多重耐藥環(huán)境下怎樣用好亞胺培南

1、多重耐藥環(huán)境下怎樣用好亞胺培南ATS/IDSA.Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416. 近近90天內(nèi)使用抗菌藥物治療天內(nèi)使用抗菌藥物治療 住院時間住院時間 5天天 社區(qū)社區(qū)/醫(yī)院科室中抗菌藥物耐藥率高醫(yī)院科室中抗菌藥物耐藥率高 伴有伴有HCAP危險因素危險因素近近90天內(nèi)，住院時間天內(nèi)，住院時間2天天居住于護理院或長期護理機構(gòu)居住于護理院或長期護理機構(gòu)家庭靜脈輸液治療家庭靜脈輸液治療 (包括抗菌藥物包括抗菌藥物)30天內(nèi)慢性透析天內(nèi)慢性透析家庭創(chuàng)傷護理家庭創(chuàng)傷護理家庭成員攜帶多重耐藥菌家庭成員攜帶多重耐藥菌免疫抑制性疾病免疫抑制性疾病/免疫抑制

2、性治療免疫抑制性治療患者百分比患者百分比(%)Tam VH et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2010;54(9):3717-22一項回顧性隊列研究，評估一項回顧性隊列研究，評估MDR銅綠假單胞菌菌血癥患者對臨床預(yù)后的影響銅綠假單胞菌菌血癥患者對臨床預(yù)后的影響P=0.003P0.001可供選擇在減少可供選擇在減少 10 x 20 Initiative 細菌耐藥性細菌耐藥性情況越來越糟情況越來越糟Theuretzbacher U. Int J Antimicrob Agents. 2009;34:15-20Phase 1Phase 2Pha

3、se 3 / NDA應(yīng)對應(yīng)對MDR挑戰(zhàn)，挑戰(zhàn)，選擇適當(dāng)?shù)目股貑嗡幹委熯x擇適當(dāng)?shù)目股貑嗡幹委熉?lián)合治療聯(lián)合治療增加劑量或者延長輸注時間增加劑量或者延長輸注時間大腸桿菌和克雷伯菌屬產(chǎn)大腸桿菌和克雷伯菌屬產(chǎn)ESBL率不斷上升率不斷上升ESBL(+) %朱德妹, 等. 中國感染與化療雜志. 2007;7(6):393-399. 朱德妹, 等. 中國感染與化療雜志. 2008;8(6):401-410.朱德妹, 等. 中國感染與化療雜志. 2009;9(6):401-411. 朱德妹, 等. 中國感染與化療雜志. 2010;10(6):403-413. 上海地區(qū)細菌耐藥性監(jiān)測上海地區(qū)細菌耐藥性監(jiān)測 2

4、000-2009產(chǎn)產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者的院內(nèi)死亡率是非產(chǎn)腸桿菌感染患者的院內(nèi)死亡率是非產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者的腸桿菌感染患者的2倍倍院內(nèi)死亡率院內(nèi)死亡率 數(shù)據(jù)來自數(shù)據(jù)來自Schwaber MJ等等2006年發(fā)表的一項病例對照研究年發(fā)表的一項病例對照研究N=99Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333產(chǎn)產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者的住院時間比非產(chǎn)腸桿菌感染患者的住院時間比非產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者延長腸桿菌感染患者延長6-10天天住院時間住院時間(天天)Lee SY研究研究9.7基線：非產(chǎn)基線：非產(chǎn)ESBL腸桿菌感腸桿菌感染患者住院時間染患者住院時間Sch

5、waber MJ研究研究(n=42)(n=99)6.0產(chǎn)產(chǎn)ESBL腸桿菌感染腸桿菌感染患者住院延長時間患者住院延長時間左邊數(shù)據(jù)來自左邊數(shù)據(jù)來自Lee SY等等2006年發(fā)表的一項配對研究，右邊數(shù)據(jù)來自年發(fā)表的一項配對研究，右邊數(shù)據(jù)來自Schwaber MJ等等2006年發(fā)表年發(fā)表的一項病例對照研究的一項病例對照研究Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333產(chǎn)產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者的治療費用是非產(chǎn)腸桿菌感染患者的治療費用是非產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者的腸桿菌感染患者的2-3倍倍治療費用治療費用($US)(n=42)(n=99)(n=99) 左邊數(shù)據(jù)來自左邊數(shù)據(jù)

6、來自Lee SY等等2006年發(fā)表的一項配對研究，中間數(shù)據(jù)來自年發(fā)表的一項配對研究，中間數(shù)據(jù)來自Lautenbach E等等2001年發(fā)表的一項配年發(fā)表的一項配對研究，右邊數(shù)據(jù)來自對研究，右邊數(shù)據(jù)來自Schwaber MJ等等2006年發(fā)表的一項病例對照研究年發(fā)表的一項病例對照研究Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333患者患者21天死亡率天死亡率P0.001起始未充分治療患者的起始未充分治療患者的21天死亡率是起始充分治療患者的天死亡率是起始充分治療患者的3倍以上倍以上Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemo

7、ther. 2007; 51(6):1987-94. 起始未充分治療顯著增加產(chǎn)起始未充分治療顯著增加產(chǎn)ESBL腸桿菌血流感染患者腸桿菌血流感染患者21天死亡率，因天死亡率，因此，針對此類患者應(yīng)采用起始充分治療此，針對此類患者應(yīng)采用起始充分治療產(chǎn)產(chǎn)ESBL腸桿菌感染抗菌藥物的選擇腸桿菌感染抗菌藥物的選擇感染類型感染類型感染起源感染起源首選藥物首選藥物可選藥物可選藥物菌血癥、肺炎、腹腔菌血癥、肺炎、腹腔感染、復(fù)雜尿路感染感染、復(fù)雜尿路感染社區(qū)獲得性感染社區(qū)獲得性感染厄他培南厄他培南阿米卡星阿米卡星菌血癥、肺炎、腹腔菌血癥、肺炎、腹腔感染、復(fù)雜尿路感染感染、復(fù)雜尿路感染院內(nèi)感染院內(nèi)感染亞胺培南或亞胺

8、培南或美羅培南美羅培南阿米卡星阿米卡星非復(fù)雜性尿路感染非復(fù)雜性尿路感染社區(qū)獲得性感染社區(qū)獲得性感染磷霉素磷霉素呋喃妥因、呋喃妥因、阿莫西林阿莫西林/克拉維酸克拉維酸非復(fù)雜性尿路感染非復(fù)雜性尿路感染院內(nèi)感染院內(nèi)感染磷霉素磷霉素呋喃妥因、呋喃妥因、阿莫西林阿莫西林/克拉維酸克拉維酸Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333厄他培南厄他培南碳青霉烯類治療產(chǎn)碳青霉烯類治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的臨床有效率達腸桿菌感染的臨床有效率達80-100%臨床有效率臨床有效率(n=42)(n=35)12.Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-33

9、3 左邊數(shù)據(jù)來自左邊數(shù)據(jù)來自Lee SY等等2006年發(fā)表的一項配對研究，病例組為產(chǎn)年發(fā)表的一項配對研究，病例組為產(chǎn)ESBL大腸埃希菌和克雷伯菌屬導(dǎo)致的各部位感染大腸埃希菌和克雷伯菌屬導(dǎo)致的各部位感染(除外尿路感染除外尿路感染)；右邊數(shù)據(jù)來自；右邊數(shù)據(jù)來自Endimiani A等等2004年發(fā)表的一項研究，該研究對年發(fā)表的一項研究，該研究對35例產(chǎn)例產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌血流感染患者進行調(diào)查肺炎克雷伯菌血流感染患者進行調(diào)查采用碳青霉烯類治療，產(chǎn)采用碳青霉烯類治療，產(chǎn)ESBL腸桿菌感染患者腸桿菌感染患者14天病死率下降天病死率下降83% 一項前瞻性、觀察性研究，對其中一項前瞻性、觀察性研究，對其

10、中71例產(chǎn)例產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌菌血癥患者的亞群分析肺炎克雷伯菌菌血癥患者的亞群分析 非碳青霉烯類藥物包括：頭孢菌素、非碳青霉烯類藥物包括：頭孢菌素、內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類/內(nèi)酰胺酶抑制劑、環(huán)丙沙星、阿米卡星內(nèi)酰胺酶抑制劑、環(huán)丙沙星、阿米卡星13.Paterson DL et al. Clinical Infectious Diseases 2003; 39:317病死率病死率(%)(n=42)(n=29)83%OR=1.48P = 0.40OR=0.55P = 0.24OR=0.14P = 0.01OR=4.05P 80存在存在接種物效應(yīng)即在高接種菌量時藥物對細菌的接種物效應(yīng)即在高接種菌量時藥物

11、對細菌的MIC值比標(biāo)準接種菌量時明顯升高的現(xiàn)象值比標(biāo)準接種菌量時明顯升高的現(xiàn)象 產(chǎn)產(chǎn)ESBL腸桿菌對腸桿菌對-內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類/ -內(nèi)酰胺酶抑制劑的中介或耐藥率高內(nèi)酰胺酶抑制劑的中介或耐藥率高 即使產(chǎn)即使產(chǎn)ESBL腸桿菌對腸桿菌對-內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類/ -內(nèi)酰胺酶抑制敏感，由于存在接種物效應(yīng)，其臨床療效也可能內(nèi)酰胺酶抑制敏感，由于存在接種物效應(yīng)，其臨床療效也可能不佳不佳 雖然部分小樣本研究顯示，雖然部分小樣本研究顯示， -內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類/ -內(nèi)酰胺酶抑制能用于產(chǎn)內(nèi)酰胺酶抑制能用于產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的治療腸桿菌感染的治療，但研究者認為其臨床療效還待大型研究進一步證實，但研究者認為其臨床療效還待

12、大型研究進一步證實Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333抗菌藥物抗菌藥物藥物不能作為首選的原因藥物不能作為首選的原因氟喹諾酮類氟喹諾酮類 在全球范圍內(nèi)，產(chǎn)在全球范圍內(nèi)，產(chǎn)CTX-M腸桿菌對氟喹諾酮類的腸桿菌對氟喹諾酮類的耐藥率高達耐藥率高達55-100%替加環(huán)素替加環(huán)素 雖然體外研究顯示，替加環(huán)素對產(chǎn)雖然體外研究顯示，替加環(huán)素對產(chǎn)ESBL腸桿菌具腸桿菌具有良好的抗菌活性有良好的抗菌活性 但目前替加環(huán)素能用于治療產(chǎn)但目前替加環(huán)素能用于治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的腸桿菌感染的臨床數(shù)據(jù)非常少臨床數(shù)據(jù)非常少 且研究顯示，替加環(huán)素在尿液中所能達到的濃度不且研究顯示，

13、替加環(huán)素在尿液中所能達到的濃度不能有效治療產(chǎn)能有效治療產(chǎn)ESBL腸桿菌尿路感染腸桿菌尿路感染Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333選擇適當(dāng)?shù)目股貑嗡幹委熯x擇適當(dāng)?shù)目股貑嗡幹委熉?lián)合治療聯(lián)合治療增加劑量或者延長輸注時間增加劑量或者延長輸注時間應(yīng)對應(yīng)對MDR挑戰(zhàn)，挑戰(zhàn)，汪復(fù), 等. 中國感染與化療雜志. 2010;10:325-334. 敏感率敏感率(%)鮑曼不動桿菌對常用抗菌藥物的敏感率都不足鮑曼不動桿菌對常用抗菌藥物的敏感率都不足60%，單藥治療可能療效不佳，單藥治療可能療效不佳鮑曼不動桿菌對碳青霉烯的敏感率位居前列鮑曼不動桿菌對碳青霉烯的敏感率位居前

14、列N=19801株株2.李耘等李耘等.中國臨床藥理學(xué)雜志中國臨床藥理學(xué)雜志.2011;27(5):348-351數(shù)據(jù)來自數(shù)據(jù)來自Mohnarin 2009 年度報告：非發(fā)酵革蘭陰性桿菌耐藥監(jiān)測，致病菌來自全國年度報告：非發(fā)酵革蘭陰性桿菌耐藥監(jiān)測，致病菌來自全國114 家醫(yī)院臨床非重復(fù)致病菌家醫(yī)院臨床非重復(fù)致病菌ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.對對MDR銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌肺炎的治療，銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌肺炎的治療，2005年年ATS指南推薦指南推薦聯(lián)合治療聯(lián)合治療方案方案汪復(fù)等汪復(fù)等.實用抗感染治療學(xué)實用抗

15、感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版：年第一版：111-114抗菌藥物聯(lián)合在體外或動物實驗中可以獲得四種作用抗菌藥物聯(lián)合在體外或動物實驗中可以獲得四種作用l 無關(guān)作用：無關(guān)作用：兩種抗菌藥物聯(lián)合后總的作用不超過聯(lián)合中作用較強者，即兩藥兩種抗菌藥物聯(lián)合后總的作用不超過聯(lián)合中作用較強者，即兩藥聯(lián)合后未取得效果聯(lián)合后未取得效果l 累加作用或相加作用：累加作用或相加作用：兩種抗菌藥物聯(lián)合的結(jié)果，相當(dāng)于兩者作用相加的總和兩種抗菌藥物聯(lián)合的結(jié)果，相當(dāng)于兩者作用相加的總和l 協(xié)同作用：協(xié)同作用：兩種抗菌藥物聯(lián)合時所得到的效果比兩藥作用相加更好兩種抗菌藥物聯(lián)合時所得到的效果比兩藥作用相加

16、更好l 拮抗作用：拮抗作用：兩種抗菌藥物聯(lián)合時其作用互有抵消兩種抗菌藥物聯(lián)合時其作用互有抵消汪復(fù)等汪復(fù)等.實用抗感染治療學(xué)實用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版：年第一版：111-114內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類氟喹諾酮類氟喹諾酮類氨基糖苷類氨基糖苷類多粘菌素類多粘菌素類四環(huán)素類四環(huán)素類氯霉素類氯霉素類大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類磺胺類磺胺類環(huán)絲氨酸環(huán)絲氨酸繁殖期殺菌劑繁殖期殺菌劑靜止期殺菌劑靜止期殺菌劑快效抑菌劑快效抑菌劑慢效抑菌劑慢效抑菌劑常可獲得協(xié)同作用?？色@得協(xié)同作用可能導(dǎo)致第一類藥物活性減弱可能導(dǎo)致第一類藥物活性減弱1234可獲得累加或可獲得累加或協(xié)同作用協(xié)同作用?？色@得累加

17、作用?？色@得累加作用可產(chǎn)生累加作用可產(chǎn)生累加作用汪復(fù)等汪復(fù)等.實用抗感染治療學(xué)實用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版：年第一版：111-1144抗菌譜應(yīng)盡可能廣，這對病因未明的嚴重感染尤為重要抗菌譜應(yīng)盡可能廣，這對病因未明的嚴重感染尤為重要123聯(lián)合應(yīng)用的兩者中至少一種對病原微生物具較好的抗菌活性，另一種藥物也聯(lián)合應(yīng)用的兩者中至少一種對病原微生物具較好的抗菌活性，另一種藥物也不宜為病原菌對其高度耐藥者不宜為病原菌對其高度耐藥者病原菌對兩者無交叉耐藥性，體外試驗呈協(xié)同或累加作用病原菌對兩者無交叉耐藥性，體外試驗呈協(xié)同或累加作用兩者具相似的藥代動力學(xué)特性，包括吸收、分布、

18、排泄等，以利于兩者在體內(nèi)兩者具相似的藥代動力學(xué)特性，包括吸收、分布、排泄等，以利于兩者在體內(nèi)發(fā)揮協(xié)同作用發(fā)揮協(xié)同作用為使抗菌藥物聯(lián)合時在體內(nèi)達到滿意的協(xié)同作用，用于治療的藥物最好具備下列條件：為使抗菌藥物聯(lián)合時在體內(nèi)達到滿意的協(xié)同作用，用于治療的藥物最好具備下列條件： 銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌亞胺培南亞胺培南+氨基糖苷類氨基糖苷類亞胺培南亞胺培南+磷霉素磷霉素 鮑曼不動桿菌鮑曼不動桿菌亞胺培南亞胺培南+舒巴坦舒巴坦亞胺培南亞胺培南+多粘菌素多粘菌素亞胺培南與阿米卡星聯(lián)合亞胺培南與阿米卡星聯(lián)合50%的菌株出現(xiàn)協(xié)同或的菌株出現(xiàn)協(xié)同或部分協(xié)同作用部分協(xié)同作用亞胺培南與異帕米星聯(lián)合亞胺培南與異帕米星聯(lián)

19、合50%的菌株出現(xiàn)協(xié)同的菌株出現(xiàn)協(xié)同或部分協(xié)同作用或部分協(xié)同作用對對24株耐藥銅綠假單胞菌株耐藥銅綠假單胞菌(對受試藥物均耐藥對受試藥物均耐藥)的體外研究，評估不同聯(lián)合方案的部分抑菌濃度指數(shù)之和的體外研究，評估不同聯(lián)合方案的部分抑菌濃度指數(shù)之和 (FICIs)， FICIs=聯(lián)合時甲藥的聯(lián)合時甲藥的MIC/甲藥的甲藥的MIC+聯(lián)合時乙藥的聯(lián)合時乙藥的MIC/乙藥的乙藥的MICFICIs0.5 協(xié)同作用；協(xié)同作用；0.5 FICIs1.0 部分協(xié)同作用；部分協(xié)同作用； 1.0 FICIs4.0 無關(guān)作用；無關(guān)作用； 4.070%有效率有效率(%)對對30株銅綠假單胞菌株銅綠假單胞菌(其中其中15

20、株為株為MDR菌株菌株)的體外研究的體外研究研究采用研究采用ETI評估不同抗菌藥物聯(lián)合的體外抗菌活性，評估不同抗菌藥物聯(lián)合的體外抗菌活性，ETI=甲藥甲藥3h血漿濃度血漿濃度/聯(lián)合時甲藥的聯(lián)合時甲藥的MIC+乙藥乙藥3h血漿濃度血漿濃度/聯(lián)合時乙藥的聯(lián)合時乙藥的MICETI0.5 差；差；0.5 ETI1 一般；一般； 1 ETI8 好；好；ETI 8 非常好非常好 。有效率為好和非常好的比例。有效率為好和非常好的比例Okazaki M et al. J Infect Chemother .2002;8:3742頭孢頭孢吡肟吡肟氨曲南氨曲南美羅美羅培南培南亞胺培亞胺培南南頭孢頭孢他啶他啶慶大霉

21、慶大霉素素哌拉西林哌拉西林左氧氟左氧氟沙星沙星+ 磷霉素磷霉素Current Opinion in Infectious Diseases 2010, 23:332339二線用藥二線用藥對對25株株MDR或泛耐藥或泛耐藥(XDR)鮑曼不動桿菌的體外研究顯示鮑曼不動桿菌的體外研究顯示:亞胺培南與頭孢哌酮亞胺培南與頭孢哌酮/舒巴坦的協(xié)同作用最舒巴坦的協(xié)同作用最好好頭孢哌酮頭孢哌酮/舒巴坦舒巴坦多西環(huán)素多西環(huán)素利福平利福平奈替米星奈替米星莫西沙星莫西沙星百分比百分比+ 亞胺培南亞胺培南1.Kiratisin P et al. International Journal of Antimicrobia

22、l Agents.2010; 36:2432462.汪復(fù)等汪復(fù)等.實用抗感染治療學(xué)實用抗感染治療學(xué).人民衛(wèi)生出版社人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版：年第一版：24FICIs(部分抑菌濃度指數(shù)之和部分抑菌濃度指數(shù)之和)=聯(lián)合時甲藥的聯(lián)合時甲藥的MIC/甲藥的甲藥的MIC+聯(lián)合時乙藥的聯(lián)合時乙藥的MIC/乙藥的乙藥的MIC文獻中文獻中FICIs的判斷：的判斷： FICIs0.5 協(xié)同作用；協(xié)同作用；0.5 FICIs4.0 相加作用；相加作用； 4.0 FICIs 拮抗作用拮抗作用國內(nèi)國內(nèi)FICIs的判斷：的判斷： FICIs0.5 協(xié)同作用；協(xié)同作用；0.5 FICIs1.0 相加作用；相加作用

23、； 1.0 FICIs2.0 無關(guān)作用；無關(guān)作用； 2.0MIC是評估此類藥物是評估此類藥物PK/PD的重要參數(shù)的重要參數(shù)動物研究顯示，當(dāng)碳青霉烯類藥物動物研究顯示，當(dāng)碳青霉烯類藥物TMIC達給藥間隔的達給藥間隔的40%時，具有較時，具有較好的殺菌活性好的殺菌活性另一項對重癥感染患者的研究顯示，當(dāng)血另一項對重癥感染患者的研究顯示，當(dāng)血藥濃度達藥濃度達4MIC時，具有最佳殺菌時，具有最佳殺菌活性活性JaruraTanasirikul S eT al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:560563.隨著隨著MIC的增加，的增加，%T4M

24、IC呈下降趨勢，當(dāng)呈下降趨勢，當(dāng)MIC=4mg/L時，亞胺培南時，亞胺培南1g 2h輸注輸注T4MIC的時間仍高于給藥間期的的時間仍高于給藥間期的40%T4MICMIC 亞胺培南亞胺培南1g 2h輸注輸注T4MIC的時間均的時間均給藥間期的給藥間期的40%JaruraTanasirikul S eT al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:560563.給藥給藥1h后，亞胺培南后，亞胺培南1g 2h輸注具有較高的平均血漿濃度輸注具有較高的平均血漿濃度平均血漿濃度平均血漿濃度(mg/L)時間時間(h)亞胺培南亞胺培南0.5g 0.5h輸注輸注亞胺培南亞胺培南1g 2h輸注輸注亞胺培南亞胺培南0.5g 2h輸注輸注JaruraTanasirikul S eT al. Journal of AnTimicrobial ChemoTherapy 2009; 63:560563.亞胺培南延長輸注時間顯著增加亞胺培南延長輸注時間顯著增加t4MIC的時間的時間%