曲妥珠單抗在晚期乳腺癌研究

1、曲妥珠單抗在晚期乳腺癌的應(yīng)用材料編號(hào):2015，10Herceptin-ACE-2013,10聲 明l 本幻燈片僅以學(xué)術(shù)交流為目的，內(nèi)容中可能涉及未在中國(guó)批準(zhǔn)的臨床適應(yīng)癥。處方請(qǐng)參考國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的藥品說明書。曲妥珠單抗在中國(guó)的乳腺癌適應(yīng)癥為：nHER2 過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌：作為單一藥物治療已接受過1個(gè)或多個(gè)化療方案的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；與紫杉醇或者多西他賽聯(lián)合，用于未接受化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。n乳腺癌輔助治療：?jiǎn)嗡庍m用于接受了手術(shù)、含蒽環(huán)類抗生素輔助化療和放療（如果適用）后的HER2 過度表達(dá)乳腺癌的輔助治療。T-DM1在中國(guó)尚未上市帕妥珠單抗在中國(guó)尚未上市僅供醫(yī)學(xué)、藥學(xué)專業(yè)人

2、士參考2015，10Herceptin-ACE-2013,10目錄l晚期注冊(cè)研究H0649g：曲妥珠單抗單藥 （二線）H0648g：曲妥珠單抗+紫杉醇 （一線）l晚期一線的方案曲妥珠單抗+多西他賽 （M77001）曲妥珠單抗+多西他賽+卡鉑 （BCIRG 007）曲妥珠單抗+紫杉醇+卡鉑 （US Oncology）曲妥珠單抗+長(zhǎng)春瑞濱 （ HERNATA）曲妥珠單抗+多西他賽+卡培他濱（CHAT）曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽（CLEOPATRA）曲妥珠單抗+阿那曲唑 （TanDEM)l曲妥珠單抗進(jìn)展后的跨線治療保留曲妥珠單抗換化療藥（HERMINE）曲妥珠單抗+卡培他濱 （GBG 26）曲

3、妥珠單抗+拉帕替尼 （EGF104900）曲妥珠單抗+長(zhǎng)春瑞濱+依維莫司 （BOLERO-3）目錄l晚期注冊(cè)研究H0649g：曲妥珠單抗單藥 （二線）H0648g：曲妥珠單抗+紫杉醇 （一線）l晚期一線的方案曲妥珠單抗+多西他賽 （M77001）曲妥珠單抗+多西他賽+卡鉑 （BCIRG 007）曲妥珠單抗+紫杉醇+卡鉑 （US Oncology）曲妥珠單抗+長(zhǎng)春瑞濱 （ HERNATA）曲妥珠單抗+多西他賽+卡培他濱（CHAT）曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽（CLEOPATRA）曲妥珠單抗+阿那曲唑 （TanDEM)l曲妥珠單抗進(jìn)展后的跨線治療保留曲妥珠單抗換化療藥（HERMINE）曲妥珠單

4、抗+卡培他濱 （GBG 26）曲妥珠單抗+拉帕替尼 （EGF104900）曲妥珠單抗+長(zhǎng)春瑞濱+依維莫司 （BOLERO-3）H0649g：曲妥珠單抗單藥2/3線治療l曲妥珠單抗單藥治療HER2過表達(dá)的MBC (N=222) 1或多個(gè)化療方案治療后復(fù)發(fā)的MBC 3+/2+ HER2 過表達(dá) 可評(píng)估疾病 體力狀態(tài)良好平均年齡 (歲) (范圍)50 (28-81)高加索裔 (%)85HER2過表達(dá)3+ (%)78淋巴結(jié)陽(yáng)性 4個(gè) (%)49入組時(shí) 3個(gè)轉(zhuǎn)移部位36既往蒽環(huán)類/放療/內(nèi)分泌治療 (%)94/71/57中位無病間期 (月)17Cobleigh MA, et al. J Clin Onc

5、ol 1999; 17:2639-2648.研究終點(diǎn)l主要研究終點(diǎn)：ORRl次要研究終點(diǎn)： 反應(yīng)持續(xù)時(shí)間：第一次有效到疾病進(jìn)展 TTP 至治療失敗時(shí)間（TTF）：從入組到進(jìn)展，死亡，治療中斷，開始新的抗腫瘤治療H0649g：中位隨訪12.8m-ORRCobleigh MA, et al. J Clin Oncol 1999; 17:2639-2648.IHC 3+亞組的總緩解率IHC 2+亞組 (18%vs.6%，P=0.06)H0649g：中位隨訪12.8m-TTP，TTF，OS1。Cobleigh MA, et al. J Clin Oncol 1999; 17:2639-2648.2。S

6、mith IE. Anticancer Drugs. 2001 Dec;12 Suppl 4:S3-10100806040200051015202530OS (%)OS中位13.0個(gè)月時(shí)間 (月)中位TTP：3.1 個(gè)月中位TTF：2.4 個(gè)月治療有反應(yīng)人群中位TTF：11個(gè)月中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間：9.1 個(gè)月ITT人群中位OS 13個(gè)月IHC3+ 中位OS達(dá) 16.4 個(gè)月 2H0649g：曲妥珠單抗單藥治療中度重度不良事件10%的患者 (%)0204060輕度呼吸困難頭疼腹瀉咳嗽嘔吐寒戰(zhàn)惡心發(fā)熱乏力疼痛Cobleigh MA, et al. J Clin Oncol 1999; 17:2639

7、-2648.H0649g：曲妥珠單抗單藥治療Cobleigh MA, et al. J Clin Oncol 1999; 17:2639-2648.輸液相關(guān)癥狀020406080100頭痛嘔吐惡心呼吸困難疼痛發(fā)熱寒戰(zhàn)癥狀不良事件發(fā)生率 (%)首次輸注后續(xù)輸注H0649g：小結(jié)l在關(guān)鍵性多中心、開放性的曲妥珠單抗單藥二/三線治療的II期臨床研究中，入組了222名HER2陽(yáng)性MBC患者l曲妥珠單抗的起始劑量為4mg/kg，之后2mg/kg，每周一次，直至PDl在已經(jīng)接受過其他治療的患者中總療效仍達(dá)15%l緩解者中位TTF 11個(gè)月，這些患者既往化療TTF 5.4個(gè)月l研究還顯示：HER2表達(dá)越高療

8、效越顯著，ORR達(dá)到18%，中位生存期16.4個(gè)月Cobleigh MA, et al. J Clin Oncol 1999; 17:2639-2648.Smith IE. Anticancer Drugs. 2001 Dec;12 Suppl 4:S3-10.目錄l晚期注冊(cè)研究H0649g：曲妥珠單抗單藥 （二線）H0648g：曲妥珠單抗+紫杉醇 （一線）l晚期一線的方案曲妥珠單抗+多西他賽 （M77001）曲妥珠單抗+多西他賽+卡鉑 （BCIRG 007）曲妥珠單抗+紫杉醇+卡鉑 （US Oncology）曲妥珠單抗+長(zhǎng)春瑞濱 （ HERNATA）曲妥珠單抗+多西他賽+卡培他濱（CHAT）

9、曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽（CLEOPATRA）曲妥珠單抗+阿那曲唑 （TanDEM)l曲妥珠單抗進(jìn)展后的跨線治療保留曲妥珠單抗換化療藥（HERMINE）曲妥珠單抗+卡培他濱 （GBG 26）曲妥珠單抗+拉帕替尼 （EGF104900）曲妥珠單抗+長(zhǎng)春瑞濱+依維莫司 （BOLERO-3）H0648g：曲妥珠單抗 + CT研究設(shè)計(jì)與入組P(n=96)H + P(n=92)AC(n=138)H + AC(n=143)MBCHER2 IHC 2+ / 3+無 CT 治療MBC可評(píng)估疾病KPS 60%既往無蒽環(huán)類既往有蒽環(huán)類患者 (n=469)CT=化療; H=曲妥珠單抗; AC=阿霉素+環(huán)磷酰

10、胺; P=紫杉醇Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001; 344:783-792.H0648g：曲妥珠單抗聯(lián)合化療l曲妥珠單抗聯(lián)合化療治療HER2過表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌 既往未接受針對(duì)MBC的化療 HER2 表達(dá)3+/2+ 可評(píng)估病灶 體力狀態(tài)良好Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001; 344:783-792.輔助未用蒽環(huán)類：阿霉素60mg/m2或表阿霉素75mg/m2和環(huán)磷酰胺600mg/m2既往接受過蒽環(huán)類輔助治療：紫杉醇175mg/m2 研究終點(diǎn)Slamon DJ, et al. N Engl J Med. 2001;344

11、:783-792l 主要研究終點(diǎn)：疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）l 次要研究終點(diǎn)：緩解率、緩解持續(xù)時(shí)間、治療失敗時(shí)間以及截止到1999年10月的生存時(shí)間H0648g：曲妥珠單抗聯(lián)合化療基線特征Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001; 344:783-792.H0648g：增加曲妥珠單抗顯著提高療效/生存結(jié)果Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001; 344:783-792.化療+H(N=235)化療(N=234)A/EC+H(N=143)A/EC(N=138)HP(N=92)P(N=96)中位TTP (月)7.44.67.86.16.93.

12、0P值HR (95% CI)0.0010.51 (0.41-0.63)0.0010.62 (0.47-0.81)0.0010.38 (0.27-0.53)中位TTF (月)6.94.57.25.65.82.9P值HR(95% CI)0.0010.58 (0.47-0.70)0.0010.67 (0.52-0.86)0.0010.46 (0.33-0.63)中位OS (月)25.120.326.821.422.118.4 P值HR (95% CI)0.0460.80 (0.64-1.00)0.160.82 (0.61-1.09)0.170.80 (0.56-1.11)H0648g：曲妥珠單抗聯(lián)合

13、化療顯著延長(zhǎng)PFSSlamon DJ, et al. N Engl J Med 2001; 344:783-792.0204060801000510152025化療+H (n=235)化療 (n=234)時(shí)間 (月)PFS (%)P0.001H0648g：曲妥珠單抗聯(lián)合A/EC顯著延長(zhǎng)PFSSlamon DJ, et al. N Engl J Med 2001; 344:783-792.A/EC+H (n=143)A/EC (n=138)時(shí)間 (月)PFS (%)P0.0010204060801000510152025H0648g：曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇顯著延長(zhǎng)PFSSlamon DJ, et

14、al. N Engl J Med 2001; 344:783-792.0204060801000510152025HP (n=92)P (n=96)時(shí)間 (月)PFS (%)P0.001H0648g：聯(lián)合曲妥珠單抗后顯著改善緩解率和緩解時(shí)間化療化療+H(N=235)化療化療(N=234)A/EC+H(N=143) A/EC(N=138)HP(N=92)P(N=96)CR （%）838482PR（%）432848383415ORR（%）503256424117P值值0.0010.020.001中位緩解持續(xù)中位緩解持續(xù) (月月)9.16.19.16.710.54.5P值值0.0010.00550%

15、 l至少一個(gè)可測(cè)量病灶l骨髓、肝腎功能在正常范圍l無化療治療MBCl無紫杉類治療或抗HER治療Marty M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274.M77001：基線特征Marty M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274.HD (n=92)D (n=94)中位年齡 (歲)52 (32-80)55 (24-79)HER2狀態(tài) IHC 3+和/或FISH+/其他*89 (97) / 3 (3)88 (94) / 6 (6)激素受體狀態(tài) (%)ER+ 和/或 PgR+38 (41)53 (56)ECOG (中位，范

16、圍)0 (0-4)0 (0-2)轉(zhuǎn)移 (中位，范圍) 每位患者病灶數(shù)4 (1-12)4 (1-12) 每位患者病灶部位數(shù)2 (1-5)2 (1-5)轉(zhuǎn)移：肺/肝/骨/軟組織/其他 (%)40/49/34/48/6043/54/38/50/59既往治療 (%) 化療/蒽環(huán)類/內(nèi)分泌/放療71/64/44/6468/55/47/66*8例患者IHC 2+/FISH；1例患者IHC 0/1+/FISH未知 (多西他賽單藥組)M77001：曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽顯著提高ORRMarty M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274.*ITT人群，影像學(xué)得到獨(dú)立評(píng)估

17、HD (n=92)D (n=94)P值ORR（%）61340.0002CR（%）72PR（%）5432SD（%）2744PD（%）1215未評(píng)估（%）07M77001：曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽的ORR顯著獲益見于所有亞組Marty M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274.多西他賽更好曲妥珠單抗 + 多西他賽更好無差異全組可測(cè)量疾病與IHC 3+/FISH陽(yáng)性既往無蒽環(huán)類既往蒽環(huán)類50歲50歲無病間期2個(gè)轉(zhuǎn)移器官部位內(nèi)臟(肺或肝)轉(zhuǎn)移無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移ER 和/或 PgR陽(yáng)性ER和PgR陰性/未知ECOG PS 0ECOG PS 10.1110100M77001

18、：曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽顯著延長(zhǎng)PFSRoche Data on file.*ITT人群，截止到12個(gè)月HD (n=92)：中位10.6個(gè)月D (n=94)：中位5.7 個(gè)月1.00.80.60.40.200369121518212427303336P=0.0001時(shí)間 (月)PFSM77001：曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽顯著延長(zhǎng)OSMarty M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274.0.00.20.40.60.81.005101520253035504045HD (n=92)：中位31.2個(gè)月D (n=94)：中位22.7個(gè)月P=0.0325時(shí)間 (月

19、)OSM77001亞組分析:更早聯(lián)合曲妥珠單抗可使患者生存獲益更多Marty M,et al. J Clin Oncol. 2005 Jul 1;23(19):4265-74.M77001：TTP，緩解持續(xù)時(shí)間HD (n=92)D (n=94)P值中位緩解持續(xù) (月)11.75.70.009中位TTP (月)11.76.10.0001Marty M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274.M77001：3/4級(jí)非血液毒性Marty M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274.3/4級(jí)不良事件 (%)HD (n=92

20、)D (n=94)脫發(fā)106虛弱106惡心01腹瀉52周圍性水腫12感覺異常02嘔吐32發(fā)燒11便秘20肌痛333/4級(jí)不良事件 (%)HD (n=92)D (n=94)關(guān)節(jié)痛40皮疹10乏力33粘膜炎24紅斑10厭食20頭痛51流淚增加10鼻出血00M77001：3/4級(jí)血液毒性Marty M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274.3/4級(jí)不良事件發(fā)生率 (%)HD (n=92)D (n=94)貧血11血小板減少00白細(xì)胞減少2015中性粒細(xì)胞減少3222發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少/中性粒細(xì)胞減少膿毒癥2317M77001：心臟安全性總結(jié)l入組時(shí)LVEF5

21、0%lLVEF下降 15% 的發(fā)生比例： 研究組 17% vs. 對(duì)照組 8%l聯(lián)合治療組出現(xiàn)2例癥狀性的充血性心功能衰竭l結(jié)果也顯示治療之前進(jìn)行心功能評(píng)估和治療中進(jìn)行心功能監(jiān)測(cè)的意義Marty M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274.LVEF=左室射血分?jǐn)?shù)M77001：小結(jié)l曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽一線治療HER2陽(yáng)性MBC患者優(yōu)于多西他賽單藥 顯著延長(zhǎng)OS 顯著提高ORR、緩解持續(xù)時(shí)間、TTP、TTFl治療前心功能評(píng)估和治療中進(jìn)行心功能監(jiān)測(cè)有效降低心臟事件發(fā)生率Marty M, et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4

22、274.目錄l晚期注冊(cè)研究H0649g：曲妥珠單抗單藥 （二線）H0648g：曲妥珠單抗+紫杉醇 （一線）l晚期一線的方案曲妥珠單抗+多西他賽 （M77001）曲妥珠單抗+多西他賽+卡鉑 （BCIRG 007）曲妥珠單抗+紫杉醇+卡鉑 （US Oncology）曲妥珠單抗+長(zhǎng)春瑞濱 （ HERNATA）曲妥珠單抗+多西他賽+卡培他濱（CHAT）曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽（CLEOPATRA）曲妥珠單抗+阿那曲唑 （TanDEM）l曲妥珠單抗進(jìn)展后的跨線治療保留曲妥珠單抗換化療藥（HERMINE）曲妥珠單抗+卡培他濱 （GBG 26）曲妥珠單抗+拉帕替尼 （EGF104900）曲妥珠單抗+

23、長(zhǎng)春瑞濱+依維莫司 （BOLERO-3）HER2 +FISHTH：q3w 8周期TCH ：q3w 8周期N=263曲妥珠單抗：2mg/kg(負(fù)荷量4mg/kg)qw多西他賽：75 mg/m2 卡鉑：AUC=6mg/m/min多西他賽：100 mg/m26mg/kg q3w直至疾病進(jìn)展曲妥珠單抗：2mg/kg(負(fù)荷量4mg/kg)qw6mg/kg q3w直至疾病進(jìn)展l主要終點(diǎn)：至疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)l次要終點(diǎn)：緩解率、緩解時(shí)間和總生存期BCIRG 007研究研究Valero V,et al. J Clin Oncol. 2011;29(2):149-56TTP：至疾病進(jìn)展時(shí)間PFS：無疾病進(jìn)展

24、時(shí)間：無疾病進(jìn)展時(shí)間TCH組的無疾病進(jìn)展時(shí)間與組的無疾病進(jìn)展時(shí)間與TH組相似組相似Valero V,et al. J Clin Oncol. 2011;29(2):149-56OS：總生存時(shí)間：總生存時(shí)間TCH組的總生存率與組的總生存率與TH組相似組相似Valero V,et al. J Clin Oncol. 2011;29(2):149-56l客觀緩解率：72% vs.72%，P=0.97THTCH左心室射血分?jǐn)?shù)衰減15%患者比例5.5%6.7%充血性心力衰竭患者數(shù)（%）1（0.8%）0l治療HER2擴(kuò)增的轉(zhuǎn)移性乳腺癌，TH與TCH均耐受性良好Valero V,et al. J Clin

25、Oncol. 2011;29(2):149-56l曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類藥物是曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉類藥物是HER2 陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的一線選擇癌患者的一線選擇lTCH 和和TH 方案的療效和安全性結(jié)果相似，均是治療方案的療效和安全性結(jié)果相似，均是治療HER2 陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的高活性方案陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的高活性方案l治療治療HER2 陽(yáng)性乳腺癌，陽(yáng)性乳腺癌，TCH 和和TH 方案的安全性均方案的安全性均可接受可接受lTH 也是也是HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的一種有效安全陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的一種有效安全的一線方案的一線方案目錄l晚期注冊(cè)研究H0649g：曲妥珠單抗單藥 （二線）

26、H0648g：曲妥珠單抗+紫杉醇 （一線）l晚期一線的方案曲妥珠單抗+多西他賽 （M77001）曲妥珠單抗+多西他賽+卡鉑 （BCIRG 007）曲妥珠單抗+紫杉醇+卡鉑 （US Oncology）曲妥珠單抗+長(zhǎng)春瑞濱 （ HERNATA）曲妥珠單抗+多西他賽+卡培他濱（CHAT）曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽（CLEOPATRA）曲妥珠單抗+阿那曲唑 （TanDEM)l曲妥珠單抗進(jìn)展后的跨線治療保留曲妥珠單抗換化療藥（HERMINE）曲妥珠單抗+卡培他濱 （GBG 26）曲妥珠單抗+拉帕替尼 （EGF104900）曲妥珠單抗+長(zhǎng)春瑞濱+依維莫司 （BOLERO-3）US Oncology

27、曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇/卡鉑治療HER2+MBC III 期臨床研究設(shè)計(jì)l主要終點(diǎn)：ORRl次要終點(diǎn)：反應(yīng)持續(xù)時(shí)間，PFS，OS N=196l局部進(jìn)展性或轉(zhuǎn)移性HER2 IHC2+/3+ BC l沒有接受過針對(duì)晚期乳腺癌的化療紫杉醇(175mg/m2，q3w) +卡鉑 (AUC 6 q3w)+曲妥珠單抗(2mg/kg/w)紫杉醇(175mg/m2，q3w)+曲妥珠單抗(2mg/kg/wRRobert N, et al. J Clin Oncol. 2006 Jun 20;24(18):2786-92.1998-20026個(gè)周期結(jié)束后曲妥珠單抗周療至疾病進(jìn)展III 期隨機(jī)對(duì)照30.6*41.5*O

28、S (months)p=0.0311133652總反應(yīng)率 (%)p=0.5*10.7p-value not providedp=0.04Trastuzumab,paclitaxel andcarboplatin arm7.1無進(jìn)展時(shí)間 (months)持續(xù)反應(yīng)時(shí)間 (months)Trastuzumabplus paclitaxelarm臨床終點(diǎn) Median progression-free survival for patients with an immunohistochemistry (IHC) staining score of 3+; Overall survival for I

29、HC 3+ patients.Robert N,et al. J Clin Oncol. 2006 Jun 20;24(18):2786-92lMBC一線治療的一線治療的期多中心隨機(jī)研究期多中心隨機(jī)研究PCH ： 3周 vs 周療 NCCTG983252Her 2+ MBC紫杉醇：200 mg/m2 q3w卡鉑：AUC 6 q 3w曲妥珠單抗：6 mg/kg/3wEvery 3 weeks for 8 cycles紫杉醇：80 mg/m2 d1，8，15卡鉑：AUC 2 d1，8，15曲妥珠單抗：2 mg/kg/wEvery 4 weeks for 6 cycles曲妥珠單抗：6 mg/kg/

30、3w 持續(xù)使用到疾病進(jìn)展Perez EA, et al. Clin Breast Cancer. 2005 Dec;6(5):425-32. PCH ： 3周 vs 周療 NCCTG983252Perez EA, et al. Clin Breast Cancer. 2005 Dec;6(5):425-32. US Oncology PCH vs PHl在PH的基礎(chǔ)上加入卡鉑能進(jìn)一步改善HER2陽(yáng)性MBC的ORR和PFS， ORR 達(dá)到52%，中位PFS為10.7個(gè)月lPCH周療的2期研究也證實(shí)了PCH方案的有效性，同時(shí)周療能進(jìn)一步改善ORR到81%，PFS延長(zhǎng)到14.7個(gè)月目錄l晚期注冊(cè)研究

31、H0649g：曲妥珠單抗單藥 （二線）H0648g：曲妥珠單抗+紫杉醇 （一線）l晚期一線的方案曲妥珠單抗+多西他賽 （M77001）曲妥珠單抗+多西他賽+卡鉑 （BCIRG 007）曲妥珠單抗+紫杉醇+卡鉑 （US Oncology）曲妥珠單抗+長(zhǎng)春瑞濱 （ HERNATA）曲妥珠單抗+多西他賽+卡培他濱（CHAT）曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽（CLEOPATRA）曲妥珠單抗+阿那曲唑 （TanDEM)l曲妥珠單抗進(jìn)展后的跨線治療保留曲妥珠單抗換化療藥（HERMINE）曲妥珠單抗+卡培他濱 （GBG 26）曲妥珠單抗+拉帕替尼 （EGF104900）曲妥珠單抗+長(zhǎng)春瑞濱+依維莫司 （BO

32、LERO-3）轉(zhuǎn)移性或局部晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌的一線治療：HERNATA研究背景 l2011年JCO報(bào)道了34個(gè)月的隨訪數(shù)據(jù)；兩組間療效無差異，DT組毒性更大l2013ESMO更新到68個(gè)月的隨訪數(shù)據(jù)，公布了2年生存率VT/DT=73%/70.1%和5年生存率VT/DT=35%/40%Langkjer ST, et al. 2013 ESMO Abstact 1932.主要終點(diǎn)：至進(jìn)展時(shí)間(TTP)曲妥珠單抗劑量：負(fù)荷劑量8mg/kg,以后6mg/kg多西他賽 100mg/m2, d1+曲妥珠單抗, d1每三周一個(gè)周期N=143長(zhǎng)春瑞濱 30-35mg/m2, d1,8+曲妥珠單抗, d1每

33、三周一個(gè)周期N=141轉(zhuǎn)移性或局部晚期乳腺癌 HER2陽(yáng)性 既往無化療/曲妥珠單抗DTVTRAndersson M,et al. J Clin Oncol. 2011 Jan 20;29(3):264-71DT和VT組的至進(jìn)展時(shí)間無顯著差異中位TTP中位OS中位至治療失敗時(shí)間2年生存率5年生存率VT14.9個(gè)月41.1個(gè)月8.3個(gè)月73%35%DT13.5個(gè)月38.1個(gè)月6.2個(gè)月70.1%40%p值0.960.740.0001OSTTFLangkjer ST, et al. 2013 ESMO Abstact 1932.TTP0204060801000122436486072時(shí)間 (月)VT

34、 (n=141)DT (n=142)0204060801000122436486072VT (n=138)DT (n=138)時(shí)間 (月)0204060801000122436486072時(shí)間 (月)VT (n=138)DT (n=138)DT組的藥物相關(guān)毒性更大3/4級(jí)藥物相關(guān)毒性發(fā)生率(%的患者)DT組VT組D vs. T毒性3級(jí)4級(jí)3級(jí)4級(jí)p 值白細(xì)胞下降25.215.112.38.70.001中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱35.22.210.10.70.001感覺神經(jīng)病變30.903.600.001感染23.00.711.61.40.006Langkjer ST, et al. 2013 ESM

35、O Abstact 1932.轉(zhuǎn)移性或局部晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌的一線治療：HERNATA研究的更新結(jié)論l轉(zhuǎn)移性或局部晚期HER2陽(yáng)性乳腺癌一線長(zhǎng)春瑞濱+曲妥珠單抗和多西他賽+曲妥珠單抗的療效相似l多西他賽+曲妥珠單抗的毒性更大l長(zhǎng)春瑞濱+曲妥珠單抗可能是更好的一線選擇Langkjer ST, et al. 2013 ESMO Abstact 1932.目錄l晚期注冊(cè)研究H0649g：曲妥珠單抗單藥 （二線）H0648g：曲妥珠單抗+紫杉醇 （一線）l晚期一線的方案曲妥珠單抗+多西他賽 （M77001）曲妥珠單抗+多西他賽+卡鉑 （BCIRG 007）曲妥珠單抗+紫杉醇+卡鉑 （US Onco

36、logy）曲妥珠單抗+長(zhǎng)春瑞濱 （ HERNATA）曲妥珠單抗+多西他賽+卡培他濱（CHAT）曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽（CLEOPATRA）曲妥珠單抗+阿那曲唑 （TanDEM)l曲妥珠單抗進(jìn)展后的跨線治療保留曲妥珠單抗換化療藥（HERMINE）曲妥珠單抗+卡培他濱 （GBG 26）曲妥珠單抗+拉帕替尼 （EGF104900）曲妥珠單抗+長(zhǎng)春瑞濱+依維莫司 （BOLERO-3）CHAT：曲妥珠單抗/多西他賽 卡培他濱研究設(shè)計(jì)l分層： 既往蒽環(huán)類治療肝轉(zhuǎn)移 KPSHER2陽(yáng)性(IHC 3+或FISH+)LABC/MBC患者(n=222)HT曲妥珠單抗：8mg/kg , d1 隨后6mg/

37、kg, d1, q21d多西他賽： 100mg/m2, d1或d2HTX曲妥珠單抗：8mg/kg , d1 隨后6mg/kg, d1, q21d多西他賽： 75mg/m2, d1或d2卡培他濱：950mg/m2 bid, d1-14RWardley AM, et al. J Clin Oncol 2009; 28:976-983.CHAT：HTX較HT顯著提高療效/生存*中位OS未達(dá)到(61%患者存活)HTX (n=112)HT (n=110)P值值中位中位TTP (月月)18.613.60.033HR (95%CI)0.70 (0.51-0.97)中位中位PFS (月月)17.912.80.

38、045HR (95%CI)0.72 (0.53-0.99)1年生存率年生存率 (%)91852年生存率 (%)7566Wardley AM, et al. J Clin Oncol 2009; 28:976-983.CHAT：HTX較HT顯著延長(zhǎng)PFS0.20.40.60.81.005101520253035404550HTX (n=112)：中位17.9個(gè)月HT (n=110)：中位12.8個(gè)月PFS時(shí)間 (月)HR=0.72595%CI=0.53-0.99P=0.0449Wardley AM, et al. J Clin Oncol 2009; 28:976-983.CHAT：HTX較HT

39、顯著延長(zhǎng)TTP0.20.40.60.81.005101520253035404550HTX (n=112)：中位18.6個(gè)月HT (n=110)：中位13.6個(gè)月TTP時(shí)間 (月)HR=0.70495%CI=0.51-0.97P=0.0328Wardley AM, et al. J Clin Oncol 2009; 28:976-983.CHAT：安全性lHT組3/4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率更多l(xiāng)HTX組3級(jí)手足綜合征和腹瀉發(fā)生率更高發(fā)生率 (%)n=112 n=108n=112 n=109n=111 n=107n=107 n=100547738592212100806040200HTXHT嗜中

40、性白血球減少白細(xì)胞減少貧血血小板減少癥Wardley AM, et al. J Clin Oncol 2009; 28:976-983.CHAT：小結(jié)lHT聯(lián)合卡培他濱的三藥方案一線治療HER2陽(yáng)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌有效可行l(wèi)HXT三藥組的TTP和PFS均顯著優(yōu)于HT兩藥組lHT組3/4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率更多，而3級(jí)手足綜合征和腹瀉發(fā)生率在HTX組更高lHTX是HER2陽(yáng)性LABC，MBC可選擇的一線治療方案Wardley AM, et al. J Clin Oncol 2009; 28:976-983.目錄l晚期注冊(cè)研究H0649g：曲妥珠單抗單藥 （二線）H0648g：曲妥珠單抗+

41、紫杉醇 （一線）l晚期一線的方案曲妥珠單抗+多西他賽 （M77001）曲妥珠單抗+多西他賽+卡鉑 （BCIRG 007）曲妥珠單抗+紫杉醇+卡鉑 （US Oncology）曲妥珠單抗+長(zhǎng)春瑞濱 （ HERNATA）曲妥珠單抗+多西他賽+卡培他濱（CHAT）曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽（CLEOPATRA）曲妥珠單抗+阿那曲唑 （TanDEM)l曲妥珠單抗進(jìn)展后的跨線治療保留曲妥珠單抗換化療藥（HERMINE）曲妥珠單抗+卡培他濱 （GBG 26）曲妥珠單抗+拉帕替尼 （EGF104900）曲妥珠單抗+長(zhǎng)春瑞濱+依維莫司 （BOLERO-3）CLEOPATRA：曲妥珠單抗/多西他賽 帕妥珠單

42、抗一線治療HER2陽(yáng)性MBC的III期研究*曲妥珠單抗 8 mg/kg起始劑量 推薦多西他賽治療最少6個(gè)周期；如出現(xiàn)不可耐受的毒性或疾病進(jìn)展則允許6個(gè)周期的治療 帕妥珠單抗840mg起始劑量既往未經(jīng)治療的HER2陽(yáng)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌(N=808)曲妥珠單抗 6 mg/kg q3w* +多西他賽 75-100 mg/m2 q3w +帕妥珠單抗 420 mg q3w(n = 402)曲妥珠單抗 6 mg/kg q3w* +多西他賽 75-100 mg/m2 q3w +安慰劑 q3w (n = 406)治療直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性R分層因素： 地理區(qū)域 既往(新)輔助化療 主要終點(diǎn)：P

43、FS (獨(dú)立評(píng)估) 次要終點(diǎn)：PFS (研究者評(píng)估)、ORR、OS、安全性Baselga J, et al. N Eng J Med 2012; 366:109-119.療效分析里程碑PFS主要分析主要分析6.1個(gè)月HR 0.62（p0.0001）OS首次中期分析首次中期分析HR 0.64（p=0.005）2011年5月OS2次中期分析次中期分析HR 0.66（p=0.0008）2012年5月2012年7月仍在接受安慰劑的患者可交叉至帕妥珠單抗治療OS最終分析最終分析2014年2月CLEOPATRA：研究治療方案l帕妥珠單抗/安慰劑相當(dāng) 第1周期：840 mg 第2周期及以后：420 mg 所

44、有劑量靜脈給藥 q3wl曲妥珠單抗 8 mg/kg IV 起始 6 mg/kg IV q3wl多西他賽 75 mg/m2 IV q3w 如耐受則增加至100 mg/m2 3/4級(jí)毒性出現(xiàn)時(shí)減量Data on file, Genentech USA, Inc., CA, USA andF Hoffmann-La Roche Ltd., Basel, SwitzerlandCLEOPATRA：主要終點(diǎn)l主要 PFS (獨(dú)立評(píng)估)安慰劑 + 曲妥珠單抗 + 多西他賽帕妥珠單抗 + 曲妥珠單抗 + 多西他賽l次要 OS PFS (研究者評(píng)估) ORR與緩解持續(xù)時(shí)間 安全性 至癥狀進(jìn)展時(shí)間 (FACT

45、TOI量表) 評(píng)估生物標(biāo)志物及其與臨床結(jié)果的相關(guān)性Data on file, Genentech USA, Inc., CA, USA andF Hoffmann-La Roche Ltd., Basel, SwitzerlandCLEOPATRA：主要入組標(biāo)準(zhǔn)l性別不限l 18歲l組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確認(rèn)為局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌初始IV期患者可入組l福爾馬林固定石蠟包埋的組織，可用于中心檢測(cè)/25個(gè)未染色切片l中心確認(rèn)的HER2陽(yáng)性過表達(dá)乳腺癌HER2陽(yáng)性IHC 3+FISH陽(yáng)性l隨機(jī)42天內(nèi)基線LVEF 50% (超聲心動(dòng)圖或多門控采集掃描)lECOG PS 0/1l既往未接受抗腫瘤治療或抗HE

46、R治療，既往完成曲妥珠單抗治療后無病間期 12個(gè)月除外l簽署知情同意書Data on file, Genentech USA, Inc., CA, USA andF Hoffmann-La Roche Ltd., Basel, SwitzerlandCLEOPATRA：主要排除標(biāo)準(zhǔn)l既往接受針對(duì)MBC的抗腫瘤治療 允許接受過1次內(nèi)分泌治療l完成全身治療后(包括曲妥珠單抗)的無病間期360mg/m2或其他蒽環(huán)類累積劑量相當(dāng)于多柔比星累積劑量360mg/m2l既往曲妥珠單抗治療期間LVEF降低至3級(jí)), n (%)11 (2.8)5 (1.2)LVEF降至30天(n=107)進(jìn)展前或疾病進(jìn)展30天

47、以內(nèi)停止H治療(n=70)未知進(jìn)展時(shí)間(n=8)研究期間無進(jìn)展(n=36)2年一線患者的總生存率估計(jì)： 58%Extra JM, et al. Oncologist 2010; 15(8):799-809.H=曲妥珠單抗HERMINE：PD持續(xù)使用曲妥珠單抗顯著延長(zhǎng)OS*Extra JM, et al. Oncologist 2010; 15(8):799-809.*從開始曲妥珠單抗治療計(jì)算起；中位隨訪24.1個(gè)月首次進(jìn)展后持續(xù)曲妥珠單抗治療30天 (n=107)：中位未達(dá)到進(jìn)展前或進(jìn)展后30天內(nèi)停止曲妥珠單抗治療 (n=70)：中位16.8個(gè)月時(shí)間 (月)40350515250.00.21.

48、00.80.60.4102030P30天 (n=107)：中位21.3個(gè)月進(jìn)展前或進(jìn)展后30天內(nèi)停止曲妥珠單抗治療 (n=70)：中位4.6個(gè)月0.00.21.00.80.60.4300515251020時(shí)間 (月)P0.0001OSHERMINE：隨訪7年結(jié)果為PD后持續(xù)曲妥珠單抗治療提供長(zhǎng)期證據(jù)Antoine E, et al. 2011 ASCO Abstract 617.l220例患者H一線治療的7年生存率估計(jì)17%，中位OS為2.5年04812160123456總生存率中位生存期12.35.41.453.1P0.0001H持續(xù)治療 (n=96)中斷H治療 (n=77)HERMINE：

49、小結(jié)l對(duì)于HER2陽(yáng)性MBC患者，曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案是標(biāo)準(zhǔn)治療，而且應(yīng)一線使用l即使疾病出現(xiàn)進(jìn)展后，在更換化療方案的同時(shí)，堅(jiān)持曲妥珠單抗治療也可使患者長(zhǎng)期、持續(xù)獲益Extra JM, et al. Oncologist 2010; 15(8):799-809. Antoine E, et al. 2011 ASCO Abstract 617.目錄l晚期注冊(cè)研究H0649g：曲妥珠單抗單藥 （二線）H0648g：曲妥珠單抗+紫杉醇 （一線）l晚期一線的方案曲妥珠單抗+多西他賽 （M77001）曲妥珠單抗+多西他賽+卡鉑 （BCIRG 007）曲妥珠單抗+紫杉醇+卡鉑 （US Onco

50、logy）曲妥珠單抗+長(zhǎng)春瑞濱 （ HERNATA）曲妥珠單抗+多西他賽+卡培他濱（CHAT）曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽（CLEOPATRA）曲妥珠單抗+阿那曲唑 （TAnDEM)l曲妥珠單抗進(jìn)展后的跨線治療保留曲妥珠單抗換化療藥（HERMINE）曲妥珠單抗+卡培他濱 （GBG 26）曲妥珠單抗+拉帕替尼 （EGF104900）曲妥珠單抗+長(zhǎng)春瑞濱+依維莫司 （BOLERO-3）HER2陽(yáng)性,局部進(jìn)展或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者一線赫賽汀化療（紫杉醇為主）治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展（n=156)卡培他濱 1250mg/m2 bid, d1-14 q21d+赫賽汀 6mg/kg q3w（n=78)卡培他濱

51、1250mg/m2 bid, d1-14 q21d（n=78)接受至少1個(gè)周期指定的治療（n=74)接受至少1個(gè)周期指定的治療（n=77)3例未簽署知情同意，1例未知1例未知RGBG-26研究：疾病進(jìn)展后再治療研究：疾病進(jìn)展后再治療 von Minckwitz G, et al. J Clin Oncol.2009;27(12):1999-2006GBG-26 : PFSvon Minckwitz G, et al. J Clin Oncol.2009;27(12):1999-2006PFS概率曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱與卡培他濱單藥相比，中位至疾病進(jìn)展時(shí)間延長(zhǎng)曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱與卡培他濱單藥

52、相比，中位至疾病進(jìn)展時(shí)間延長(zhǎng)3 3個(gè)月個(gè)月GBG-26 : OSvon Minckwitz G, et al. J Clin Oncol.2009;27(12):1999-2006曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱與卡培他濱單藥相比，中位總生存時(shí)間延長(zhǎng)曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱與卡培他濱單藥相比，中位總生存時(shí)間延長(zhǎng)5 5個(gè)月個(gè)月GBG-26: 兩組患者治療總反應(yīng)率等獲益von Minckwitz G, et al. J Clin Oncol.2009;27(12):1999-2006GBG-26：結(jié)論l曲妥珠單抗治療進(jìn)展的HER2陽(yáng)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，繼續(xù)曲妥珠單抗+卡培他濱較卡培他濱單藥，可顯著改善總

53、體反應(yīng)和至疾病進(jìn)展時(shí)間l患者一線都使用曲妥珠單抗治療，即時(shí)在疾病進(jìn)展后，換用化療藥物繼續(xù)聯(lián)合使用，仍然長(zhǎng)期有效l為曲妥珠單抗在疾病進(jìn)展后的持續(xù)使用提供了進(jìn)一步的臨床證據(jù)目錄l晚期注冊(cè)研究H0649g：曲妥珠單抗單藥 （二線）H0648g：曲妥珠單抗+紫杉醇 （一線）l晚期一線的方案曲妥珠單抗+多西他賽 （M77001）曲妥珠單抗+多西他賽+卡鉑 （BCIRG 007）曲妥珠單抗+紫杉醇+卡鉑 （US Oncology）曲妥珠單抗+長(zhǎng)春瑞濱 （ HERNATA）曲妥珠單抗+多西他賽+卡培他濱（CHAT）曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽（CLEOPATRA）曲妥珠單抗+阿那曲唑 （TAnDEM)l

54、曲妥珠單抗進(jìn)展后的跨線治療保留曲妥珠單抗換化療藥（HERMINE）曲妥珠單抗+卡培他濱 （GBG 26）曲妥珠單抗+拉帕替尼 （EGF104900）曲妥珠單抗+長(zhǎng)春瑞濱+依維莫司 （BOLERO-3）EGF104900：拉帕替尼+曲妥珠單抗治療既往曲妥珠單抗為主治療進(jìn)展的HER2+MBCBlackwell KL, et al. J Clin Oncol 2012;30:2585-2592.l主要終點(diǎn)：PFSl次要終點(diǎn)：OS, ORR, 臨床獲益率, 生活質(zhì)量和安全性 分層因素：激素受體和內(nèi)臟疾病狀態(tài)l多中心、開放性、隨機(jī)、III期臨床研究 HER2陽(yáng)性MBC 既往曲妥珠單抗為主治療 進(jìn)展 (N

55、=296)L (n=148)拉帕替尼 1500mg/d PORL+T (n=148)曲妥珠單抗42mg/kg iv, qw+ 拉帕替尼1000mg/d PO患者基線EGF104900：拉帕替尼+曲妥珠單抗顯著延長(zhǎng)PFSPFSL+TL療效分析人群, N=291n=146n=145中位值, 周11.18.1HR (95%CI)0.74 (0.58-0.94)P值0.011ITT人群, N=296 n=148 n=148HR (95%CI)0.74 (0.58-0.93)P值0.010Blackwell KL, et al. J Clin Oncol 2012;30:2585-2592.EGF104

56、900：拉帕替尼+曲妥珠單抗顯著延長(zhǎng)OSOSL+TL療效分析人群, N=291n=146n=145中位值, 月149.5HR (95%CI)0.74 (0.57-0.97)P值0.026ITT人群, N=296 n=148 n=148HR (95%CI)0.74 (0.57-0.96)P值0.021Blackwell KL, et al. J Clin Oncol 2012;30:2585-2592.EGF104900： ITT OSBlackwell KL, et al. J Clin Oncol 2012;30:2585-2592.EGF104900：Crossover 對(duì)OS的影響B(tài)la

57、ckwell KL, et al. J Clin Oncol 2012;30:2585-2592.EGF104900：不良事件 L(n = 146)L+T(n = 149)不良事件（%） 腹瀉（%） 3級(jí)以上腹瀉 皮疹（%）90487299462723 L(n = 146)L+T(n = 149)心臟事件（n） 嚴(yán)重心臟事件* 致死性心臟事件* 33011101*grade 3 left ventricular systolic dysfunction or decrease in left ventricular ejection fraction 20% relative to the b

58、aseline value and below the lower limit of normal of the institution* Concurrent with pulmonary thromboembolismBlackwell KL, et al. J Clin Oncol 2012;30:2585-2592.EGF104900 小結(jié)l曲妥珠單抗治療進(jìn)展的HER2陽(yáng)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，曲妥珠單抗聯(lián)合拉帕替尼較單藥拉帕替尼有更好的PFS，OSl盡管有進(jìn)展后交叉的影響雙靶向組仍然有4.5個(gè)月總生存優(yōu)勢(shì)目錄l晚期注冊(cè)研究H0649g：曲妥珠單抗單藥 （二線）H0648g：曲妥珠單

59、抗+紫杉醇 （一線）l晚期一線的方案曲妥珠單抗+多西他賽 （M77001）曲妥珠單抗+多西他賽+卡鉑 （BCIRG 007）曲妥珠單抗+紫杉醇+卡鉑 （US Oncology）曲妥珠單抗+長(zhǎng)春瑞濱 （ HERNATA）曲妥珠單抗+多西他賽+卡培他濱（CHAT）曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+多西他賽（CLEOPATRA）曲妥珠單抗+阿那曲唑 （TAnDEM)l曲妥珠單抗進(jìn)展后的跨線治療保留曲妥珠單抗換化療藥（HERMINE）曲妥珠單抗+卡培他濱 （GBG 26）曲妥珠單抗+拉帕替尼 （EGF104900）曲妥珠單抗+長(zhǎng)春瑞濱+依維莫司 （BOLERO-3）BOLERO-3：依維莫司聯(lián)合曲妥珠單抗/長(zhǎng)春

60、瑞濱周療治療曲妥珠單抗耐藥ABC的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照III期研究 N=572l局部進(jìn)展性或轉(zhuǎn)移性HER2+ BC l既往紫杉醇化療l曲妥珠單抗耐藥l 輔助治療期間或治療后12月內(nèi)進(jìn)展l 轉(zhuǎn)移性疾?。呵字閱慰怪委?周內(nèi)進(jìn)展l僅可測(cè)量病灶EVE(5mg po qd) +長(zhǎng)春瑞濱 (25mg/m2 qw)+曲妥珠單抗(2mg/kg/w) (n=284)安慰劑(po qd)+長(zhǎng)春瑞濱 (25mg/m2 qw)+曲妥珠單抗(2mg/kg/w) (n=285)周期至PD或無法耐受毒性反應(yīng)根據(jù)曾經(jīng)是否使用拉帕替尼進(jìn)行分層Rl 主要終點(diǎn)：PFSl次要終點(diǎn)：OS, ORR, ECOG PS惡化，安全性，DoR