006顆粒劑工藝驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告(1)

1、顆粒劑工藝驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估報(bào)告文件編碼：STP/ZL/FX/006/00顆粒劑工藝驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方案1 概述 根據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）第一百三十八條的要求：“企業(yè)應(yīng)當(dāng)確定需要進(jìn)行的確認(rèn)或驗(yàn)證工作，以證明有關(guān)操作的關(guān)鍵要素能夠得到有效控制。確認(rèn)或驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)確定”，而工藝驗(yàn)證的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法最常用的是國(guó)際制藥工業(yè)協(xié)會(huì)（ISPE）發(fā)布的ISPE基準(zhǔn)指南:基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的藥品生產(chǎn)。1.1 工藝驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估目的1.1.1 通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估以確定出關(guān)鍵的質(zhì)量屬性和關(guān)鍵的工藝參數(shù)，因?yàn)樗鼈儗⒆鳛閷?duì)需要被驗(yàn)證系統(tǒng)的評(píng)價(jià)基礎(chǔ)。1.1.2 驗(yàn)證結(jié)束后，評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)確定后續(xù)行動(dòng)方案，以控制風(fēng)

2、險(xiǎn)，減少風(fēng)險(xiǎn)。1.1.3 通過(guò)驗(yàn)證后的培訓(xùn)分享已知的風(fēng)險(xiǎn)。1.2 評(píng)估小組成員與職責(zé)表1 評(píng)估小組成員與職責(zé)表姓 名部 門職 務(wù)主要職責(zé)要求總經(jīng)理辦驗(yàn)證委員會(huì)主任提供質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理所需的資源；審核批準(zhǔn)系統(tǒng)影響性評(píng)估報(bào)告。質(zhì)量部部長(zhǎng)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估過(guò)程實(shí)施管理；組織實(shí)施質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)；編制相應(yīng)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告。生產(chǎn)部部長(zhǎng)參與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及確認(rèn)與驗(yàn)證工作中藥提取車間主任參與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及確認(rèn)與驗(yàn)證工作固體制劑車間主任參與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及確認(rèn)與驗(yàn)證工作工程部設(shè)備主管參與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及確認(rèn)與驗(yàn)證工作質(zhì)量部QC主任參與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及確認(rèn)與驗(yàn)證工作質(zhì)量部QA人員參與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及確認(rèn)與驗(yàn)證工作1.3 評(píng)估依據(jù)1.3.1藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理

3、規(guī)范（2010年修訂）及附錄（原料藥）；1.3.2基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的藥品生產(chǎn)（國(guó)際制藥工業(yè)協(xié)會(huì)（ISPE）發(fā)布）；1.3.3確認(rèn)與驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估管理規(guī)程。2 工藝驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法2.1 工藝流程圖2.1.1 中藥提取與濃縮等生產(chǎn)工藝流程圖溶 劑中藥飲片 配 料提 取過(guò) 濾濃 縮精 制 D級(jí)潔凈區(qū)濃 縮 收 膏噴霧干燥處 理 質(zhì)量檢查NOYES冷庫(kù)或凈料庫(kù)2.1.2 顆粒劑顆粒劑生產(chǎn)工藝流程圖 原輔料噴霧干燥配 料其他輔料混 合粘合劑或濕潤(rùn)劑制軟材制 粒D 級(jí)潔凈區(qū)干 燥篩 分 總 混內(nèi)包裝材料分 裝外包裝材料外包裝入 庫(kù)2.2 確認(rèn)關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）2.2.1 工藝驗(yàn)證的目的，在于證明一個(gè)具體的

4、工藝在以連續(xù)耐用的方式運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)仍然是有效的，并且生產(chǎn)的物料滿足預(yù)定的規(guī)格和質(zhì)量屬性。2.2.2 即使某一屬性與患者的安全性或產(chǎn)品的有效性之間尚未最終建立一種直接的科學(xué)的關(guān)系，但是基于對(duì)藥學(xué)的普遍認(rèn)識(shí)，該屬性應(yīng)被認(rèn)為是關(guān)鍵質(zhì)量屬性。2.2.3 關(guān)鍵質(zhì)量屬性的判定 關(guān)鍵質(zhì)量屬性的判定結(jié)果見下表所示。表2 關(guān)鍵質(zhì)量屬性評(píng)估表序號(hào)工藝過(guò)程操作單元產(chǎn)品名稱質(zhì)量屬性影響分析關(guān)鍵/非關(guān)鍵1中藥飲片粗碎粗碎粗 粉粒度影響提取效果，或根據(jù)工藝要求關(guān)鍵/非關(guān)鍵2提 取煎煮煎煮液性狀產(chǎn)品失效關(guān)鍵3回流回流液性狀產(chǎn)品失效關(guān)鍵4滲漉滲漉液性狀產(chǎn)品失效關(guān)鍵5水蒸氣蒸餾蒸餾液性狀產(chǎn)品失效關(guān)鍵6減 壓濃 縮濃縮濃縮液/浸膏性狀

5、產(chǎn)品失效關(guān)鍵7相對(duì)密度產(chǎn)品成分比例錯(cuò)誤或無(wú)影響關(guān)鍵/非關(guān)鍵8收膏濃縮液/浸膏微生物限度產(chǎn)品失效關(guān)鍵9水 提醇 沉（精制）醇沉上清液性狀無(wú)影響非關(guān)鍵10乙醇回收，濃縮浸膏性狀產(chǎn)品失效關(guān)鍵11相對(duì)密度產(chǎn)品成分比例錯(cuò)誤或無(wú)影響關(guān)鍵/非關(guān)鍵12收膏浸膏微生物限度產(chǎn)品失效關(guān)鍵13醇 提水 沉（精制）水沉上清液性 狀無(wú)影響非關(guān)鍵14濃 縮浸 膏性 狀產(chǎn)品失效關(guān)鍵15相對(duì)密度產(chǎn)品成分比例錯(cuò)誤或無(wú)影響關(guān)鍵/非關(guān)鍵16收 膏浸 膏微生物限 度產(chǎn)品失效關(guān)鍵17噴 霧干 燥噴霧干燥噴霧干燥藥粉性狀產(chǎn)品失效關(guān)鍵18水分無(wú)影響非關(guān)鍵19微生物限 度產(chǎn)品失效關(guān)鍵20制 水純化水制 備純化水電導(dǎo)率有一定的影響非關(guān)鍵21粉

6、碎過(guò) 篩物料粉碎過(guò)篩細(xì) 粉粒 度對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有一定的影響關(guān)鍵/非關(guān)鍵表2 關(guān)鍵質(zhì)量屬性評(píng)估表（續(xù)前表）序號(hào)工藝過(guò)程操作單元產(chǎn)品名稱質(zhì)量屬性影響分析關(guān)鍵/非關(guān)鍵22制 粒顆粒劑制 粒干燥顆粒水 分產(chǎn)品失效關(guān)鍵23粒 度產(chǎn)品失效關(guān)鍵24總 混固體制劑總混總混顆?；蛩幏垲w?；蛩幏劬鶆蚨犬a(chǎn)品失效關(guān)鍵25分 裝顆粒劑分 裝分裝顆粒裝量差異產(chǎn)品失效關(guān)鍵26外 觀對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有一定的影響關(guān)鍵/非關(guān)鍵27外包裝外包裝成品包裝質(zhì)量不影響產(chǎn)品的安全性或有效性非關(guān)鍵2.3 確認(rèn)關(guān)鍵工藝參數(shù)2.3.1 在對(duì)“關(guān)鍵工藝參數(shù)”進(jìn)行鑒別之前，有必要將整個(gè)工藝分解成不同的多個(gè)定義的工藝步驟。這樣做的目的是，可以通過(guò)檢測(cè)每個(gè)工藝步

7、驟的結(jié)果，分別評(píng)估每個(gè)關(guān)鍵參數(shù)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和收率的影響。2.3.2 關(guān)鍵工藝參數(shù)的確定關(guān)鍵工藝參數(shù)的判定遵循失效模式與影響分析（FMEA）技術(shù)，它包括以下幾點(diǎn)：2.3.2.1 風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別：識(shí)別可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)。2.3.2.2 風(fēng)險(xiǎn)鑒定：包括評(píng)估先前識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)的后果，是基于對(duì)危害發(fā)生的可能性/頻率和危害程度這兩方面考慮而得出的綜合結(jié)論，評(píng)估結(jié)果需被量化。2.3.2.3 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)是指根據(jù)預(yù)先確定的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)已經(jīng)識(shí)別并分析的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，即通過(guò)評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重性、可能性從而確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)的等級(jí)。2.3.2.3.1 嚴(yán)重程度（S）：測(cè)定風(fēng)險(xiǎn)的潛在后果，對(duì)失敗可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響進(jìn)行描述。嚴(yán)重程度分為

8、5個(gè)等級(jí)，如下：表3 嚴(yán)重程度的5分制嚴(yán)重程度（S）描 述得分毀滅性此風(fēng)險(xiǎn)對(duì)工藝安全及其重復(fù)性或者對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有毀滅性影響。5嚴(yán)重此風(fēng)險(xiǎn)對(duì)工藝安全及其重復(fù)性或者對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有嚴(yán)重影響。4中等此風(fēng)險(xiǎn)對(duì)工藝安全及其重復(fù)性或者對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有中等影響。3微小此風(fēng)險(xiǎn)對(duì)工藝安全及其重復(fù)性或者對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有微小影響。2可忽略此風(fēng)險(xiǎn)對(duì)工藝安全及其重復(fù)性或者對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響可忽略。12.3.2.3.2 可能性程度（P）：測(cè)定風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生的可能性。為建立統(tǒng)一基線，建立以下等級(jí)：表4 可能性程度的5分制可能性（P）描 述得 分經(jīng)常發(fā)生幾乎每次都可能發(fā)生5很可能發(fā)生發(fā)生頻率為每一年一次4可能發(fā)生發(fā)生頻率為每五年一次3不太可能發(fā)生

9、發(fā)生頻率為每十年一次2稀少發(fā)生頻率小于每十年一次12.3.2.3.4 風(fēng)險(xiǎn)指示值計(jì)算及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定2.3.2.3.4.1 風(fēng)險(xiǎn)指示值（RPN ）=嚴(yán)重性（S）×可能性(P)2.3.2.3.4.2 失效模式與影響分析矩陣表5 失效模式與影響分析矩陣風(fēng)險(xiǎn)水平行 動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)指示值高風(fēng)險(xiǎn)此為不可接受風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于工藝參數(shù)而言，此為關(guān)鍵工藝參數(shù)，需要被著重關(guān)注，由此而產(chǎn)生的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）則需要進(jìn)行擴(kuò)大的取樣和監(jiān)測(cè)。風(fēng)險(xiǎn)指示值>9中等風(fēng)險(xiǎn)此風(fēng)險(xiǎn)要求采用控制措施，對(duì)于工藝參數(shù)而言，此為重要工藝參數(shù)，中等可能影響到產(chǎn)品質(zhì)量和安全性時(shí)，也應(yīng)在工藝驗(yàn)證方案中進(jìn)行確認(rèn)。9風(fēng)險(xiǎn)指示值5低風(fēng)險(xiǎn)此風(fēng)險(xiǎn)水平為可

10、接受，對(duì)于工藝參數(shù)而言，此為非關(guān)鍵的工藝參數(shù)，僅需進(jìn)行監(jiān)視即可。風(fēng)險(xiǎn)指示值52.3.3 工藝參數(shù)（PP）關(guān)鍵性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及風(fēng)險(xiǎn)控制應(yīng)用失效模式與影響分析（FMEA）技術(shù)對(duì)附表中的工藝參數(shù)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確定關(guān)鍵工藝參數(shù)。具體結(jié)果見表6。表6 工藝參數(shù)關(guān)鍵性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及風(fēng)險(xiǎn)控制表編號(hào)工藝過(guò)程操作單元風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)控制CQAPP潛在的失效模式可能的影響效應(yīng)SPRPN風(fēng)險(xiǎn)水平CPP?控制措施SPRPN剩余風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)1粗碎粗碎粒度篩網(wǎng)目數(shù)粉碎機(jī)篩網(wǎng)選擇不當(dāng)粉碎后的物料粒度不符合工藝要求，影響提取效果339中No1、增加自控。2、工藝驗(yàn)證。313可接受2提取煎煮性狀溶劑加入量溶劑加入量不準(zhǔn)煎煮液量存在偏差，產(chǎn)品成

11、分比例錯(cuò)誤4416高Yes1、增加自控。2、工藝驗(yàn)證。414可接受3蒸汽壓力蒸汽壓力控制不當(dāng)有效成分不能被有效提出4312高Yes414可接受4煎煮時(shí)間煎煮時(shí)間控制不當(dāng)有效成分不能被有效提出4312高Yes414可接受5煎煮次數(shù)煎煮次數(shù)與工藝不符產(chǎn)品成分比例錯(cuò)誤5210高Yes515可接受6回流性狀溶劑加入量溶劑加入量不準(zhǔn)回流液量存在偏差，產(chǎn)品成分比例錯(cuò)誤4416高Yes1、增加自控。2、工藝驗(yàn)證。414可接受7回流溫度回流溫度不符合工藝要求有效成分不能被有效提出4312高Yes414可接受8回流速度回流速度過(guò)快1、溶劑流失；2、回流效果不佳。4312高Yes414可接受9回流時(shí)間回流時(shí)間控制

12、不當(dāng)有效成分不能被有效提出4312高Yes414可接受10回流次數(shù)回流次數(shù)與工藝不符產(chǎn)品成分比例錯(cuò)誤5210高Yes515可接受11水蒸汽蒸餾性狀蒸汽壓力蒸餾蒸汽壓力控制不當(dāng)不能有效蒸餾出需用揮發(fā)油，產(chǎn)品成分比例錯(cuò)誤3412高Yes1、增加自控。2、工藝驗(yàn)證。313可接受12蒸餾時(shí)間蒸餾時(shí)間控制不當(dāng)收集的揮發(fā)油量存在差異，產(chǎn)品成分比例錯(cuò)誤4312高Yes414可接受13揮發(fā)油量提取的揮發(fā)油量達(dá)不到工藝要求產(chǎn)品成分比例錯(cuò)誤4312高Yes414可接受14蒸餾液收集環(huán)境蒸餾液收集環(huán)境不當(dāng)收集的蒸餾液發(fā)生污染，產(chǎn)品失效4312高Yes414可接受表6 工藝參數(shù)關(guān)鍵性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及風(fēng)險(xiǎn)控制表（續(xù)前表1）編

13、號(hào)工藝過(guò)程操作單元風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)控制CQAPP潛在的失效模式可能的影響效應(yīng)SPRPN風(fēng)險(xiǎn)水平CPP?控制措施SPRPN剩余風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)15減壓濃縮濃縮1、性狀。2、相對(duì)密度。真空度真空度控制不當(dāng)1、真空度偏低，致濃縮效率降低。2、真空度太高，易致跑料。4416高Yes1、增加自控。2、工藝驗(yàn)證。414可接受16蒸汽壓力蒸汽壓力控制不當(dāng)1、濃縮效率降低。2、影響熱敏物質(zhì)的質(zhì)量。4312高Yes414可接受17進(jìn)料速度進(jìn)料速度未按要求進(jìn)行控制1、濃縮效率不高。2、影響濃縮液或浸膏最終質(zhì)量。339中No313可接受18乙醇回收率乙醇回收率超出工藝要求范圍1、產(chǎn)生生產(chǎn)偏差；2、造成生產(chǎn)成本偏高。224低No

14、224可接受19收膏微生物限度容器具、管道清潔、消毒容器具、管道清潔、消毒不當(dāng)微生物污染4416高Yes1、增加自控。2、工藝驗(yàn)證。414可接受20收膏環(huán)境收膏環(huán)境不當(dāng)收集的浸膏發(fā)生污染，產(chǎn)品失效4312高Yes414可接受21水提醇沉（精制）醇沉上清液性狀濃縮液密度醇沉?xí)r濃縮液密度不符合工藝要求1、密度偏小，致乙醇用量增加。2、密度偏大，致醇沉?xí)r部分有效成分被包裹，造成成分損失。4416高Yes1、增加自控。2、工藝驗(yàn)證。414可接受22轉(zhuǎn)溶溶劑加入量醇沉?xí)r轉(zhuǎn)溶溶劑加入量不準(zhǔn)產(chǎn)品成分比例錯(cuò)誤或產(chǎn)品失效5315高Yes514可接受23靜置或冷藏溫度精制時(shí)靜置或冷藏溫度不符合工藝要求精制效果不佳

15、，致產(chǎn)品成分比例錯(cuò)誤4312高Yes414可接受24醇沉?xí)r間精制時(shí)靜置時(shí)間與工藝不符精制效果不佳，致產(chǎn)品成分比例錯(cuò)誤4312高Yes414可接受25乙醇回收，濃縮1、浸膏性狀；2、相對(duì)密度。真空度真空度控制不當(dāng)1、真空度偏低，致濃縮效率降低。2、真空度太高，易致跑料。4416高Yes1、增加自控。2、工藝驗(yàn)證。414可接受26蒸汽壓力蒸汽壓力控制不當(dāng)1、濃縮效率降低。2、影響熱敏物質(zhì)的質(zhì)量。4312高Yes414可接受27進(jìn)料速度進(jìn)料速度未按要求進(jìn)行控制1、濃縮效率不高。2、影響濃縮液或浸膏最終質(zhì)量。339中No313可接受28乙醇回收率乙醇回收率超出工藝要求范圍1、產(chǎn)生生產(chǎn)偏差；2、造成生產(chǎn)

16、成本偏高。224低No224可接受表6 工藝參數(shù)關(guān)鍵性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及風(fēng)險(xiǎn)控制表（續(xù)前表2）編號(hào)工藝過(guò)程操作單元風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)控制CQAPP潛在的失效模式可能的影響效應(yīng)SPRPN風(fēng)險(xiǎn)水平CPP?控制措施SPRPN剩余風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)29醇提水沉（精制）水沉上清液性狀濃縮液密度水沉?xí)r濃縮液密度不符合工藝要求1、密度偏小，致乙醇用量增加。2、密度偏大，致醇沉?xí)r部分有效成分被包裹，造成成分損失。224低No1、增加自控。2、工藝驗(yàn)證。224可接受30轉(zhuǎn)溶溶劑加入量水沉?xí)r轉(zhuǎn)溶溶劑加入量不準(zhǔn)產(chǎn)品成分比例錯(cuò)誤或產(chǎn)品失效224低No224可接受31靜置或冷藏溫度精制時(shí)靜置或冷藏溫度不符合工藝要求精制效果不佳，致產(chǎn)品成分比例

17、錯(cuò)誤4312高Yes414可接受32水沉?xí)r間精制時(shí)靜置時(shí)間與工藝不符精制效果不佳，致產(chǎn)品成分比例錯(cuò)誤4312高Yes414可接受33濃縮1、浸膏性狀；2、相對(duì)密度。真空度真空度控制不當(dāng)1、真空度偏低，致濃縮效率降低。2、真空度太高，易致跑料。4416高Yes1、增加自控。2、工藝驗(yàn)證。414可接受34蒸汽壓力蒸汽壓力控制不當(dāng)1、濃縮效率降低。2、影響熱敏物質(zhì)的質(zhì)量。4312高Yes414可接受35進(jìn)料速度進(jìn)料速度未按要求進(jìn)行控制1、濃縮效率不高。2、影響濃縮液或浸膏最終質(zhì)量。339中No313可接受36噴霧干燥噴霧干燥1、藥粉性狀；2、微生物限度。進(jìn)風(fēng)溫度進(jìn)風(fēng)溫度不當(dāng)產(chǎn)品失效4416高Yes1

18、、增加自控。2、工藝驗(yàn)證。414可接受37排風(fēng)溫度排風(fēng)溫度不當(dāng)影響干燥效果224低No224可接受38容器具、設(shè)備清潔、消毒容器具、設(shè)備清潔、消毒不當(dāng)微生物污染4416高Yes414可接受39粉碎過(guò)篩粉碎過(guò)篩1、細(xì)粉性狀；2、細(xì)粉粒度。粉碎機(jī)篩網(wǎng)目數(shù)粉碎機(jī)篩網(wǎng)目數(shù)選擇不當(dāng)細(xì)粉粒度存在差異224低No1、增加自控。2、工藝驗(yàn)證。212可接受40過(guò)篩篩網(wǎng)目數(shù)過(guò)篩篩網(wǎng)目數(shù)選擇不當(dāng)細(xì)粉粒度存在差異339中Yes313可接受表6 工藝參數(shù)關(guān)鍵性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及風(fēng)險(xiǎn)控制表（續(xù)前表4）編號(hào)工藝過(guò)程操作單元風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)控制CQAPP潛在的失效模式可能的影響效應(yīng)SPRPN風(fēng)險(xiǎn)水平CPP?控制措施SPRPN剩余風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)

19、41制粒干燥整粒制粒干燥整粒1、顆粒性狀；2、顆粒水分；3、顆粒粒度。預(yù)混合時(shí)間預(yù)混合時(shí)間控制不當(dāng)混合不均勻，影響產(chǎn)品質(zhì)量339中Yes1、增加自控。2、工藝驗(yàn)證。313可接受42制粒篩網(wǎng)目數(shù)篩網(wǎng)目數(shù)選擇不當(dāng)顆粒粒度存在差異339中Yes313可接受43干燥器進(jìn)風(fēng)溫度進(jìn)風(fēng)溫度控制不當(dāng)干燥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)或產(chǎn)品失效339中Yes313可接受44干燥時(shí)間干燥時(shí)間控制不當(dāng)顆粒水分存在差異339中No313可接受45篩分目數(shù)或整粒目數(shù)篩分目數(shù)或整粒目數(shù)選擇不當(dāng)顆粒粒度存在差異339中Yes313可接受46總混總混總混顆粒或藥粉均勻度總混裝量總混時(shí)裝量控制不當(dāng)混合不均勻4312高Yes1、增加自控。2、工藝驗(yàn)證

20、。414可接受47總混時(shí)間總混時(shí)間控制不當(dāng)混合不均勻4312高Yes414可接受48分裝顆粒劑分裝1、分裝顆粒外觀；2、裝量差異。分裝速度分裝速度控制不當(dāng)裝量存在差異4312高Yes1、增加自控。2、工藝驗(yàn)證。414可接受49熱合溫度熱合溫度不當(dāng)熱封時(shí)熔化或密封性差4416高Yes414可接受50外包裝外包裝包裝質(zhì)量包裝復(fù)核復(fù)核不到位“三期”等打印內(nèi)容與指令不符4312高Yes1、增加自控。2、工藝驗(yàn)證。414可接受51有效隔離有多品種包裝時(shí)未采取有效隔離措施發(fā)生混淆事故4312高Yes414可接受2.4 確定關(guān)鍵工藝步驟2.4.1 通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定關(guān)鍵工藝步驟，因?yàn)?，并不是所有工藝步驟都需要

21、驗(yàn)證，要將驗(yàn)證的重點(diǎn)放在關(guān)鍵工藝步驟上。2.4.2 關(guān)鍵步驟包括：任何改變產(chǎn)品形狀的步驟；所有影響產(chǎn)品均一性的步驟；所有影響鑒定、純度或規(guī)格的步驟；延長(zhǎng)儲(chǔ)存期的步驟等。2.4.3 關(guān)鍵工藝步驟的確定關(guān)鍵工藝步驟風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估所用的方法遵循失效模式與影響分析（FMEA）技術(shù)，它包括以下幾點(diǎn)：2.4.3.1 風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別：識(shí)別可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)。2.4.3.2 風(fēng)險(xiǎn)鑒定：包括評(píng)估先前識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)的后果，是基于對(duì)危害發(fā)生的可能性/頻率和危害程度這兩方面考慮而得出的綜合結(jié)論，評(píng)估結(jié)果需被量化。2.4.3.3 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)是指根據(jù)預(yù)先確定的風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)已經(jīng)識(shí)別并分析的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，即通過(guò)評(píng)價(jià)風(fēng)險(xiǎn)的嚴(yán)重性、可能

22、性從而確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)的等級(jí)。2.4.3.3.1 嚴(yán)重程度（S）：測(cè)定風(fēng)險(xiǎn)的潛在后果，對(duì)失敗可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響進(jìn)行描述。嚴(yán)重程度分為5個(gè)等級(jí)，如下：表7 嚴(yán)重程度的5分制嚴(yán)重程度（S）描 述得分毀滅性此風(fēng)險(xiǎn)對(duì)工藝安全及其重復(fù)性或者對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有毀滅性影響。5嚴(yán)重此風(fēng)險(xiǎn)對(duì)工藝安全及其重復(fù)性或者對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有嚴(yán)重影響。4中等此風(fēng)險(xiǎn)對(duì)工藝安全及其重復(fù)性或者對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有中等影響。3微小此風(fēng)險(xiǎn)對(duì)工藝安全及其重復(fù)性或者對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有微小影響。2可忽略此風(fēng)險(xiǎn)對(duì)工藝安全及其重復(fù)性或者對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響可忽略。12.4.3.3.2 可能性程度（P）：測(cè)定風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生的可能性。為建立統(tǒng)一基線，建立以下等級(jí)：表8 可能性程度的5分制

23、可能性（P）描 述得 分經(jīng)常發(fā)生幾乎每次都可能發(fā)生5很可能發(fā)生發(fā)生頻率為每一年一次4可能發(fā)生發(fā)生頻率為每五年一次3不太可能發(fā)生發(fā)生頻率為每十年一次2稀少發(fā)生頻率小于每十年一次12.4.3.3.4 風(fēng)險(xiǎn)指示值計(jì)算及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定2.4.3.3.4.1 風(fēng)險(xiǎn)指示值（RPN ）=嚴(yán)重性（S）×可能性(P)2.4.3.3.4.2 失效模式與影響分析矩陣表9 失效模式與影響分析矩陣風(fēng)險(xiǎn)水平行 動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)指示值高風(fēng)險(xiǎn)此為不可接受風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于工藝步驟而言，此為關(guān)鍵工藝步驟，工藝驗(yàn)證的重點(diǎn)。風(fēng)險(xiǎn)指示值>9中等風(fēng)險(xiǎn)此風(fēng)險(xiǎn)要求采用控制措施，對(duì)于工藝步驟而言，此為重要工藝步驟，中等可能影響到產(chǎn)品質(zhì)量和安全性時(shí)，

24、也應(yīng)在工藝驗(yàn)證方案中進(jìn)行確認(rèn)。9風(fēng)險(xiǎn)指示值5低風(fēng)險(xiǎn)此風(fēng)險(xiǎn)水平為可接受，對(duì)于工藝步驟而言，此為非關(guān)鍵的工藝步驟，僅需進(jìn)行監(jiān)視即可。風(fēng)險(xiǎn)指示值42.4.4 工藝步驟關(guān)鍵性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及風(fēng)險(xiǎn)控制應(yīng)用失效模式與影響分析（FMEA）技術(shù)對(duì)附表中的工藝步驟進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確定關(guān)鍵工藝步驟及驗(yàn)證范圍。具體結(jié)果見表10。2.5 結(jié)論 通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，關(guān)鍵工藝參數(shù)和關(guān)鍵工藝步驟得以確定，并需在工藝驗(yàn)證中證明工藝操作的重現(xiàn)性，關(guān)鍵工藝參數(shù)需要被監(jiān)測(cè)及控制，確保生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量。對(duì)于多年生產(chǎn)的產(chǎn)品，且工藝沒有變更，產(chǎn)品驗(yàn)證前，通過(guò)工藝回顧分析很容易找到存在的風(fēng)險(xiǎn)和風(fēng)險(xiǎn)源，采取措施后即能消除風(fēng)險(xiǎn)或使風(fēng)險(xiǎn)降低到可接受的程度，在這

25、種情況下，產(chǎn)品驗(yàn)證前的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估可采用只列出存在風(fēng)險(xiǎn)，采用的措施，措施實(shí)施的效果以及結(jié)論。表10 工藝步驟關(guān)鍵性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及風(fēng)險(xiǎn)控制表編號(hào)工 藝過(guò) 程操作單元風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)控制潛在的失效模式可能的影響效應(yīng)SPRPN風(fēng)險(xiǎn)水平工藝關(guān)鍵/非關(guān)鍵控制措施SPRPN剩余風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)1中藥飲片粗碎粗 碎粉碎機(jī)篩網(wǎng)目數(shù)等工藝參數(shù)控制不當(dāng)粉碎后的物料粒度等質(zhì)量屬性不符合工藝要求，影響提取效果339中No1、增加自控。2、工藝驗(yàn)證。313可接受2提取煎 煮水加入量、蒸汽壓力、煎煮時(shí)間、煎煮次數(shù)等關(guān)鍵工藝參數(shù)控制不當(dāng)1、與注冊(cè)工藝不符，違反GMP規(guī)定。2、可致煎煮液性狀等關(guān)鍵質(zhì)量屬性與質(zhì)量要求不符。3、可致煎煮液數(shù)量與工藝

26、要求不符。4312高Yes1、增加自控。2、工藝驗(yàn)證。414可接受3回 流溶劑加入量、回流溫度、回流速度、回流時(shí)間、回流次數(shù)等關(guān)鍵工藝參數(shù)控制不當(dāng)1、與注冊(cè)工藝不符，違反GMP規(guī)定。2、可致回流液性狀等關(guān)鍵質(zhì)量屬性與質(zhì)量要求不符。3、可致回流液數(shù)量與工藝要求不符。4416高Yes1、增加自控。2、工藝驗(yàn)證。414可接受4滲 漉溶劑加入量、藥粉裝量、浸潤(rùn)時(shí)間、滲漉速度等關(guān)鍵工藝參數(shù)控制不當(dāng)1、與注冊(cè)工藝不符，違反GMP規(guī)定。2、可致滲漉液性狀等關(guān)鍵質(zhì)量屬性與質(zhì)量要求不符。3、可致滲漉液數(shù)量與工藝要求不符。4416高Yes1、增加自控。2、工藝驗(yàn)證。414可接受5水蒸氣蒸 餾蒸汽壓力、蒸餾時(shí)間、揮

27、發(fā)油量、蒸餾液收集環(huán)境等關(guān)鍵工藝參數(shù)控制不當(dāng)1、與注冊(cè)工藝不符，違反GMP規(guī)定。2、可致蒸餾液性狀等關(guān)鍵質(zhì)量屬性與質(zhì)量要求不符。3、可致蒸餾液數(shù)量與工藝要求不符。4416高Yes1、增加自控。2、工藝驗(yàn)證。414可接受6減壓濃縮濃縮或乙醇回收，濃縮真空度、蒸汽壓力、進(jìn)料速度、乙醇回收率等關(guān)鍵工藝參數(shù)控制不當(dāng)1、影響濃縮效率。2、可致濃縮液性狀、相對(duì)密度等關(guān)鍵質(zhì)量屬性與質(zhì)量要求不符。3、可致濃縮液數(shù)量與工藝要求不符。4416高Yes1、增加自控。2、工藝驗(yàn)證。414可接受7收 膏容器具、管道清潔、消毒及收膏環(huán)境等控制不當(dāng)可致濃縮液微生物限度等關(guān)鍵質(zhì)量屬性與質(zhì)量要求不符4312高Yes414可接受8水提醇沉（精制）醇 沉濃縮液密度、轉(zhuǎn)溶溶劑加入量、靜置或冷藏溫度、醇沉?xí)r間控制不當(dāng)1、與注冊(cè)工藝不符，違反GMP規(guī)定。2、可致上清液性狀等關(guān)鍵質(zhì)量屬性與質(zhì)量要求不符。3、可致上清液數(shù)量與工藝要求不符。4416高Yes1、增加自控。2、工藝驗(yàn)證。414可接受9乙醇回收，濃縮真空度、蒸汽壓力、進(jìn)料速度、乙醇回收率等關(guān)鍵工藝參數(shù)控制不當(dāng)1、影響濃縮效率。2、可致浸膏性狀、相對(duì)密度等關(guān)鍵質(zhì)量屬性與質(zhì)量要求不符。3、可致浸膏數(shù)量與工藝要求不符。4416高Yes414可接