抗帕金森藥物

1、常用抗帕金森病藥物常用抗帕金森病藥物曹曹 洋洋 鄧小平鄧小平 巴巴 金金 陳景潤(rùn)陳景潤(rùn) 保羅二世保羅二世 阿阿 里里帕金森病概況帕金森病概況l帕金森病原名震顫麻痹，是一種中老年人常見的中樞神帕金森病原名震顫麻痹，是一種中老年人常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病經(jīng)系統(tǒng)變性疾病l1817年英國(guó)醫(yī)生年英國(guó)醫(yī)生 詹姆士詹姆士-帕金森帕金森(James Parkinson)第第一次描述了這種疾病一次描述了這種疾病,以后這種病就被正式命名為帕金以后這種病就被正式命名為帕金森病森病(Parkinsons disease)l60歲以上人群患病率為歲以上人群患病率為1000/10萬，并隨年齡增長(zhǎng)而增萬，并隨年齡增長(zhǎng)而增

2、高高 病因及發(fā)病機(jī)制病因及發(fā)病機(jī)制l帕金森?。ㄅ两鹕。≒D）以黑質(zhì)紋狀體多巴胺（）以黑質(zhì)紋狀體多巴胺（DA）能神經(jīng)）能神經(jīng)元變性缺失而導(dǎo)致多巴胺能與膽堿能系統(tǒng)不平衡，和元變性缺失而導(dǎo)致多巴胺能與膽堿能系統(tǒng)不平衡，和路易小體形成為特征路易小體形成為特征病因及發(fā)病機(jī)制病因及發(fā)病機(jī)制l環(huán)境因素：環(huán)境因素：長(zhǎng)期接觸殺蟲劑、除草劑等工業(yè)化學(xué)品l遺傳因素：遺傳因素：絕大多數(shù)為散發(fā)性，約10的患者有家族史（尤其是40歲發(fā)病的早發(fā)性PD)l年齡老化：年齡老化：30歲以后，黑質(zhì)DA能神經(jīng)元、酪氨酸羥化酶（TH）和多巴脫羧酶（DDC）活力、紋狀體 DA遞質(zhì)水平隨年齡增長(zhǎng)而逐漸減少。生理性DA能神經(jīng)元退變不足以致

3、病，年齡老化只是發(fā)病促發(fā)因素病因及發(fā)病機(jī)制病因及發(fā)病機(jī)制細(xì)胞凋亡、細(xì)胞凋亡、黑質(zhì)黑質(zhì)DA 神經(jīng)元神經(jīng)元大量變大量變性死亡性死亡 遺傳因素增加遺傳因素增加遺傳易感性，遺傳易感性，在環(huán)境、衰在環(huán)境、衰老相互作用老相互作用下，通過氧下，通過氧化應(yīng)激、線化應(yīng)激、線粒體功能衰粒體功能衰竭、興奮性竭、興奮性氨基酸毒性氨基酸毒性作用等作用等PD臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)l起病隱襲，緩慢進(jìn)展起病隱襲，緩慢進(jìn)展l癥狀常從一側(cè)上肢開始，呈癥狀常從一側(cè)上肢開始，呈“N”字形進(jìn)展字形進(jìn)展一側(cè)上肢對(duì)側(cè)下肢對(duì)側(cè)上肢同側(cè)下肢臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)臨床四大主征臨床四大主征姿勢(shì)步態(tài)異常姿勢(shì)步態(tài)異常運(yùn)動(dòng)遲緩運(yùn)動(dòng)遲緩肌強(qiáng)直肌強(qiáng)直靜止性震顫靜止性震

4、顫靜止性震顫靜止性震顫 l常為首發(fā)癥狀常為首發(fā)癥狀l多由一側(cè)開始多由一側(cè)開始l呈呈”搓丸樣搓丸樣”, 頻率為頻率為46次次/秒秒l靜止時(shí)出現(xiàn)靜止時(shí)出現(xiàn)l精神緊張時(shí)加重，隨意動(dòng)作時(shí)減輕精神緊張時(shí)加重，隨意動(dòng)作時(shí)減輕l睡眠時(shí)消失睡眠時(shí)消失肌強(qiáng)直肌強(qiáng)直 l鉛管樣強(qiáng)直：鉛管樣強(qiáng)直：關(guān)節(jié)被動(dòng)運(yùn)動(dòng)時(shí)，增高的肌張力始終保持一致l齒輪樣強(qiáng)直：齒輪樣強(qiáng)直：肌張力增高的同時(shí)合并由震顫運(yùn)動(dòng)遲緩運(yùn)動(dòng)遲緩 l表現(xiàn)為隨意運(yùn)動(dòng)減少、主動(dòng)運(yùn)動(dòng)遲緩l運(yùn)動(dòng)起動(dòng)及執(zhí)行困難l面部表情呆滯“面具臉”l精細(xì)動(dòng)作困難“小寫征”姿勢(shì)步態(tài)異常姿勢(shì)步態(tài)異常 l姿勢(shì)平衡障礙姿勢(shì)平衡障礙l慌張步態(tài)等慌張步態(tài)等其他癥狀其他癥狀l抑郁抑郁l認(rèn)知功能障礙

5、認(rèn)知功能障礙l癡呆癡呆l睡眠異常睡眠異常l疼痛疼痛l便秘便秘l尿意遲緩尿意遲緩l體位性低血壓體位性低血壓l脂溢脂溢l多汗多汗l瞼痙攣瞼痙攣l視幻覺視幻覺治療原則治療原則 綜合治療藥物治療手術(shù)治療康復(fù)治療心理治療及護(hù)理主要手段補(bǔ)充手段藥物治療主要手段藥物治療補(bǔ)充手段主要手段藥物治療補(bǔ)充手段主要手段藥物治療手術(shù)治療補(bǔ)充手段主要手段藥物治療康復(fù)治療手術(shù)治療補(bǔ)充手段主要手段藥物治療心理治療及護(hù)理康復(fù)治療手術(shù)治療補(bǔ)充手段主要手段藥物治療用藥原則用藥原則l目標(biāo)：有效改善癥狀，提高生活質(zhì)量l堅(jiān)持劑量滴定，最小劑量、最佳效果l個(gè)體化用藥：（考慮患者的年齡、就業(yè)情況、經(jīng)濟(jì)能力等）l盡量減少藥物的副作用和并發(fā)癥l

6、撤藥原則：緩慢撤退，逐步減量至停藥（尤其是左旋多巴，快速撤藥會(huì)導(dǎo)致帕金森病撤藥惡性綜合癥）主要治療藥物主要治療藥物抗膽堿能藥物抗膽堿能藥物兒茶酚兒茶酚-氧位氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶（甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑）抑制劑2多巴胺（多巴胺（DA）受體激動(dòng)劑）受體激動(dòng)劑3單胺氧化酶單胺氧化酶B(MAO-B)抑制劑抑制劑4123466金剛烷胺金剛烷胺復(fù)方左旋多巴（復(fù)方左旋多巴（L-DA）1抗膽堿能藥物抗膽堿能藥物 l苯海索片苯海索片l藥理作用：藥理作用：選擇性阻斷紋狀體的膽堿能神經(jīng)通路l用法：用法：1-2mg，3次/天（12mg/日起始，每35日增加2mg ） l藥代動(dòng)力學(xué)：藥代動(dòng)力學(xué)：1h起效，作用持續(xù)61

7、2小時(shí)，經(jīng)腎排泄，可由乳汁分泌l應(yīng)用：應(yīng)用：對(duì)震顫有效，對(duì)運(yùn)動(dòng)遲緩和肌強(qiáng)直沒有明顯的療效，無震顫的患者一般不用l禁忌癥：禁忌癥：老年患者慎用，狹角型青光眼及前列腺肥大患者禁用l不良反應(yīng)：不良反應(yīng)：常見口干、視物模糊、便秘和排尿困難，長(zhǎng)期應(yīng)用可出現(xiàn)嗜睡、抑郁、記憶力下降、幻覺。 抗膽堿能藥物抗膽堿能藥物 藥物相互作用藥物相互作用乙醇、中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥乙醇、中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制藥中樞抑制作用加強(qiáng)中樞抑制作用加強(qiáng)金剛烷胺、抗膽堿藥、單胺氧化酶金剛烷胺、抗膽堿藥、單胺氧化酶抑制藥帕吉林及丙卡巴肼抑制藥帕吉林及丙卡巴肼可加強(qiáng)抗膽堿作用，并可發(fā)生麻痹可加強(qiáng)抗膽堿作用，并可發(fā)生麻痹性腸梗阻性腸梗阻單胺氧化酶抑

8、制劑單胺氧化酶抑制劑可導(dǎo)致高血壓可導(dǎo)致高血壓制酸藥、吸附性止瀉劑制酸藥、吸附性止瀉劑可減弱苯海索的效應(yīng)可減弱苯海索的效應(yīng)氯丙嗪氯丙嗪使苯海索代謝加快，血藥濃度降低使苯海索代謝加快，血藥濃度降低強(qiáng)心苷類強(qiáng)心苷類可使苯海索在胃腸道停留時(shí)間延可使苯海索在胃腸道停留時(shí)間延 長(zhǎng)，長(zhǎng)，吸收增加，易于中毒吸收增加，易于中毒金剛烷胺金剛烷胺l藥理作用藥理作用：促進(jìn)紋狀體DA的合成和釋放，減少神經(jīng)細(xì)胞對(duì)DA的再攝取，并有抗乙酰膽堿作用。l用法：用法：50-100mg，2-3次/天（末次應(yīng)在下午4時(shí)前服用）l藥代動(dòng)力學(xué)：藥代動(dòng)力學(xué)： 24h達(dá)峰濃度， t1/2為1115h，23天達(dá)穩(wěn)態(tài)濃度，可通過胎盤屏障，經(jīng)腎排

9、泄，少量由乳汁排泄 l應(yīng)用：應(yīng)用：少動(dòng)、強(qiáng)直、震顫、伴異動(dòng)癥患者，短效。l禁忌癥：禁忌癥：腎功能不全、癲癇、嚴(yán)重胃潰瘍、孕婦慎用，哺乳期婦女禁用。l不良反應(yīng)：不良反應(yīng)：眩暈、失眠和神經(jīng)質(zhì)，惡心、嘔吐、厭食、口干、便秘。偶見抑郁、焦慮、幻覺、精神錯(cuò)亂、共濟(jì)失調(diào)、頭痛。一般耐受性較好金剛烷胺金剛烷胺藥物相互作用藥物相互作用乙醇乙醇使中樞抑制作用加強(qiáng)使中樞抑制作用加強(qiáng) 其他抗帕金森病藥、抗膽堿其他抗帕金森病藥、抗膽堿藥、抗組胺藥、吩噻嗪類或藥、抗組胺藥、吩噻嗪類或三環(huán)類抗抑郁藥三環(huán)類抗抑郁藥 可使抗膽堿反應(yīng)加強(qiáng)可使抗膽堿反應(yīng)加強(qiáng) 中樞神經(jīng)興奮藥中樞神經(jīng)興奮藥 可加強(qiáng)中樞神經(jīng)的興奮，嚴(yán)可加強(qiáng)中樞神經(jīng)的

10、興奮，嚴(yán)重者可引起驚厥或心律失常重者可引起驚厥或心律失常 復(fù)方左旋多巴（復(fù)方左旋多巴（L-DA） l治療PD的 “金標(biāo)準(zhǔn)” 。 美多芭（芐絲肼左旋多巴 50/200）標(biāo)準(zhǔn)片 息寧（卡比多巴左旋多巴 50/200）控釋片外周多巴脫羧酶抑制劑外周多巴脫羧酶抑制劑1小時(shí)達(dá)峰濃度， t1/2約為45min4-6小時(shí)內(nèi)釋放出有效成分減少減少DA的外周作用的外周作用 （胃腸道、心血管）（胃腸道、心血管）可使可使L-DA用量減少用量減少80%復(fù)方左旋多巴（復(fù)方左旋多巴（L-DA）l初始劑量：初始劑量：62.5-125mg,2-3次/天，根據(jù)病情漸增劑量至療效滿意和不出現(xiàn)副作用，餐前1小時(shí)或餐后1.5小時(shí)服藥

11、。l禁忌癥：禁忌癥：消化道潰瘍者慎用，狹角型青光眼、嚴(yán)重的內(nèi)分泌、腎臟、肝臟和心臟病患者，精神病患者禁用 l不良反應(yīng)：不良反應(yīng)：消化道反應(yīng)、體位性低血壓、精神癥狀、癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥（運(yùn)動(dòng)障礙）- 3-5年蜜月期后易出現(xiàn)復(fù)方左旋多巴（復(fù)方左旋多巴（L-DA）并發(fā)癥并發(fā)癥精神癥狀抑郁、焦慮、幻覺、躁狂、精神錯(cuò)亂和意識(shí)模糊異動(dòng)癥異常不自主運(yùn)動(dòng)，如：顫搐、點(diǎn)頭、急跳等，被認(rèn)為與紋狀體多巴胺過多有關(guān)癥狀波動(dòng)開-關(guān)現(xiàn)象疾病癥狀無法得到平穩(wěn)地控制，患者運(yùn)動(dòng)功能波動(dòng)明顯：l“開”時(shí)，左旋多巴能良好控制帕金森病癥狀l“關(guān)”時(shí)，帕金森病癥狀很難控制劑末現(xiàn)象一定劑量的左旋多巴療效維持時(shí)間縮短：l服用一定劑量的左旋多

12、巴，患者無法得到4個(gè)小時(shí)的良好控制，通常有效期僅為3小時(shí)或更短。復(fù)方左旋多巴（復(fù)方左旋多巴（L-DA）藥物相互作用藥物相互作用降壓藥降壓藥 可產(chǎn)生體位性低血壓可產(chǎn)生體位性低血壓 酚噻嗪類和丁酰苯類酚噻嗪類和丁酰苯類 可能降低左旋多巴的療效可能降低左旋多巴的療效 三環(huán)類抗抑郁藥三環(huán)類抗抑郁藥 罕見高血壓和運(yùn)動(dòng)障礙罕見高血壓和運(yùn)動(dòng)障礙 苯妥英、罌栗堿苯妥英、罌栗堿 可逆轉(zhuǎn)左旋多巴對(duì)帕金森氏可逆轉(zhuǎn)左旋多巴對(duì)帕金森氏病的療效病的療效 多巴胺（多巴胺（DA）受體激動(dòng)劑）受體激動(dòng)劑 l非麥角類DR激動(dòng)劑為首選藥物，尤其用于年輕患者病程初期。l刺激多巴胺受體和大腦多巴胺能通路 l從小劑量開始，漸增至療效滿意

13、而不出現(xiàn)副作用l不良反應(yīng)：與復(fù)方左旋多巴相似，不同之處是癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥發(fā)生率低，而體位性低血壓和精神癥狀發(fā)生率較高。多巴胺（多巴胺（DA）受體激動(dòng)劑）受體激動(dòng)劑 DR激動(dòng)劑激動(dòng)劑 非麥角類非麥角類 普拉克索 吡貝地爾導(dǎo)致心臟瓣膜病變和肺胸膜纖維化 麥角類麥角類 溴隱亭 培高利特多巴胺（多巴胺（DA）受體激動(dòng)劑）受體激動(dòng)劑延緩長(zhǎng)期服用L-DA所致運(yùn)動(dòng)波動(dòng)癥狀可以減少L-DA的用量延緩L-DA不良反應(yīng)的發(fā)生合用L-DA直接刺激DA受體, 長(zhǎng)期的持續(xù)刺激，非L-DA的脈沖式刺激多巴胺（多巴胺（DA）受體激動(dòng)劑）受體激動(dòng)劑l吡貝地爾緩釋片（泰舒達(dá)）吡貝地爾緩釋片（泰舒達(dá)）l作用于D2 、D3 受體l

14、早期單用，中晚期L- DAl單一用藥：?jiǎn)我挥盟帲?50250mg/日,分3到5次服用。l合用合用L- DA ： 50150mg/日（每250mg L- DA大約需50mg吡貝地爾），劑量可三天增加一片。多巴胺（多巴胺（DA）受體激動(dòng)劑）受體激動(dòng)劑l藥代動(dòng)力學(xué)：藥代動(dòng)力學(xué)：1h達(dá)峰濃度， t1/2為6.9h，主要經(jīng)腎排泄l禁忌癥：禁忌癥：心血管性休克、心肌梗死急性期禁用，妊娠和哺乳期婦女 慎用l不良反應(yīng)：不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)、昏睡、幻覺、體位性低血壓l藥物相互作用：藥物相互作用：與抗精神病藥物（不包括氯氮平）之間存在拮抗作用 ，可以導(dǎo)致或者加重精神紊亂 多巴胺（多巴胺（DA）受體激動(dòng)劑）受體激動(dòng)

15、劑l普拉克索片（森福羅）普拉克索片（森福羅）l可單獨(dú)使用或與L-DA聯(lián)用l作用于D2 、D3 受體l用法：用法：初始劑量0.375mg/日，每57天逐步增加劑量至維持劑量：0.375-4.5mg/天l藥代動(dòng)力學(xué)：藥代動(dòng)力學(xué)：13h達(dá)峰濃度， t1/2為812h，主要經(jīng)腎排泄MAO及及COMT抑制劑抑制劑l腦內(nèi)DA降解需要兩種酶 單胺氧化酶(MAO) 兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT) lL-DA 在外周主要通過兩條途徑代謝 多巴脫羧酶將L-DA 轉(zhuǎn)化為DA而失效 COMT 將L-DA轉(zhuǎn)化為3-氧甲基多巴 (3- OMD)而失效。單胺氧化酶單胺氧化酶B（MAO-B）抑制劑）抑制劑抗抑郁、抗PD

16、抗抗PDMAO-A抑制劑抑制劑20%非選擇性非選擇性MAO 抑制劑抑制劑MAO-B抑制劑抑制劑80%干酪效應(yīng)干酪效應(yīng)促進(jìn)血中去甲腎上腺素蓄積,使血壓升高,并可導(dǎo)致高血壓危象單胺氧化酶單胺氧化酶B（MAO-B）抑制劑）抑制劑1減少腦內(nèi)減少腦內(nèi)內(nèi)源、外源性內(nèi)源、外源性DA的分解的分解2阻滯突觸前阻滯突觸前DA能神經(jīng)元能神經(jīng)元對(duì)對(duì)DA的的再攝取再攝取3加速加速DA合成合成早期單用可推遲早期單用可推遲L-DA的使用時(shí)間的使用時(shí)間早期加用維生素早期加用維生素E可延緩病情進(jìn)展可延緩病情進(jìn)展合用可增強(qiáng)合用可增強(qiáng)L-DA療效，減少其用量療效，減少其用量延緩延緩DA降解產(chǎn)生的自由基降解產(chǎn)生的自由基單胺氧化酶單胺

17、氧化酶B（MAO-B）抑制劑）抑制劑l司來吉蘭司來吉蘭l用法：用法：2.5-5.0mg,每日2次，應(yīng)早、中午服用（易失眠）l藥代動(dòng)力學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)：0.5h達(dá)峰濃度， t1/2為1.6h，經(jīng)肝臟代謝l禁忌癥：禁忌癥：胃及十二指腸潰瘍，不穩(wěn)定高血壓，心律失常，嚴(yán)重心絞痛或精神病患者慎用l不良反應(yīng)：不良反應(yīng)：?jiǎn)斡媚褪苄院?，但可增加L-DA的副反應(yīng)l藥物相互作用：藥物相互作用：禁與5-羥色胺再攝取抑制劑( SSRI)合用抑制抑制L-DA外周代謝外周代謝-常規(guī)劑量常規(guī)劑量抑制抑制DA腦內(nèi)代謝腦內(nèi)代謝-極大劑量極大劑量?jī)翰璺觾翰璺?氧位氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶（甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑）抑制劑恩他卡朋恩他卡朋

18、抑制抑制L-DA外周代謝外周代謝抑制抑制DA腦內(nèi)代謝腦內(nèi)代謝托卡朋托卡朋兒茶酚兒茶酚-氧位氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶（甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑）抑制劑l恩他卡朋（珂丹）恩他卡朋（珂丹）l藥理作用：藥理作用：可逆、特異性、主要作用于外周的COMT抑制劑l用法：用法：每次100-200mg，與L-DA同服，也可少于L-DA的服用次數(shù)，單用無效l藥代動(dòng)力學(xué)：藥代動(dòng)力學(xué)： 1h達(dá)峰濃度， t1/2為30minl不良反應(yīng)：不良反應(yīng)：腹瀉、頭痛、多汗、口干、轉(zhuǎn)氨酶升高、腹痛、尿色變黃等兒茶酚兒茶酚-氧位氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶（甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑）抑制劑應(yīng)用應(yīng)用 加用可使加用可使“開開”的時(shí)間的時(shí)間延長(zhǎng)達(dá)延長(zhǎng)

19、達(dá)16%“關(guān)關(guān)”的時(shí)間的時(shí)間縮短達(dá)縮短達(dá)24%恩他卡朋恩他卡朋注意注意 也可使也可使多巴胺能多巴胺能不良反應(yīng)增加不良反應(yīng)增加異動(dòng)癥異動(dòng)癥惡心惡心幻覺幻覺兒茶酚兒茶酚-氧位氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶（甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）抑制劑）抑制劑l托卡朋（答是美）托卡朋（答是美）l每次100mg，3次/d，最大劑量600mg/dl每天第1次與復(fù)方L-dopa制劑同時(shí)服用，之后間隔6h服用l可單獨(dú)服用l可能導(dǎo)致肝功能損害，用藥前3月須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)肝功能帕金森病的分期帕金森病的分期0期 無癥狀1期 單側(cè)受累1.5期單側(cè)軀干受累2期 雙側(cè)受累，無平衡障礙2.5期輕微雙側(cè)受累，后拉試驗(yàn)可恢復(fù)3期 輕中度雙側(cè)受累，某種姿勢(shì)不穩(wěn)，

20、獨(dú)立生活4期 嚴(yán)重殘疾，仍可獨(dú)自行走或站立5期 無幫助時(shí)只能坐輪椅或臥床早期中期lHoehn和Yahr分期-平均病程 1期：3年 2期：6年 3期：7年 4期：9年 5期：14年晚期早期帕金森病治療早期帕金森病治療無智能減退65歲1.非麥角類非麥角類DAs2.MAO-B3.金剛烷胺金剛烷胺4.復(fù)方左旋多巴復(fù)方左旋多巴COMT5.復(fù)方左旋多巴復(fù)方左旋多巴65歲有智能減退首選首選復(fù)方左旋多巴復(fù)方左旋多巴加用加用DAs加用加用MAO-BCOMT抑制劑抑制劑+ 無智能減退65歲1.非麥角類非麥角類DAs2.MAO-B 或或+維生素維生素E3.金剛烷胺金剛烷胺 或抗膽堿能藥或抗膽堿能藥4.復(fù)方左旋多巴復(fù)

21、方左旋多巴COMT5.復(fù)方左旋多巴復(fù)方左旋多巴苯海索盡可能不用苯海索盡可能不用中期帕金森病治療中期帕金森病治療癥狀改善不明顯DAsMAO-B金剛烷胺金剛烷胺抗膽堿藥物抗膽堿藥物添加左旋多巴添加左旋多巴低劑量低劑量復(fù)方左旋多巴復(fù)方左旋多巴癥狀改善不明顯增加左旋多巴劑量增加左旋多巴劑量添加添加DAs添加添加MAO-B添加金剛烷胺添加金剛烷胺添加添加COMT早期用藥早期用藥中期用藥中期用藥晚期帕金森病治療晚期帕金森病治療-運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥餐前餐前1h或餐后或餐后1.5h服藥服藥調(diào)整蛋白飲食調(diào)整蛋白飲食標(biāo)準(zhǔn)片換為控釋片標(biāo)準(zhǔn)片換為控釋片總量不變，減少單劑量，增加次數(shù)總量不變，減少單劑量，增加次數(shù)增加