藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范

1、藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范內(nèi)容概要內(nèi)容概要一一. .概念簡介概念簡介二二. .赫爾辛基宣言赫爾辛基宣言三三. .倫理委員會倫理委員會四四. .臨床試驗概論臨床試驗概論五五. .臨床藥物試驗臨床藥物試驗 GCPGCP的概念的概念 （一）（一）GCP( Good Clinical Practice):GCP( Good Clinical Practice): 藥物臨藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范。床試驗質(zhì)量管理規(guī)范。 （二）（二）GCPGCP的目的：保證臨床試驗過程的規(guī)范，結的目的：保證臨床試驗過程的規(guī)范，結果科學可靠，保護受試者的權利并保障其安全。果科學可靠，保護受試者的權利并保障其安全。（三）我國于（

2、三）我國于1999年年9月月1日頒布日頒布藥品臨床試驗藥品臨床試驗管理規(guī)范管理規(guī)范，2003年年9月月1日再次修訂日再次修訂藥物臨床藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范試驗質(zhì)量管理規(guī)范。 SOPSOP的概念的概念 （一）（一）SOPSOP（Standard Operating ProcedureStandard Operating Procedure）：）：標準操作規(guī)范。標準操作規(guī)范。 （二）（二）SOPSOP分類：制度類，設計規(guī)范類，工作程序分類：制度類，設計規(guī)范類，工作程序類，儀器類四類。類，儀器類四類。相關英文縮寫的含義相關英文縮寫的含義 PI 主要研究者主要研究者 AE 不良事件不良事件 ADR

3、不良反應不良反應 FAS 全數(shù)據(jù)集全數(shù)據(jù)集 Itt 全數(shù)據(jù)集全數(shù)據(jù)集 PP 符合方案數(shù)據(jù)集符合方案數(shù)據(jù)集 SS 安全數(shù)據(jù)集安全數(shù)據(jù)集 monitor 監(jiān)查員監(jiān)查員 Sponsor 申辦者申辦者 赫爾辛基宣言赫爾辛基宣言（一）赫爾辛基宣言共修訂了（一）赫爾辛基宣言共修訂了5次，第一次在次，第一次在1964年年6月在芬蘭的赫爾辛基召開第十八屆世界醫(yī)學月在芬蘭的赫爾辛基召開第十八屆世界醫(yī)學大會通過。最后一次大會通過。最后一次2000年年10月在蘇格蘭的愛丁月在蘇格蘭的愛丁堡召開第五十二屆世界醫(yī)學大會修訂。堡召開第五十二屆世界醫(yī)學大會修訂。 （二）赫爾辛基宣言：公正，尊重人權，力求使受（二）赫爾辛基宣

4、言：公正，尊重人權，力求使受試者最大程度受益，盡可能避免傷害。試者最大程度受益，盡可能避免傷害。 倫理委員會倫理委員會（一）倫理委員會的職責：保護受試者的權利。（一）倫理委員會的職責：保護受試者的權利。（二）倫理委員會的組成和工作應相對獨立，有醫(yī)（二）倫理委員會的組成和工作應相對獨立，有醫(yī)學專業(yè)人員、法律專家及非醫(yī)務人員組成。一般學專業(yè)人員、法律專家及非醫(yī)務人員組成。一般應應5人以上，單數(shù)，須有女士參加。人以上，單數(shù)，須有女士參加。 （三）召開倫理委員會時，申辦者需向倫理委員會（三）召開倫理委員會時，申辦者需向倫理委員會提交以下材料：提交以下材料： 1.1.SDA（國家食品藥品監(jiān)督管理局）批件

5、（國家食品藥品監(jiān)督管理局）批件 2.2.臨床前藥檢報告臨床前藥檢報告 3.3.知情同意書知情同意書 4.4.試驗方案試驗方案 5.5.CRF表表 6.6.參加試驗的研究者名單參加試驗的研究者名單 倫理委員會所有會議及決議應有書面記錄，記錄倫理委員會所有會議及決議應有書面記錄，記錄保存至臨床試驗結束后五年。試驗方案經(jīng)倫理委員保存至臨床試驗結束后五年。試驗方案經(jīng)倫理委員會審議批準后方能實施。會審議批準后方能實施。 （四）倫理委員會簽發(fā)的書面意見：（四）倫理委員會簽發(fā)的書面意見： 1.1.同意同意 2.2.作必要的修改后同意作必要的修改后同意 3.3.不同意不同意 4.4.終止或暫停已批準的試驗終止

6、或暫停已批準的試驗 試驗方案的任何修改均應經(jīng)倫理委員會批準后試驗方案的任何修改均應經(jīng)倫理委員會批準后方能實施。試驗中發(fā)生任何嚴重不良事件均應向方能實施。試驗中發(fā)生任何嚴重不良事件均應向倫理委員會報告。試驗結束后試驗結果，總結報倫理委員會報告。試驗結束后試驗結果，總結報告要向倫理委員會報告。告要向倫理委員會報告。 臨床試驗概論臨床試驗概論（一）臨床試驗方案內(nèi)容（一）臨床試驗方案內(nèi)容 前言，方案設計依據(jù)，試驗目的及背景，知前言，方案設計依據(jù)，試驗目的及背景，知情同意書，病例選擇，試驗方法，觀察項目，中情同意書，病例選擇，試驗方法，觀察項目，中止和撤出臨床試驗標準，療效標準，安全性評價止和撤出臨床試

7、驗標準，療效標準，安全性評價標準，不良事件的記錄與報告方法，質(zhì)量控制與標準，不良事件的記錄與報告方法，質(zhì)量控制與保證，臨床資料收集和統(tǒng)計方法，揭盲和數(shù)據(jù)處保證，臨床資料收集和統(tǒng)計方法，揭盲和數(shù)據(jù)處理，資料總結，臨床試驗進度與完成時間，參加理，資料總結，臨床試驗進度與完成時間，參加臨床試驗單位等。臨床試驗單位等。（二）知情同意書（二）知情同意書 患者參加試驗前必須簽署知情同意書，知情同患者參加試驗前必須簽署知情同意書，知情同意書主要內(nèi)容分知情和同意兩部分。知情同意書意書主要內(nèi)容分知情和同意兩部分。知情同意書向患者告知的內(nèi)容：向患者告知的內(nèi)容： 1.1.臨床試驗的目的與意義；臨床試驗的目的與意義；

8、 2.2.試驗藥與對照藥的治療作用；試驗藥與對照藥的治療作用； 3.3.可能發(fā)生哪些不良反應；可能發(fā)生哪些不良反應； 4.4.實驗方法，受試者可能隨機進入試驗藥組或?qū)嶒灧椒?，受試者可能隨機進入試驗藥組或 對照藥組；對照藥組； 5.5.試驗過程中可能對受試者有些不方便或不舒試驗過程中可能對受試者有些不方便或不舒服；服； 6.6.受試者參加試驗完全是自愿的，在試驗的任受試者參加試驗完全是自愿的，在試驗的任何階段有權隨時退出而不會受到歧視和報復；何階段有權隨時退出而不會受到歧視和報復； 7.7.參加試驗的個人資料均屬保密參加試驗的個人資料均屬保密。（三）臨床試驗設計（三）臨床試驗設計 1.1.臨床試

9、驗類型：等效試驗，優(yōu)效試驗，非劣臨床試驗類型：等效試驗，優(yōu)效試驗，非劣效試驗。效試驗。 （1 1）優(yōu)效性試驗：空白對照，試驗組優(yōu)于對優(yōu)效性試驗：空白對照，試驗組優(yōu)于對 照組。照組。 （2 2）等效性試驗：生物等效性試驗，如仿制等效性試驗：生物等效性試驗，如仿制 進口藥，生物利用度相同。進口藥，生物利用度相同。 （3 3）非劣效性試驗：療效不差于對照藥，包非劣效性試驗：療效不差于對照藥，包 括等效和優(yōu)效。括等效和優(yōu)效。 2.2.臨床試驗設計原則：隨機，對照，重復（盲臨床試驗設計原則：隨機，對照，重復（盲法）。法）。 （1 1）隨機的目的是使兩組均衡，排除偏移。隨機的目的是使兩組均衡，排除偏移。

10、（2 2）對照的目的是確認試驗性措施在試驗過程對照的目的是確認試驗性措施在試驗過程 中的真實效應。中的真實效應。 （3 3）重復的目的是符合統(tǒng)計學要求的例數(shù)。重復的目的是符合統(tǒng)計學要求的例數(shù)。 3.3.臨床試驗對照臨床試驗對照類型：隨機對照，單盲對照，雙類型：隨機對照，單盲對照，雙盲對照，陽性藥對照，空白對照，雙盲雙模擬對照。盲對照，陽性藥對照，空白對照，雙盲雙模擬對照。 4.4.選取對照藥的原則：二同一倫理，即功能主治選取對照藥的原則：二同一倫理，即功能主治相同，劑型相同，符合倫理。相同，劑型相同，符合倫理。 （1 1）陽性對照符合倫理，了解相對療效作用。陽性對照符合倫理，了解相對療效作用。

11、 （2 2）空白對照劑型易作，了解絕對療效作用，空白對照劑型易作，了解絕對療效作用， 不符合倫理。不符合倫理。（四）盲法設計（四）盲法設計 1.1.根據(jù)藥物的功能主治，劑型，試驗期等，采根據(jù)藥物的功能主治，劑型，試驗期等，采用單，雙盲法。用單，雙盲法。 （1 1）單盲：單盲：只有研究者了解分組情況，研究對只有研究者了解分組情況，研究對 象不知道自己是試驗組還是對照組。象不知道自己是試驗組還是對照組。 （2 2）雙盲：在實施試驗方案時，給予不同組別雙盲：在實施試驗方案時，給予不同組別 受試者的不同藥物，研究者和受試者雙方都不受試者的不同藥物，研究者和受試者雙方都不 知道。知道。 2.2.揭盲：揭

12、盲： （1 1）一級揭盲：試驗資料全部錄入并鎖定、一級揭盲：試驗資料全部錄入并鎖定、 后，有保存盲底的工作人員進行第一次揭后，有保存盲底的工作人員進行第一次揭 盲，分出盲，分出A，B組。組。 （2 2）二級揭盲：一級揭盲后，完成統(tǒng)計學分二級揭盲：一級揭盲后，完成統(tǒng)計學分 析后，再由研究單位和申辦者進行第二次揭析后，再由研究單位和申辦者進行第二次揭 盲，明確試驗組和對照組，所有過程均由見證盲，明確試驗組和對照組，所有過程均由見證 人。人。 3.3.緊急破盲緊急破盲 發(fā)生嚴重不良事件，主要研究者認為有必要打發(fā)生嚴重不良事件，主要研究者認為有必要打開應急信件，查明所服藥物的種類，給與相應的開應急信件

13、，查明所服藥物的種類，給與相應的處理，同時通知監(jiān)查員，研究者填寫處理，同時通知監(jiān)查員，研究者填寫嚴重不良嚴重不良事件報告表事件報告表，在，在24小時內(nèi)分別向國家食品藥品小時內(nèi)分別向國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品注冊司，安全監(jiān)管司，省食品藥監(jiān)督管理局藥品注冊司，安全監(jiān)管司，省食品藥品監(jiān)督管理局，申辦者和倫理委員會報告。研究品監(jiān)督管理局，申辦者和倫理委員會報告。研究者應在病例報告表上詳細記錄揭盲的理由，日期，者應在病例報告表上詳細記錄揭盲的理由，日期，并簽字。并簽字。（五）實驗的相關標準（五）實驗的相關標準 1.1.退出標準：包括脫落標準與剔除標準。退出標準：包括脫落標準與剔除標準。 （1 1）脫落標

14、準：病人主動退出脫落標準：病人主動退出 病人自動退出試驗；病人自動退出試驗； 出現(xiàn)嚴重不良反應者；出現(xiàn)嚴重不良反應者； 試驗過程中出現(xiàn)嚴重的其他并發(fā)疾病者。試驗過程中出現(xiàn)嚴重的其他并發(fā)疾病者。 （2 2）剔除標準：醫(yī)生決定取舍剔除標準：醫(yī)生決定取舍 患者未按規(guī)定服藥，或未按時來復診；患者未按規(guī)定服藥，或未按時來復診； 患者依從性差，加服其他功能相似藥物，無患者依從性差，加服其他功能相似藥物，無法判定療效者；法判定療效者； 最終診斷不符合納入標準者或納入后發(fā)現(xiàn)不最終診斷不符合納入標準者或納入后發(fā)現(xiàn)不符合納入標準者。符合納入標準者。 2.2.結束試驗的標準：完成所有病例的觀察。結束試驗的標準：完成

15、所有病例的觀察。 3 3. .中止標準：一般由藥檢部門提出，在藥物出中止標準：一般由藥檢部門提出，在藥物出現(xiàn)嚴重不良反應或申辦者資金缺乏時提出?，F(xiàn)嚴重不良反應或申辦者資金缺乏時提出。（六）不良事件（六）不良事件 1.1.概念：受試者接受試驗藥物后出現(xiàn)的任何不概念：受試者接受試驗藥物后出現(xiàn)的任何不良醫(yī)學事件，不一定與所用藥物有因果關系。良醫(yī)學事件，不一定與所用藥物有因果關系。 2.2.判斷不良反應的方法：五級分類法判斷不良反應的方法：五級分類法 （1 1）不良事件出現(xiàn)的時間與用藥時間吻合不良事件出現(xiàn)的時間與用藥時間吻合 （2 2）不良事件與該藥的已知不良反應有關不良事件與該藥的已知不良反應有關

16、（3 3）不良事件不能用其他原因解釋不良事件不能用其他原因解釋 （4 4）不良事件在停藥后消失不良事件在停藥后消失 （5 5）不良事件在給藥后再現(xiàn)不良事件在給藥后再現(xiàn) 3.3.不良事件與試驗藥物關系的判斷標準：不良事件與試驗藥物關系的判斷標準： （1 1）肯定：同時符合上述肯定：同時符合上述15條標準。條標準。 （2 2）很可能：同時符合上述很可能：同時符合上述14條標準。條標準。 （3 3）可能：同時符合上述可能：同時符合上述12條標準。條標準。 （4 4）可疑：同時符合上述可疑：同時符合上述1條標準。條標準。 （5 5）不可能：以上不可能：以上5 5條標準都不符合。條標準都不符合。 4.

17、4.不良事件的程度：輕，中，重三級。不良事件的程度：輕，中，重三級。 （1 1）輕度：可以忍受的癥狀和體征，不需要輕度：可以忍受的癥狀和體征，不需要特特 別處理。別處理。 （2 2）中度：難以忍受癥狀或體征引起不適，中度：難以忍受癥狀或體征引起不適，影影 響日?；顒印ｍ懭粘；顒?。 （3 3）重度：癥狀嚴重，危及病人生命，致殘重度：癥狀嚴重，危及病人生命，致殘或或 致死，需立即停藥或緊急處理。致死，需立即停藥或緊急處理。 5.5.不良事件的記錄不良事件的記錄 對試驗期間出現(xiàn)的不良事件，應將其癥狀、程對試驗期間出現(xiàn)的不良事件，應將其癥狀、程度、出現(xiàn)時間、持續(xù)時間、處理措施、經(jīng)過等記度、出現(xiàn)時間、持

18、續(xù)時間、處理措施、經(jīng)過等記錄于錄于不良事件記錄表不良事件記錄表，在綜合考慮合并癥、，在綜合考慮合并癥、合并用藥基礎上，評價其與試驗藥物的相關性，合并用藥基礎上，評價其與試驗藥物的相關性，作出詳細記錄。作出詳細記錄。 6.6.不良反應的處理措施不良反應的處理措施 （1 1） 研究者可根據(jù)病情采取必要的處理措施，研究者可根據(jù)病情采取必要的處理措施， 如調(diào)整劑量、暫時中斷用藥等。如調(diào)整劑量、暫時中斷用藥等。 （2 2）追蹤觀察至正?；蚧菊?，隨訪的方式追蹤觀察至正?；蚧菊＃S訪的方式 可以根據(jù)不良反應的輕重，選擇住院、門診、可以根據(jù)不良反應的輕重，選擇住院、門診、 家訪、電話、通訊等多種方式。

19、家訪、電話、通訊等多種方式。 7.7.嚴重不良事件的報告程序嚴重不良事件的報告程序 （1 1）主要研究者立即對受試者采用應當?shù)谋Ｗo。主要研究者立即對受試者采用應當?shù)谋Ｗo。 （2 2）填寫填寫嚴重不良事件報告表嚴重不良事件報告表 （3 3）2424小時內(nèi)報告國家食品藥品監(jiān)督管理局藥小時內(nèi)報告國家食品藥品監(jiān)督管理局藥 品注冊司、安全監(jiān)管司、省級食品藥品監(jiān)督品注冊司、安全監(jiān)管司、省級食品藥品監(jiān)督 管理局、申辦者和倫理委員會。管理局、申辦者和倫理委員會。 （4 4）研究者應在原始資料中記錄何時、以何種研究者應在原始資料中記錄何時、以何種 方式、向誰報告了嚴重不良事件，并在報告上方式、向誰報告了嚴重不良

20、事件，并在報告上 簽名，注明日期。簽名，注明日期。（七）不同數(shù)據(jù)集的定義（七）不同數(shù)據(jù)集的定義 1.1.全數(shù)據(jù)集（全數(shù)據(jù)集（ITT）:根據(jù)意向性分析的原則，根據(jù)意向性分析的原則，以最小的和最合理方法剔除受試者，本數(shù)據(jù)集包以最小的和最合理方法剔除受試者，本數(shù)據(jù)集包括了除未發(fā)出藥物的所有受試者。括了除未發(fā)出藥物的所有受試者。 2.2.符合方案數(shù)據(jù)集符合方案數(shù)據(jù)集(PP)：所有按方案并符合以：所有按方案并符合以下條件的構成符合方案數(shù)據(jù)集人群：下條件的構成符合方案數(shù)據(jù)集人群： （1 1）依從性在依從性在80%-120%之間者；之間者； （2 2）試驗期間未服禁用藥物；試驗期間未服禁用藥物； （3 3）

21、符合入選標準不具有任何一項排除標準。符合入選標準不具有任何一項排除標準。 3.3.安全數(shù)據(jù)集（安全數(shù)據(jù)集（SS）：包括了所有至少接受一）：包括了所有至少接受一次治療的受試者。次治療的受試者。（八）脫落病例（八）脫落病例 1.1.概念：概念：填寫了知情同意書并篩選合格進入臨填寫了知情同意書并篩選合格進入臨床試驗但沒有完成臨床試驗全程的觀察的病例床試驗但沒有完成臨床試驗全程的觀察的病例 2.2.脫落的原因：可能因為不良事件、患者失訪、脫落的原因：可能因為不良事件、患者失訪、缺乏療效、患者主動撤回知情同意書等。缺乏療效、患者主動撤回知情同意書等。 3.3.脫落病例的處理：按規(guī)定填寫病例報告表，脫落病

22、例的處理：按規(guī)定填寫病例報告表，按正常程序上報。按正常程序上報。 （九）（九）實驗資料的保存實驗資料的保存 1.1.歸檔資料需保存歸檔資料需保存5年。年。 2.2.保證各種數(shù)據(jù)的溯源性：保存各種實驗室記錄保證各種數(shù)據(jù)的溯源性：保存各種實驗室記錄（電腦記錄，記錄本）（電腦記錄，記錄本）3年。年。臨床藥物研究臨床藥物研究（一）新藥的臨床研究過程（一）新藥的臨床研究過程 1.1.人體藥理學研究；人體藥理學研究； 2.2.治療作用探索性研究；治療作用探索性研究； 3.3.治療作用驗證性研究；治療作用驗證性研究； 4.4.治療應用研究：改進收益風險評價；發(fā)現(xiàn)罕治療應用研究：改進收益風險評價；發(fā)現(xiàn)罕見不良反應；改變推薦劑量；增加功能主治等。見不良反應；改變推薦劑量；增加功能主治等。（二）分發(fā)試驗藥品（二）分發(fā)試驗藥品 口服，注射劑按服藥卡上要求，按時、按量，口服，注射劑按服藥卡上要求，按時、按量，送藥到病床前，親自看著病人服藥，并檢查病人送藥到病床前，親自看著病人服藥，并檢查病人口腔?？谇?。（三）剩余藥物的處理（三）剩余藥物的處理 按領藥的反順序逐級上繳，并作出記錄（藥名按領藥的反順序逐級上繳，并作出記錄