從TDM病例機制看理想治療方案選擇

1、從TDM病例機制看理想治療方案選擇醫(yī)學(xué)故事主線醫(yī)學(xué)故事主線理想與現(xiàn)實理想與現(xiàn)實目前血糖控制現(xiàn)狀不理想，轉(zhuǎn)換治療方案延遲目前血糖控制現(xiàn)狀不理想，轉(zhuǎn)換治療方案延遲2013CDS指南推薦更為積極的治療路徑指南推薦更為積極的治療路徑T2DM的發(fā)病機制：的發(fā)病機制：歷屆歷屆ADA & EASD大獎的發(fā)現(xiàn)大獎的發(fā)現(xiàn)早相分泌缺失早相分泌缺失 & PPG 以發(fā)病機制為基礎(chǔ)制定適當(dāng)?shù)闹委煵呗砸园l(fā)病機制為基礎(chǔ)制定適當(dāng)?shù)闹委煵呗蕴悄虿≈委熓且粓雎L的旅程：糖尿病治療是一場漫長的旅程：起始起始升級升級諾和銳諾和銳 30具體起始方法及劑量調(diào)整具體起始方法及劑量調(diào)整如何選擇胰島素治療方案？如何選擇胰島素治

2、療方案？如何選擇適當(dāng)?shù)闹委煼椒▽崿F(xiàn)控糖達標(biāo)？如何選擇適當(dāng)?shù)闹委煼椒▽崿F(xiàn)控糖達標(biāo)？2013年最新年最新IDF糖尿病地圖：糖尿病地圖：糖尿病的發(fā)展仍然迅猛，中國糖尿病患者近糖尿病的發(fā)展仍然迅猛，中國糖尿病患者近1億！億！online version of IDF Diabetes Atlas: 我國T2DM患者僅10% 血糖控制達標(biāo)，平均HbA1C達9.5% 以上患者對糖尿病的認知和血糖控制均不理想患者對糖尿病的認知和血糖控制均不理想1.中國2型糖尿病防治指南(2010年版),序言. 2.Guang Ning, et al. JAMA. 2013;310(9):948-958. et al. In

3、t J Clin Pract, 2008;62(11):1809-1819. 4.紀立農(nóng),等.中國糖尿病.2011;19(10):746. 5.Home P et al. Diabetes Res Clin Pract. 2011 Dec;94(3):352-363.糖尿病患者被診斷者1接受治療者2血糖控制者2100%39.3%25.8%10.24%A1C7%9.5%9.5%9.65%IMPROVE TM3INTENSE4A1Chieve5 口服藥控制差：口服藥控制差：中國口服藥治療的患者中中國口服藥治療的患者中60%血糖沒有達標(biāo)血糖沒有達標(biāo)2型糖尿病患者糖化血紅蛋白控制狀況調(diào)查報告，中華醫(yī)學(xué)

4、會糖尿病分會，2011.2.12 胰島素起始晚：胰島素起始晚：中國近一半病程超過中國近一半病程超過10年的患者仍未起始胰島素年的患者仍未起始胰島素JI et al. BMC Public Health 2013;13:602平均HbA1C水平8.1%7.7%7.8%8.1%HbA1C7%達標(biāo)率30.3%35.4%30.3%26.3%病程（年）患者百分比（%）2013年版中國2型糖尿病防治指南（征求意見稿）2013版最新版最新CDS指南指南:針對口服藥治療不達標(biāo)和新診斷的高血糖應(yīng)進行更積極的胰島素治療針對口服藥治療不達標(biāo)和新診斷的高血糖應(yīng)進行更積極的胰島素治療 中國2型糖尿病患病率高且患者對糖尿

5、病的認知和血糖控制均不理想中國血糖控制現(xiàn)狀為口服藥控制差，胰島素起始晚 2013版最新CDS指南指出應(yīng)更積極地進行胰島素治療，盡早實現(xiàn)控糖達標(biāo)小結(jié)小結(jié)針對目前的血糖控制現(xiàn)狀，如何進一步選擇適合中國患者的治療方案？針對目前的血糖控制現(xiàn)狀，如何進一步選擇適合中國患者的治療方案？2型糖尿病發(fā)病機制型糖尿病發(fā)病機制 來自往屆來自往屆ADA和和EASD大獎的發(fā)現(xiàn)大獎的發(fā)現(xiàn)空腹血糖餐后血糖胰島素抵抗胰島素水平細胞不斷衰竭糖尿病病史(年)糖尿病血糖(mg/dL)相對功能(%)40035030025020015010050300250200150100500 -15 -10 -5 0 5 10 15 20 2

6、5 30糖尿病前期 (IFG，IGT)Ismail-Beigi F. Arch Iran Med. 2012; 15(4): 239 246.細胞功能減退和胰島素抵抗共同決定細胞功能減退和胰島素抵抗共同決定2型糖尿病的進展型糖尿病的進展細胞功能減退是2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的主要原因探尋探尋細胞功能不斷衰竭的機制：細胞功能不斷衰竭的機制：-細胞功能受損與細胞功能受損與 -細胞量減少細胞量減少Meier J et al. Diabetes care 2013;36 (s2): s113-s119高血糖FFA水平升高氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激單位細胞的分泌需求增加-細胞功能受損細胞功能受損-細

7、胞量減少細胞量減少Defronzo RA. Diabetes. 2009;58(4):773-795.2008年年ADA Banting獎獎 Ralph A. Defronzo：細胞衰退的進程比想象的更早細胞衰退的進程比想象的更早403020100Obese2-h PG(mg/dl)100120140160180200240280320360400LeanNGTIGTT2DMINS/ GLUIR（120分鐘）在IGT階段，幾乎喪失80%的細胞功能2型糖尿病患者型糖尿病患者細胞功能進行性下降不可避免細胞功能進行性下降不可避免Bagust, A. et al. QJM 2003 96:281-28

8、8.605040302010-10-505100-15緩慢下降期：1.7% / year快速下降期:18.2% / yearAdjusted time from diagnosis (years)Beat cell Function (HOMA %B)Phase APhase BDiet failure in years 2-4Diet failure in years 5-7Diet failure in years 8-10No Diet failure in 10 yearsEarly disease decay modelLate disease decay model X患者患者 細

9、胞功能隨病程延長慢性進行性下降，細胞功能隨病程延長慢性進行性下降，并且在診斷數(shù)年后呈現(xiàn)快速下降的趨勢并且在診斷數(shù)年后呈現(xiàn)快速下降的趨勢細胞數(shù)量和胰島素分泌正相關(guān)細胞數(shù)量減少是分泌功能下降的基礎(chǔ)細胞數(shù)量減少是分泌功能下降的基礎(chǔ)Kjems LL, et al.Diabetes.2001; 50(9) 2001-2012.脈沖量(pmol/kg/min)細胞量 (g)胰島素分泌(pmol/kg/minr=0.98P0.01502000.20.40.60.1.00Ar=0.98P0.0130015000.20.40.60.1.00B細胞量 (g)在肥胖NGT、IFG、T2DM人群中FPG水平及細胞量p

10、0.001p0.01NGT IFG T2DM細胞減少：在細胞減少：在IFG階段，幾乎喪失一半的階段，幾乎喪失一半的細胞量細胞量Bulter AE,et al. Diabetes 52:102110,2003. *FPG mg/dl20015010050.*3210 -cellvolume %NGT IFG T2DMp0.01p0.001復(fù)制/增殖減少？凋亡增多？細胞數(shù)量為何減少細胞數(shù)量為何減少2013 Minkowski獎獎 Miriam Cnop：T2DM患者中沒有明顯的患者中沒有明顯的細胞的復(fù)制和增生細胞的復(fù)制和增生脂褐質(zhì)陽性細胞比例在DM患者和正常人之間沒有區(qū)別，與胰島素瘤患者差別較大，

11、說明在DM患者中沒有明顯的細胞的復(fù)制和增生Cnop M, et al. unpublished data.100%80%60%40%20%0%020406080Lipofuscin: 脂褐質(zhì)對照組1型糖尿病2型糖尿病胰島素瘤Age (years)(Cnop,Abdulkarim,logo-Esteve,Masini,Marchetti,Clark,unpublished data)Lipofuscin-positive cells (%)細胞減少是由于凋亡而不是增殖減少細胞減少是由于凋亡而不是增殖減少Rhodes CJ.Science. 2005 21;307(5708):380-384.Ne

12、onatechildAdolescentAdultNormal-Cell MassNon-diabetic obesityType-2 diabetesNon-diabetic obesityType-2 diabetes-Cell ReplicationNormalS -cell Replication(arbitrary units) -cell Mass(arbitrary units ) -Cell Apoptosis(arbitrary units) -cell Size(arbitrary units) -cell SizeNon-diabetic obesityNormalTyp

13、e-2 diabetes-Cell ApoptosisType-2 diabetesNon-diabetic obesityNormalAge (years)0480240120481020304050607080探尋探尋細胞功能不斷衰竭的機制：細胞功能不斷衰竭的機制：核心機制：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和氧化應(yīng)激核心機制：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和氧化應(yīng)激Meier J et al. Diabetes care 2013;36 (s2): s113-s119高血糖FFA水平升高氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激單位細胞的分泌需求增加-細胞功能受損細胞功能受損-細胞量減少細胞量減少Antonio Ceriello ，AT

14、VB. 2004;24:816機制一：氧化應(yīng)激（機制一：氧化應(yīng)激（2004 Castelli Pedroli獎）獎）氧化應(yīng)激引起胰島素抵抗、糖尿病和心血管疾病的氧化應(yīng)激引起胰島素抵抗、糖尿病和心血管疾病的“共同土壤共同土壤”細胞內(nèi)葡萄糖細胞內(nèi)葡萄糖和和FFA超載超載Michael Brownlee機制一：氧化應(yīng)激（機制一：氧化應(yīng)激（2004 Banting獎）獎）線粒體氧化損傷是線粒體氧化損傷是細胞功能不斷衰竭，早相分泌受損的關(guān)鍵細胞功能不斷衰竭，早相分泌受損的關(guān)鍵 高糖誘導(dǎo)線粒體的ROS產(chǎn)生，從而通過抑制GAPDH活性而抑制早相胰島素分泌 線粒體超負荷工作是糖尿病早期階段早相胰島素分泌受損的

15、一個潛在機制Sakai K, et al. Biochem Biophys Res Commun. 2003 3;300(1):216-222.應(yīng)用RNA測序?qū)︼柡虵FA（棕櫚酸）處理的人胰島轉(zhuǎn)錄組進行分析飽和FFA影響人胰島細胞基因的表達Cnop M, et al. unpublished data.紅色：表達上調(diào)的基因紅色：表達上調(diào)的基因綠色：表達下調(diào)的基因綠色：表達下調(diào)的基因棕櫚酸鹽調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄機制二：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（機制二：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（2013 Minkowski獎）獎）Miriam Cnop：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是脂毒性引發(fā)：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是脂毒性引發(fā)細胞凋亡的關(guān)鍵細胞凋亡的關(guān)鍵飽和FFA上調(diào)多個內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)

16、激相關(guān)蛋白的基因表達T2DM患者患者細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激顯著升高細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激顯著升高T2DM內(nèi)質(zhì)網(wǎng)明顯擴張Marchetti P, et al. Diabetologia. 2007, 50(12): 2486-2494. Hartman MG, et al. Mol Cell Biol. 2004, 24(13): 5721-5732.N: 細胞核 M: 線粒體 IG: 胰島素顆粒 ER: 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)密度內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激主要信號傳導(dǎo)通路PERK中的關(guān)鍵蛋白CHOP和ATF3在T2DM高表達Type 2 Control線粒體棕櫚酸鹽內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜IRE1：ER轉(zhuǎn)膜蛋白激酶1JNK：c-Jun氨基末端激酶PE

17、RK：蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶eIF2：真核翻譯起始因子2ATF3：激活轉(zhuǎn)錄因子3AKT：即PKB，蛋白激酶BDP5：死亡蛋白5PUMA：上調(diào)p53的凋亡調(diào)節(jié)因子Bcl-2、Bcl-XL：抗凋亡蛋白Bax：凋亡前體蛋白Cytocheome C：細胞色素C飽和飽和FFA誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激導(dǎo)致誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激導(dǎo)致細胞凋亡可能的分子機制細胞凋亡可能的分子機制Cunha DA, et al. Diabetes, 2012, 61(11): 2763-2775.細胞量減少與細胞量減少與細胞功能受損的惡性循環(huán)細胞功能受損的惡性循環(huán)Meier J et al. Diabetes care 2013;36 (s2):

18、 s113-s119高血糖FFA水平升高氧化應(yīng)激氧化應(yīng)激內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激單位細胞的分泌需求增加-細胞功能受損細胞功能受損-細胞量減少細胞量減少早相分泌缺失是早相分泌缺失是細胞功能異常的主要表現(xiàn)細胞功能異常的主要表現(xiàn)Meier J et al. Diabetes care 2013;36 (s2): s113-s119胰島素濃度（pmol/L）血漿葡萄糖濃度（mmol/L）C-第1階段T2DM-第1階段C-第2階段T2DM-第2階段8006004002000510152025302型糖尿病的發(fā)病機制型糖尿病的發(fā)病機制 細胞數(shù)量及功能異常細胞數(shù)量及功能異常 細胞凋亡增加導(dǎo)致細胞數(shù)減少 胰島素分

19、泌減少 胰島素脈沖樣分泌受損 刺激后呈遲緩反應(yīng)，峰值降低 以早時相分泌缺失為主要表現(xiàn)胰島素抵抗胰島素抵抗2型糖尿病型糖尿病發(fā)生發(fā)展發(fā)生發(fā)展2012 ADA EASD血糖管理立場聲明：血糖管理立場聲明：患者的血糖控制及降糖策略需要個體化患者的血糖控制及降糖策略需要個體化Published online before print April 19, 2012, doi: 10.2337/dc12-0413 Diabetes Care April 19, 2012 個體化治療應(yīng)考慮患者的種族差異，個體化治療應(yīng)考慮患者的種族差異，如：拉美人群胰島素抵抗顯著，如：拉美人群胰島素抵抗顯著，而亞洲患者更多表

20、現(xiàn)為而亞洲患者更多表現(xiàn)為細胞功能障礙細胞功能障礙SEN,胰島素敏感性指數(shù)I30/G30,早相胰島素分泌指數(shù)HOMA-,穩(wěn)態(tài)模型評估的胰島細胞功能指數(shù)中國患者胰島素分泌功能下降較胰島素敏感性變化更為嚴重中國患者胰島素分泌功能下降較胰島素敏感性變化更為嚴重安雅莉,李光偉,等.中華內(nèi)分泌代謝雜志.2008;24(3):256-260.-100-61-42-33-31100231285-150-100-50050100150正常組 DM1 DM2 DM3 DM4SENI30/G30HOMA-與正常對照組相比的百分比 6.9 6.98.3 8.39.7 9.7 mmol/L 空腹血糖分組中國人群中國人群

21、細胞功能異常以早相分泌缺失為主細胞功能異常以早相分泌缺失為主JIA Wei-Ping, et al. Chinese Medical Journal 2008; 121(21):2119-2123.空腹血糖 (mg/dl)亞組患者餐后2小時血糖 (mg/dl)穩(wěn)態(tài)胰島素評價指數(shù)701211011.6070-1551131.7280-253117262100-1361733.14110-931983.40120-832293.36130-532344.20140-302593.78150-262744.85160-173093.67170-93064.68180-39

22、3775.38早相胰島素分泌指數(shù)180分鐘胰島素曲線下面積早相胰島素分泌指數(shù)(I30/G30)180分鐘胰島素曲線下面積AUC-I (U/ml)50%最大值25%最大值最大值14121086420180160140120100806040200早相分泌缺失與餐后血糖升高直接相關(guān)早相分泌缺失與餐后血糖升高直接相關(guān)Mitrakou A ,et al. N Engl J Med. 1992 Jan 2;326(1):22-29糖耐量降低/肥胖糖耐量正常/肥胖2h血糖(mmol/L)6004803602401200567891011121330min胰島素反應(yīng)(pmol/L)r=-0.75P0.000

23、11000800600400200056789101112132h血糖(mmol/L)2h胰島素反應(yīng)(pmol/L)r=0.52P0.01糖耐量降低/體重正常糖耐量正常/體重正常按照疾病進展充分優(yōu)化目前治療方案，仍無法達標(biāo)時應(yīng)及時轉(zhuǎn)換治療方案及時補充外源性胰島素，解除高糖毒性，保護細胞功能關(guān)注患者PPG控制的重要意義，選擇適當(dāng)?shù)囊葝u素起始方案T2DM及糖尿病前期患病率高，血糖控制差，患者長時間處于血糖水平較高狀態(tài)患者表現(xiàn)為細胞功能異常，特別是早相分泌缺失為主，且在診斷前即存在早相分泌受損與早相分泌缺失相對應(yīng)的臨床表現(xiàn)為PPG顯著增高針對中國針對中國T2DM特點，制定適當(dāng)?shù)膫€體化治療策略特點，制

24、定適當(dāng)?shù)膫€體化治療策略個體化治療策略個體化治療策略中國中國T2DM的臨床特點的臨床特點2013年版中國2型糖尿病防治指南（征求意見稿）2013版最新版最新CDS指南推薦指南推薦:預(yù)混胰島素被推薦用于胰島素起始及強化的不同階段預(yù)混胰島素被推薦用于胰島素起始及強化的不同階段諾和銳諾和銳 30：靈活方便實現(xiàn)從胰島素起始到強化的全程治療：靈活方便實現(xiàn)從胰島素起始到強化的全程治療相對功能(%)T2DM的自然進展診斷為糖尿病0糖尿病病史(年)胰島素抵抗胰島素水平細胞功能Ismail-Beigi F. Arch Iran Med. 2012; 15(4): 239246.l胰島素起始治療胰島素起始治療諾和銳

25、 30每日每日2次次 或或 1次注射次注射每日每日3次注射強化治療次注射強化治療l胰島素強化治療l預(yù)混人胰島素轉(zhuǎn)換RCTs和觀察性研究基線特征和觀察性研究基線特征:已進行的大量諾和銳已進行的大量諾和銳 30每日每日2次注射研究次注射研究 INITIATE1EuroMIX2Action31707 研究研究4PRESENT5IMPROVE6A1Chieve7INTENSE8觀察時間28周26周24周24周3個月26周24周16周基線HbA1c 9.7%9.2%8.1%9.5%9.1%9.46%9.5%9.85%入組前治療方案 未用INS未用INS未用INS一種以上OAD,未用INS使用OAD,未用

26、INS32.3%未治療;59.3%使用OAD;8.1%INSOADs其他降糖治療未用INS諾和銳 30起始劑量 早、晚各5-6U早晚各0.1U/kg早、晚各6U早、晚各 0.4U/kg日劑量0.430.14U/kg,95.8%BID0.410.17U/kg日劑量0.460.18U/kg未詳細說明聯(lián)合OADs 二甲雙胍吡格列酮二甲雙胍二甲雙胍吡格列酮停用所有OADs二甲雙胍等在原有治療上追加或轉(zhuǎn)為諾和銳30治療二甲雙胍、磺脲類、噻唑烷二酮類等未詳細說明1.Raskin et al. Diabetes Care 2005;28:260-5. 2.Kann et al. Exp Clin Endo

27、Diab 2006;114:527-32. 3.Raskin et al. Diabetes Obes Metab 2009;11:27-32.4. Wenying Yang et al, Diabetes Care. 2008;31:852-856. 5.高妍, 郭曉慧. 中華內(nèi)分泌代謝雜志. 2008;24(6):616-9. 6.Wen-ying Yang, et al. Current Medical Research & Opinion.2010;26(1):101-7. 7.楊文英,等.中華糖尿病雜志.2012:4(10):607-12. 8.紀立農(nóng)等,中國糖尿病雜志.20

28、11,19(10):746-751. OADs, 口服降糖藥INS,胰島素RCTs和觀察性研究結(jié)果均顯示和觀察性研究結(jié)果均顯示:不同基線時諾和銳不同基線時諾和銳 30每日每日2次注射起始治療均可有效降低次注射起始治療均可有效降低HbA1C 水平水平1.Raskin et al. Diabetes Care 2005;28:260-5. 2.Kann et al. Exp Clin Endo Diab 2006;114:527-32. 3.Raskin et al. Diabetes Obes Metab 2009;11:27-32.4. Wenying Yang et al, Diabetes

29、 Care. 2008;31:852-856. 5.高妍, 郭曉慧. 中華內(nèi)分泌代謝雜志. 2008;24(6):616-9. 6.Wen-ying Yang, et al. Current Medical Research & Opinion.2010;26(1):101-7. 7.楊文英,等.中華糖尿病雜志.2012:4(10):607-12. 8.紀立農(nóng)等,中國糖尿病雜志.2011,19(10):746-751. 9.2% 7.5%8.1%6.6%0.06.57.07.58.08.59.09.510.0HbA1c (%)INITIATE12005年年 EuroMix22006年年

30、170742008年年 PRESENT5中國中國, 2008年年IMPROVETM 6中國中國,2010年年9.7%6.9%ACTION32009年年 9.1%7.1%9.46%6.64%觀察性研究隨機對照試驗7.0%9.5%A1Chieve7中國中國,2012年年9.5%7.0%INTENSE8中國中國,2011年年7.25%9.85%RCTs和觀察性研究結(jié)果均顯示和觀察性研究結(jié)果均顯示: OAD治療不達標(biāo)者起始諾和銳治療不達標(biāo)者起始諾和銳 30每日每日2次注射，重度低血糖發(fā)生較少次注射，重度低血糖發(fā)生較少1.Raskin et al. Diabetes Care 2005;28:260-5

31、. 2.Kann et al. Exp Clin Endo Diab 2006;114:527-32. 3.Raskin et al. Diabetes Obes Metab 2009;11:27-32.4. Wenying Yang et al, Diabetes Care. 2008;31:852-856. 5.高妍, 郭曉慧. 中華內(nèi)分泌代謝雜志. 2008;24(6):616-9. 6.Wen-ying Yang, et al. Current Medical Research & Opinion.2010;26(1):101-7. 7.楊文英,等.中華糖尿病雜志.2012:4

32、(10):607-12. 8.紀立農(nóng)等,中國糖尿病雜志.2011,19(10):746-751. INITIATE12005年年 EuroMix22006年年170742008年年 PRESENT5中國中國, 2008年年IMPROVETM 6中國中國,2010年年ACTION32009年年 A1Chieve7中國中國,2012年年INTENSE8中國中國,2011年年0.05 0.00 0.02 0.06 0.01 0.126 0.003 0.00 HbA1c(%)-4-3-2-10重度低血糖(事件/患者/年)0.5-2.8-1.7-1.5-2.5-2.0-2.8-2.5-2.6觀察性研究隨

33、機對照試驗TID諾和銳諾和銳 30：靈活方便實現(xiàn)從胰島素起始到強化的全程治療：靈活方便實現(xiàn)從胰島素起始到強化的全程治療諾和銳 30每日每日2次次 或或 1次注射次注射每日每日3次注射強化治療次注射強化治療l諾和銳 30每日2次注射是常用且安全有效的胰島素起始方案l預(yù)混人胰島素轉(zhuǎn)換l胰島素強化治療l每日1次注射：起始的更多選擇l每日1次注射：起始的更多選擇3756研究：諾和銳研究：諾和銳 30 QD vs. 甘精胰島素甘精胰島素QD導(dǎo)入門冬胰島素30 QD + 二甲雙胍 + 格列美脲 (QD 晚餐時)甘精胰島素 QD +二甲雙胍 + 格列美脲(QD 睡前) 篩選主要入組條件主要入組條件 2型糖尿

34、病，OADs: 3 種, 6個月 未使用過胰島素 HbA1c 7.0-10.0% FPG 6.1 mmol/L BMI 40 kg/m2隨機分組條件隨機分組條件 導(dǎo)入期二甲雙胍劑量不變 隨機前2周格列美脲劑量不變 (至少4 mg/d) 最后3次早餐前SMPG 6.1 mmol/L 至少一次 PPG 8.0mmol/L 周* 電話聯(lián)系 -5/-3 -2* 0 2* 3* 5* 6* 7* 9* 10* 14* 18* 22* 24Wenying Yang, et al. Curr Med Res Opin 2013 Sep 3. Epub ahead of print受試者基線特征受試者基線特征

35、門冬胰島素30甘精胰島素受試者數(shù)量 261260男：女(%)56:4454:46年齡 (歲)56.6 (9.4) 56.1(9.9)體重, Kg70.0(11.6)70.6(12.5)BMI (kg/m2)25.53 (3.39) 25.76(3.44)糖尿病病程 (年)9.23 (7.15) 9.47(6.61)合并并發(fā)癥, n(%)72(27.6)75(28.8)HbA1c (%)8.17(0.88) 8.14(0.86)FPG (mmol/L)9.60 (2.26) 9.61(2.30)Wenying Yang, et al. Curr Med Res Opin 2013 Sep 3.

36、Epub ahead of print諾和銳諾和銳 30和甘精胰島素和甘精胰島素HbA1C下降幅度相當(dāng)下降幅度相當(dāng)時間（周）時間（周） HbA1C (%)研究終點 門冬胰島素30：7.39% 甘精胰島素： 7.49% 估計差異:-0.12 % 95%C.I.-0.25 ; 0.02門冬胰島素30甘精胰島素基線 門冬胰島素30：8.17% 甘精胰島素： 8.14%門冬胰島素30 HbA1C 改變: 0.78%甘精胰島素 HbA1C 改變: 0.65%Wenying Yang, et al. Curr Med Res Opin 2013 Sep 3. Epub ahead of print諾和銳諾

37、和銳 30血糖控制更平穩(wěn)血糖控制更平穩(wěn)* p0.05 門冬胰島素 30和甘精胰島素相比* p12個月預(yù)混或自行混合人胰島素BID +二甲雙胍 + AGI3月HbA1c 7.0-9.5%隨機分組條件隨機分組條件隨機分組后接受諾和銳 30 使用的培訓(xùn)4周Ye Shandong et al. 2013 World Diabetes Congress. Poster No.P-1117受試者基線資料受試者基線資料受試者調(diào)整組研究者調(diào)整組受試者人數(shù)172172年齡 (歲)54.8 53.4 女性:男性 (%)45.9:54.158.7:41.3體重 (kg)70.3 69.5 BMI (kg/m2)25

38、.8 25.5 受試者人數(shù) 172172糖尿病病程 (年) 10.5 10.6 基線HbA1c (%) 8.1 8.1 基線FPG (mmol/L) 8.8 9.1 *兩組組間比較無統(tǒng)計學(xué)差異Ye Shandong et al. 2013 World Diabetes Congress. Poster No.P-1117預(yù)混人胰島素轉(zhuǎn)為諾和銳預(yù)混人胰島素轉(zhuǎn)為諾和銳 30：HbA1C明顯下降，明顯下降，且且50.6%患者達到患者達到HbA1C7.0%而無低血糖發(fā)作的復(fù)合終點而無低血糖發(fā)作的復(fù)合終點n=344試驗終點達標(biāo)患者比例患者比例(%)HbA1C7.0% HbA1C7.0%且無低血糖發(fā)作基線

39、與試驗終點HbA1c變化 HbA1C水平(%)-1.32%Ye Shandong et al. 2013 World Diabetes Congress. Poster No.P-1117預(yù)混人胰島素轉(zhuǎn)為諾和銳預(yù)混人胰島素轉(zhuǎn)為諾和銳 30：嚴重低血糖風(fēng)險低：嚴重低血糖風(fēng)險低治療期低血糖事件總結(jié)治療期低血糖事件總結(jié)受試者自行調(diào)整組受試者自行調(diào)整組研究者調(diào)整組研究者調(diào)整組P 值值發(fā)生率（事件/患者年）發(fā)生率（事件/患者年）總低血糖10.0410.900.5937嚴重低血糖0.020.02夜間低血糖1.101.320.7116輕度低血糖（PG3.1mmol/L） 1.701.660.9833Ye Shandong et al. 2013 World Diabetes Congress. Poster No.P-1117預(yù)混人胰島素轉(zhuǎn)換為諾和銳預(yù)混人胰島素轉(zhuǎn)換為諾和銳 30治療后治療后隨著劑量的調(diào)整，患者隨著劑量的調(diào)整，患者HbA1c 顯著下降，低血糖發(fā)生率低顯著下降，低血糖發(fā)生率低Ye Shandong et al. 2013 World Diabetes Congress. Poster No.P-1117受試者自行調(diào)整組受試者自行調(diào)整組發(fā)生率發(fā)生率（事件（事件/患者年）患者年）研究者調(diào)整組研究者調(diào)整組發(fā)生率發(fā)生率（事件（事件/患者年）患者年）P 值值總低血