周教授再生障礙性貧血相關(guān)診治方式回顧與進(jìn)展

1、周教授再生障礙性貧血相關(guān)診治方式回顧與進(jìn)展再生障礙性貧血屬于骨髓造血功能衰竭性疾病，表現(xiàn)為外周血再生障礙性貧血屬于骨髓造血功能衰竭性疾病，表現(xiàn)為外周血至少兩系低下至少兩系低下臨床上對(duì)該疾病明確診斷較為困難，屬于排他性診斷疾病，及臨床上對(duì)該疾病明確診斷較為困難，屬于排他性診斷疾病，及時(shí)的診斷治療直接關(guān)系疾病的預(yù)后時(shí)的診斷治療直接關(guān)系疾病的預(yù)后53th ASH53th ASH年會(huì)主要對(duì)年會(huì)主要對(duì)（1 1）AAAA的診斷，（的診斷，（2 2）鑒別診斷，（）鑒別診斷，（3 3）克隆性演變，）克隆性演變，（4 4）兒童難治性貧血進(jìn)行了闡述，并對(duì)取得的相關(guān)進(jìn)展進(jìn)行數(shù)據(jù)更新）兒童難治性貧血進(jìn)行了闡述，并對(duì)取

2、得的相關(guān)進(jìn)展進(jìn)行數(shù)據(jù)更新uAAAA為免疫介導(dǎo)骨髓衰竭為免疫介導(dǎo)骨髓衰竭 由多種原因引起：化學(xué)、物理、生物、遺傳或不明因素 以骨髓造血功能衰竭，全血細(xì)胞減少為特征 主要臨床表現(xiàn)：貧血、出血和感染 部分可最終演變成MDS、PNH或AML等克隆性疾病u原發(fā)性原發(fā)性AAAA占占70%80%70%80%u中國(guó)中國(guó)2121省省 SAA/AA 0.14/0.6(10SAA/AA 0.14/0.6(10萬(wàn)萬(wàn)) )u目前普遍認(rèn)為目前普遍認(rèn)為AAAA是由于是由于T T淋巴細(xì)胞異常導(dǎo)致自身造血干細(xì)胞和淋巴細(xì)胞異常導(dǎo)致自身造血干細(xì)胞和祖細(xì)胞的過(guò)度凋亡，是一組自身免疫性骨髓衰竭疾病祖細(xì)胞的過(guò)度凋亡，是一組自身免疫性骨髓

3、衰竭疾病情況情況骨髓表現(xiàn)骨髓表現(xiàn)備診檢查備診檢查特發(fā)性再生障礙性貧血特發(fā)性再生障礙性貧血增生低下增生低下除外診斷除外診斷遺傳相關(guān)的骨髓衰竭綜合征遺傳相關(guān)的骨髓衰竭綜合征增生低下增生低下突變分析，功能測(cè)試突變分析，功能測(cè)試藥物毒物相關(guān)藥物毒物相關(guān)增生低下增生低下仔細(xì)詢問(wèn)病史仔細(xì)詢問(wèn)病史妊娠相關(guān)妊娠相關(guān)增生低下增生低下-hCG病毒相關(guān)（病毒相關(guān)（CMV、EBV、HIV、 HHV-6、HAV、HBV、HCV等）等）增生低下（或不定）增生低下（或不定）血清學(xué)、病毒血清學(xué)、病毒DNA PCR測(cè)定、特異抗體測(cè)定、四測(cè)定、特異抗體測(cè)定、四聚物分析聚物分析PNH不定不定外周血免疫表型分型檢測(cè)外周血免疫表型分型

4、檢測(cè)PIG錨定分子、錨定分子、Ham/蔗糖蔗糖溶血試驗(yàn)溶血試驗(yàn)MDS增生過(guò)度活躍或低下增生過(guò)度活躍或低下表現(xiàn)會(huì)有所不同，但應(yīng)該具備：骨髓常規(guī)形態(tài)學(xué)、表現(xiàn)會(huì)有所不同，但應(yīng)該具備：骨髓常規(guī)形態(tài)學(xué)、骨髓活檢、免疫組化、免疫表型分型、骨髓活檢、免疫組化、免疫表型分型、FISH在內(nèi)在內(nèi)的細(xì)胞遺傳學(xué)、分子學(xué)分析的細(xì)胞遺傳學(xué)、分子學(xué)分析AML增生低下（極少表現(xiàn)低下）增生低下（極少表現(xiàn)低下）ALL增生過(guò)度活躍增生過(guò)度活躍HL被浸潤(rùn)或增生低下被浸潤(rùn)或增生低下實(shí)體瘤實(shí)體瘤被浸潤(rùn)被浸潤(rùn)骨髓纖維化骨髓纖維化網(wǎng)狀纖維化網(wǎng)狀纖維化結(jié)締組織病結(jié)締組織病增生低下，吞噬現(xiàn)象增生低下，吞噬現(xiàn)象骨硬化癥骨硬化癥骨橫梁增加骨橫梁增加

5、骨髓活檢骨髓活檢存儲(chǔ)異常存儲(chǔ)異常增生過(guò)度活躍，浸潤(rùn)增生過(guò)度活躍，浸潤(rùn)骨髓活檢骨髓活檢神經(jīng)性厭食神經(jīng)性厭食增生低下，脂肪壞死增生低下，脂肪壞死仔細(xì)詢問(wèn)病史、體檢、精神病學(xué)評(píng)估仔細(xì)詢問(wèn)病史、體檢、精神病學(xué)評(píng)估獲得性營(yíng)養(yǎng)障礙獲得性營(yíng)養(yǎng)障礙增生過(guò)度活躍增生過(guò)度活躍VitB12/葉酸水平、代謝途徑分析葉酸水平、代謝途徑分析u全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)u 外周血涂片檢查外周血涂片檢查u 兒童兒童HbFHbF含量測(cè)定，且應(yīng)在輸血前檢測(cè)含量測(cè)定，且應(yīng)在輸血前檢測(cè)u 骨髓涂片和活檢，包括細(xì)胞遺傳學(xué)檢查骨髓涂片和活檢，包括細(xì)胞遺傳學(xué)檢查u 5050歲以下患者，外周血細(xì)胞遺傳學(xué)檢查排除

6、范可尼貧血?dú)q以下患者，外周血細(xì)胞遺傳學(xué)檢查排除范可尼貧血u 酸溶血試驗(yàn)和或流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)酸溶血試驗(yàn)和或流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)PIGPIG錨定蛋白（錨定蛋白（CD55CD55，CD59CD59）u 如果酸溶血試驗(yàn)陽(yáng)性或如果酸溶血試驗(yàn)陽(yáng)性或PIGPIG錨定蛋白缺乏，則檢測(cè)尿含鐵血黃素錨定蛋白缺乏，則檢測(cè)尿含鐵血黃素u VitB12VitB12和葉酸和葉酸u 肝功能檢查肝功能檢查u 病毒學(xué)檢測(cè)：肝炎病毒病毒學(xué)檢測(cè)：肝炎病毒A A、B B、C C，EBEB病毒和病毒和CMVCMV等等u ANAANA和抗和抗dsDNAdsDNAu 胸片胸片u 腹部超聲腹部超聲四、國(guó)際四、國(guó)際AAAA診斷建議檢查項(xiàng)目診斷建議檢查

7、項(xiàng)目分類分類標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)重型重型骨髓有核細(xì)胞比例骨髓有核細(xì)胞比例25（或（或50，如果造血細(xì)胞比例，如果造血細(xì)胞比例30）同時(shí)滿足下來(lái)兩條：同時(shí)滿足下來(lái)兩條： 外周血中性粒細(xì)胞外周血中性粒細(xì)胞0.5G/L 外周血血小板小于外周血血小板小于20G/L 外周血網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)外周血網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)20G/L極重型極重型同上，但外周血中性粒細(xì)胞同上，但外周血中性粒細(xì)胞0.2G/L非重型非重型骨髓增生低下但外周血指標(biāo)達(dá)不到重型再障標(biāo)準(zhǔn)骨髓增生低下但外周血指標(biāo)達(dá)不到重型再障標(biāo)準(zhǔn)支持治療：支持治療：持續(xù)監(jiān)測(cè)感染、出血事件發(fā)生，提前預(yù)防治療相關(guān)的毒性，提供醫(yī)療信息和心理支持祛鐵治療：祛鐵治療：鐵過(guò)載相關(guān)的肝臟、心臟

8、功能障礙在骨髓衰竭性疾病中具有重要意義，直接影響患者長(zhǎng)期生存研究每日口服祛鐵劑地拉羅司治療再障鐵過(guò)載患者，治療過(guò)程患者耐受性好，能較好降低血清鐵蛋白及轉(zhuǎn)氨酶，且可用于長(zhǎng)期應(yīng)用腎毒性免疫抑制劑導(dǎo)致的腎功能不全患者，無(wú)論是祛鐵胺或地拉羅司有報(bào)道可令患者血液學(xué)改善支持治療：支持治療：持續(xù)監(jiān)測(cè)感染、出血事件發(fā)生，提前預(yù)防治療相關(guān)的毒性，提供醫(yī)療信息和心理支持祛鐵治療：祛鐵治療：鐵過(guò)載相關(guān)的肝臟、心臟功能障礙在骨髓衰竭性疾病中具有重要意義，直接影響患者長(zhǎng)期生存研究每日口服祛鐵劑地拉羅司治療再障鐵過(guò)載患者，治療過(guò)程患者耐受性好，能較好降低血清鐵蛋白及轉(zhuǎn)氨酶，且可用于長(zhǎng)期應(yīng)用腎毒性免疫抑制劑導(dǎo)致的腎功能不全

9、患者，無(wú)論是祛鐵胺或地拉羅司有報(bào)道可令患者血液學(xué)改善親緣間配型骨髓移植：親緣間配型骨髓移植：骨髓移植是目前唯一能治愈本疾病的手段，在重型再障或極重型再障并有合適配型的患者中被推薦為一線方案。方案推薦年齡上限為40歲，但隨著減劑量預(yù)處理方案的推廣，年齡范圍被適度延伸1991-1996年期間的移植總存活率為73%，1996-2002年間為80%，兒童達(dá)到91%移植預(yù)處理仍以環(huán)磷酰胺為主，加入輻照與生存率負(fù)相關(guān)免疫抑制治療：免疫抑制治療：對(duì)于無(wú)合適供者或超齡患者，仍考慮免疫抑制治療（IST），總反應(yīng)率在5080%IST補(bǔ)充藥物，包括達(dá)那唑、驍悉、西羅莫司、定向造血刺激因子并不能有效提高疾病有效率或降

10、低復(fù)發(fā)率，僅有個(gè)別文獻(xiàn)經(jīng)驗(yàn)報(bào)道加用達(dá)那唑或刺激因子，上述藥物目前不被首選應(yīng)用“他克莫司”替代“環(huán)孢素”無(wú)確切證據(jù)CTX或阿倫珠單抗加/不加CsA是另一值得選擇的免疫抑制治療方案診斷至治療的時(shí)間、性別、中性粒絕對(duì)值、網(wǎng)織紅細(xì)胞、淋巴細(xì)胞可能與患者IST治療反應(yīng)有關(guān)，端粒長(zhǎng)度目前無(wú)確切相關(guān)性依據(jù)對(duì)于IST耐受或治療后復(fù)發(fā)的患者，可考慮再予ATG為基礎(chǔ)的IST方案，反應(yīng)率在1165%，亦可考慮使用利妥昔單抗或CTX免疫抑制劑免疫抑制劑研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)治療試驗(yàn)組治療試驗(yàn)組對(duì)照組對(duì)照組證據(jù)級(jí)別證據(jù)級(jí)別ATG+CsA+西羅莫司隨機(jī)對(duì)照3542例給接受ATG/CsA1BATG+CsA+驍悉期104歷史對(duì)照A

11、TG/CsA1CATG+CsA-CSF系統(tǒng)綜述Meta分析222203例接受ATG/CsA1A他克莫司期813例歷史對(duì)照ATG/CsA2C達(dá)那唑期6無(wú)對(duì)照組2C大劑量CTX隨機(jī)對(duì)照病例觀察1. 15例接受CsA2. 441. 16例接受ATG/CsA2. 無(wú)對(duì)照組1. 1C2. 1CATG+CsA系統(tǒng)綜述Meta分析139（包括極重型）120（包括極重型）接受ATG單獨(dú)治療1A無(wú)關(guān)供者移植：無(wú)關(guān)供者移植：親緣間移植或IST治療再障已有較好有效性，使得無(wú)關(guān)供者移植等方案使用成為備用方案接受無(wú)關(guān)供者移植的患者一般存在多種方案治療無(wú)效、多次發(fā)熱感染或過(guò)度輸血，歐洲移植數(shù)據(jù)提示1997-02年有效率達(dá)

12、65%，較1991-96年的38%提高顯著，并認(rèn)為移植的時(shí)間是影響療效唯一的直接相關(guān)因素，有效率在3585%一些研究認(rèn)為，HLA配合程度與移植效果并不顯著相關(guān)，而與移植前因素關(guān)系密切，包括鐵負(fù)荷不完全反應(yīng)、復(fù)發(fā)及進(jìn)展為不完全反應(yīng)、復(fù)發(fā)及進(jìn)展為MDS/白血病是主要白血病是主要AA的長(zhǎng)期事件的長(zhǎng)期事件無(wú)關(guān)供者移植及其他免疫抑制劑的應(yīng)用是是難治復(fù)發(fā)患者無(wú)關(guān)供者移植及其他免疫抑制劑的應(yīng)用是是難治復(fù)發(fā)患者的可選手段，需要長(zhǎng)期隨訪并監(jiān)視其他疾病的發(fā)生及治療的可選手段，需要長(zhǎng)期隨訪并監(jiān)視其他疾病的發(fā)生及治療相關(guān)副作用相關(guān)副作用目前常見(jiàn)的克隆性演變包括目前常見(jiàn)的克隆性演變包括MDS及及PNH研究表明，研究表明

13、，AA疾病進(jìn)展到一定程度，造血細(xì)胞若不出現(xiàn)惡性克隆疾病進(jìn)展到一定程度，造血細(xì)胞若不出現(xiàn)惡性克隆，當(dāng)存在寡克隆，表明疾病最初就應(yīng)當(dāng)存在著存在克隆性染色體異，當(dāng)存在寡克隆，表明疾病最初就應(yīng)當(dāng)存在著存在克隆性染色體異常缺陷細(xì)胞，但一般這些克隆為一過(guò)性，經(jīng)常缺陷細(xì)胞，但一般這些克隆為一過(guò)性，經(jīng)IST治療后可自行消失治療后可自行消失MDS與存在克隆演變的與存在克隆演變的AA確實(shí)存在端粒長(zhǎng)度縮短確實(shí)存在端粒長(zhǎng)度縮短通過(guò)細(xì)胞遺傳學(xué)變異，同樣可以觸發(fā)免疫逃逸過(guò)程，長(zhǎng)期應(yīng)該免疫通過(guò)細(xì)胞遺傳學(xué)變異，同樣可以觸發(fā)免疫逃逸過(guò)程，長(zhǎng)期應(yīng)該免疫抑制治療，大大增加了畸變細(xì)胞系的克隆性增殖抑制治療，大大增加了畸變細(xì)胞系的克隆

14、性增殖AAAA須至少兩系減低、骨髓增生低下，可出現(xiàn)大紅須至少兩系減低、骨髓增生低下，可出現(xiàn)大紅細(xì)胞癥，但無(wú)髓系和巨核系病態(tài)造血細(xì)胞癥，但無(wú)髓系和巨核系病態(tài)造血出現(xiàn)出現(xiàn)MDSMDS典型的核型異常，對(duì)于診斷典型的核型異常，對(duì)于診斷MDSMDS具有重具有重要意要意通常傳統(tǒng)細(xì)胞分裂中期遺傳學(xué)檢測(cè)因可評(píng)估的細(xì)胞通常傳統(tǒng)細(xì)胞分裂中期遺傳學(xué)檢測(cè)因可評(píng)估的細(xì)胞較少而對(duì)低增生性較少而對(duì)低增生性MDSMDS的診斷無(wú)太大意義的診斷無(wú)太大意義遺傳學(xué)異常僅見(jiàn)于部分中期細(xì)胞的低增生性遺傳學(xué)異常僅見(jiàn)于部分中期細(xì)胞的低增生性MDSMDS基本可等同于再障，且這些異常會(huì)在治療后消失基本可等同于再障，且這些異常會(huì)在治療后消失單核苷

15、酸多態(tài)性檢測(cè)（單核苷酸多態(tài)性檢測(cè)（SNPSNP）能檢測(cè)分裂間期的細(xì)）能檢測(cè)分裂間期的細(xì)胞學(xué)染色體異常，且能檢測(cè)微小損害，包括少量缺胞學(xué)染色體異常，且能檢測(cè)微小損害，包括少量缺失、插入及雜合子丟失，對(duì)于鑒別低增生性失、插入及雜合子丟失，對(duì)于鑒別低增生性MDSMDS與與AAAA具有重要意義具有重要意義P53P53、HgbFHgbF和端粒長(zhǎng)短同樣被用于鑒別低增生性和端粒長(zhǎng)短同樣被用于鑒別低增生性MDSMDS和特發(fā)性再障和特發(fā)性再障MDS可見(jiàn)于AA前期或后期，主要是骨髓低增生性疾病本身可提供的細(xì)胞數(shù)過(guò)少，增加鑒別診斷的難度更多是后期發(fā)展為MDS，511年發(fā)生率約1.757%大多表現(xiàn)為7號(hào)染色體異常，8

16、號(hào)染色體三體、13號(hào)缺失、13q-及Y-極少見(jiàn)而當(dāng)傳統(tǒng)分裂中期細(xì)胞遺傳學(xué)檢測(cè)正常時(shí)，SNP技術(shù)已能檢測(cè)出患者存在的7號(hào)染色體異常，7號(hào)染色體異常提示預(yù)后較差再障患者向MDS演變?nèi)狈μ禺愋陨飳W(xué)標(biāo)記，但可以估計(jì)的是對(duì)免疫抑制劑效果較好的AA向MDS轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)較小，轉(zhuǎn)為MDS患者（存在7號(hào)染色體）對(duì)去甲基化治療反應(yīng)性較好流式細(xì)胞儀能在AA發(fā)病時(shí)排除PNH，但在病程中，2.119%的AA患者在211年隨訪期內(nèi)可發(fā)展為PNH與原發(fā)PNH相比，AA繼發(fā)的PNH，其克隆量相對(duì)穩(wěn)定，機(jī)制尚未明大多數(shù)AA患者接受IST，但并不是所有都發(fā)展為PNH，而部分輕度AA未經(jīng)IST卻可出現(xiàn)典型的PNH臨床表現(xiàn)研究認(rèn)為，

17、出現(xiàn)PNH表現(xiàn)可以是疾病IST有效性的表現(xiàn)AA繼發(fā)的PNH的治療方案尚未完全建立，ATG對(duì)于PNH真性溶血無(wú)作用，但對(duì)與同時(shí)表現(xiàn)出AA和PNH癥狀的患者，CsA治療有效患者可對(duì)依庫(kù)珠單抗（C5單抗）有較好的反應(yīng)性，盡管對(duì)粒細(xì)胞和血小板無(wú)改善作用RCC是兒童和青少年MDS中最常見(jiàn)的一個(gè)類型，接近占到50%RCC的特點(diǎn)：3/4患者PLT150G/L1/2中性粒細(xì)胞絕對(duì)值1.0G/L，1/40.5G/L1/2Hb100g/L，平均紅細(xì)胞體積及HbF升高7號(hào)單體可見(jiàn)于約30%的兒童MDS患者，8號(hào)三體及21號(hào)三體是第二常見(jiàn)數(shù)目異常兒童骨髓衰竭通過(guò)IST能得到較好的療效，而兒童難治性血細(xì)胞減少癥（RCC

18、）歸屬與MDS范疇，移植術(shù)唯一治愈手段全血細(xì)胞減少同時(shí)伴骨髓中度或重度增生低下，同樣可以是繼發(fā)白血病的預(yù)兆，約2%ALL兒童患者發(fā)病前存在一過(guò)性的全血細(xì)胞減少EWOG-MDS 98EWOG-MDS 98表明表明RCC中61%正常核型，19%存在7號(hào)單體，12%存在其他畸變5q-是成人RA中最常見(jiàn)異常，但在兒童中罕見(jiàn)存在7號(hào)單體的RCC患者進(jìn)展為高危MDS的中位時(shí)間為1.9年，80%的人群會(huì)在6年中疾病進(jìn)展RCC SAA紅細(xì)胞片狀分布 左移有絲分裂增加 缺無(wú)或少于10個(gè)成熟紅細(xì)小簇粒細(xì)胞顯著減少 缺無(wú)或顯著減少罕見(jiàn)成熟小簇巨核細(xì)胞顯著減少 病態(tài)改變 小巨核細(xì)胞缺無(wú)或罕有無(wú)病態(tài)巨核細(xì)胞淋巴細(xì)胞增加或減少 增加或減少 CD34+細(xì)胞 無(wú)增加 無(wú)增加 范科尼貧血 多在診斷為AA后才被懷疑，且多發(fā)生于兒童或青春期 須進(jìn)行染色體斷裂試驗(yàn) G2周期停滯試驗(yàn) western-blot或突變分析 獲得染色體片段3q26是提示