHCHOOHCHO+ HCHOHCN（2）-羥基酮的合成羥基酮的合成OOHCHCHC CNaR ROHRO 炔烴和烯烴炔烴和烯烴一樣可以被水合，在汞鹽催化下，一樣可以被水合，在汞鹽催化下，一分子水加到叁鍵上。一分子水加到叁鍵上。但是乙炔加水得到的是乙醛，但是乙炔加水得到的是乙醛，取代乙炔加成后得到的是酮取代乙炔加成后得到的是酮。其中，一元取。其中，一元取代炔烴得到的是甲基酮，二元取代乙炔得到的是不同結(jié)構(gòu)酮的混合物，代炔烴得到的是甲基酮，二元取代乙炔得到的是不同結(jié)構(gòu)酮的混合物，該該反應(yīng)遵循馬氏規(guī)則反應(yīng)遵循馬氏規(guī)則。 反應(yīng)第一步應(yīng)該生成烯

19、醇產(chǎn)物，烯醇化合物很不穩(wěn)定，極易發(fā)生異構(gòu)反應(yīng)第一步應(yīng)該生成烯醇產(chǎn)物，烯醇化合物很不穩(wěn)定，極易發(fā)生異構(gòu)化形成穩(wěn)定的碳基化合物。化形成穩(wěn)定的碳基化合物。 H2SO4Hg+2TM切斷合成合成 略略O(shè)OHOOHOHO+CHHCTM切斷合成合成OOOOOOH OHFGIOH OH2 OCHHC+OHOHCHHCTMONaNH2,NaNH2O,1.2.H2SO4Hg2+TM切斷合成合成 PhPhOPhPhPhPhOPhPhPhPhOOOPhPh+PhPhOOHFGIPhPhOHHCO2Et + PhCH2Br PhCHO CN - P h P h O O O Ph Ph P h P h O OH Ph P

20、h OH CrO 3 PhCH 2 Br 1.Mg,Et 2 O 2.HCO 2 Et CrO 3 堿 TM77 -羥基酮還可用羥基酮還可用酮醇縮合酮醇縮合(Acyloin Condensation)來合成來合成脂肪酸酯在脂肪酸酯在金屬鈉金屬鈉作用下，在無水的惰性溶劑中還原，生成脂肪族作用下，在無水的惰性溶劑中還原，生成脂肪族-羥基酮羥基酮 CO2EtNa, Et2OH2OOOH1.2.2CO2EtCO2EtOOHNa, Et2OH2O1.2.TM切斷合成合成OOHOOHCO2EtCO2EtCO2EtCO2Et+CO2EtCO2EtCO2MeCO2MeTsOHMeOHOOONa/K還可以借于極

21、性轉(zhuǎn)換還可以借于極性轉(zhuǎn)換(1，3 二噻烷二噻烷)來合成來合成-羥基酮羥基酮TM切斷合成合成H+SHSHCHOSSHSSHOHgCl2/H2OHOOn-BuLi2.CHO1.OHPhOOHPhOCH3 CHO + PhCHOSH SHH+SSHCH3CHOSSPhHOHgCl2/H2OCH3CNTMn-BuLi+PhCHO2.H2O/H1.3.5. 1, 2 二醇的合成二醇的合成（1）借助于烯烴的羥基化，主要有兩種：）借助于烯烴的羥基化，主要有兩種： TM切斷OsO4or KMnO4OHOHRCO3HOOHOHH3O+PhOHOHPhOHOHPhOPh3PPh+（2）片吶醇）片吶醇 (Pinac

22、ol) 的合成的合成 它之所以不平凡，在于它的產(chǎn)物能起它之所以不平凡，在于它的產(chǎn)物能起Pinacol 重排重排生成生成叔烷基酮叔烷基酮：RRO2Mg-HgRRRROH OHRRRROHOHH+Pinacol rearrangementRRROR醛酮的片吶醇偶聯(lián)是合成片吶醇的經(jīng)典而有效的方法之一，也是形成醛酮的片吶醇偶聯(lián)是合成片吶醇的經(jīng)典而有效的方法之一，也是形成C-C鍵的有效途徑，一般通過醛酮與金屬試劑或金屬絡(luò)合物作用來實現(xiàn)。鍵的有效途徑，一般通過醛酮與金屬試劑或金屬絡(luò)合物作用來實現(xiàn)。CH3CCH3OHCCH3CH3OHH+H2OCH3CCH3OHCCH3CH3OH2+CH3CCH3OHCCH

23、3CH3+CH3CCH3OHCCH3CH3+H+CH3CCH3OCCH3CH3補充知識點：補充知識點：片吶醇（片吶醇（Pinacol）重排）重排（分子內(nèi)（分子內(nèi)CC重排）重排） 不對稱的取代乙二醇中，兩個羥基中電子云密度大的那個首不對稱的取代乙二醇中，兩個羥基中電子云密度大的那個首先質(zhì)子化：先質(zhì)子化：C CH2OHCCH2OHCCH2OHCHCHOCCH2OH+_ H2O_ H+_ H+主要次要OHCHOH3CCCH3OHCH3COCCH3+COCCH3CH3H+_ H2O主要產(chǎn)物 質(zhì)子化以后，親核性強的基團優(yōu)先遷移，總體的遷移基團遷移質(zhì)子化以后，親核性強的基團優(yōu)先遷移，總體的遷移基團遷移活潑

24、性順序如下：活潑性順序如下： 對甲氧基苯基對甲氧基苯基 對甲基苯基對甲基苯基 苯基苯基 對溴苯基對溴苯基 烷基烷基 氫氫 反應(yīng)經(jīng)過了一個鄰基參與的三元環(huán)狀碳正離子，因此重排基反應(yīng)經(jīng)過了一個鄰基參與的三元環(huán)狀碳正離子，因此重排基團和離去的質(zhì)子化羥基處于反式位置：團和離去的質(zhì)子化羥基處于反式位置： OHOCH3OHOHOHOHOCH3+OH2OH+OH2TM切斷合成合成ExerciseOOOHOHO2O2Mg-HgbenzeneOHOHH +TM 6. 1,4 二官能團化合物的合成二官能團化合物的合成1) 1，4 二羰基化合物二羰基化合物(1) 為反常合成子為反常合成子 ROX1RCO2EtO2a

25、) 借助活化導(dǎo)向來完成借助活化導(dǎo)向來完成合成等效劑合成等效劑 RROO12+RO1(1)2RO_(2)TM切斷合成合成OOOOFGAOOCO2EtOCO2Et+ BrOOBrOBr2HBrOCO2EtEtONaOOCO2Et+H3OTMTM切斷合成合成OCO2EtOCO2Et FGAOCO2EtCO2EtOCO2Et+BrCO2EtOH HNO 3 EtOH/H +CO 2 Et CO 2 Et NaOEtO CO 2Et OCO 2Et CO 2Et B r C O 2 E tNaOEtH2O/H+, EtOH,H + TM 1.2.假如不采取活化導(dǎo)向，就會發(fā)生假如不采取活化導(dǎo)向，就會發(fā)生D

26、arzen 環(huán)氧丙酸酯縮合反應(yīng)：環(huán)氧丙酸酯縮合反應(yīng)： Darzen 反應(yīng)反應(yīng)的通式：的通式： 反應(yīng)機理反應(yīng)機理OBrCO2Et+NaOMeOCO2EtRROXCO2EtR+base12313ORRRCO2Et2b）借助烯胺來合成）借助烯胺來合成烯胺也可以看作是烯胺也可以看作是碳負離子的合成等效劑碳負離子的合成等效劑 把第二胺把第二胺(常用的是常用的是六氫吡啶六氫吡啶、四氫吡咯四氫吡咯、嗎啉等、嗎啉等)和能夠烯醇化和能夠烯醇化(有有-H)的羰基化合物一起加熱，就生成的羰基化合物一起加熱，就生成烯胺烯胺： 與活潑鹵代烴，如與活潑鹵代烴，如CH3I、PhCH2X 等，烯胺發(fā)生等，烯胺發(fā)生C-烴基化反

27、應(yīng)烴基化反應(yīng) O+NON+-OHNN+N(Minor product)(Major product)H2O_ONH+NOPhPhCl1H O 22和和，- 不飽和羰基化合物發(fā)生不飽和羰基化合物發(fā)生Michael加成反應(yīng)加成反應(yīng) 和酰氯或酸酐進行和酰氯或酸酐進行C-烷基化反應(yīng)烷基化反應(yīng)N+CNEtOHreflex+NCNH2OOCNN+RClO：_+NROClOROHClH2O+NROH- Cl_NRO-H+OOOO+ + BrOTMOOONNH+baseTM+BrOH2O/H2.1.2）-羥基羰基化合物的合成羥基羰基化合物的合成OHPhO通過提供穩(wěn)定的通過提供穩(wěn)定的碳負離子試劑碳負離子試劑和和

28、環(huán)氧化合物環(huán)氧化合物的反應(yīng)來合成的反應(yīng)來合成 OHPhOO-OHPh+O+R2NHHNR2+OPh1。.2.H /H2OTM90TM切斷合成合成BrOBrOFGIOHOOCO2EtO+TM切斷合成合成 略略3）酮酸等的合成酮酸等的合成CO2HOCO2HOO+ CN_+OKCNOCNH2O/HTM93TM切斷合成合成7. 1，6 二羰基化合物的合成二羰基化合物的合成 重接法重接法是合成是合成1，6 - 二羰基化合物二羰基化合物的常用戰(zhàn)略的常用戰(zhàn)略. 基于取代基于取代環(huán)己烯環(huán)己烯的氧化破環(huán)反應(yīng)的氧化破環(huán)反應(yīng). PhCO2HOPhCO2HOPhPhOHO1.PhMgBr2.H3O+PhPhOHH3PO4O3