EU-GMP-附錄13：臨床試驗用藥的生產(chǎn)-中文

1、精選優(yōu)質(zhì)文檔-傾情為你奉上原則臨床試驗用藥應(yīng)根據(jù)藥品GMP（）的原則和指南生產(chǎn)。在產(chǎn)品開發(fā)的不同階段，還應(yīng)考慮歐盟委員會頒發(fā)的其他相關(guān)的指南。規(guī)程應(yīng)具備靈活性，以適應(yīng)產(chǎn)品開發(fā)的不同階段，隨著知識的增加而進行的需要。與上市銷售的藥品相比，臨床試驗用藥給被試驗對象帶來的風險更大。在臨床試驗用藥的生產(chǎn)中實施GMP，目的在于保證受試者的安全，保證不出現(xiàn)因生產(chǎn)方面的問題導致安全、質(zhì)量或療效方面的并影響臨床試驗的結(jié)果。 此外，它還在于確保用于同一或不同臨床試驗中的同種試驗用藥批之間的一致性，保證在臨床試驗用藥開發(fā)期間，所作的任何變更都有必要的并有充分理由。臨床試驗用藥的生產(chǎn)缺乏確定固定的程序，加上臨床試驗

2、方案的多樣性，及與之相關(guān)的因需要進行隨機和雙盲實驗而要求設(shè)計的變化，增加了產(chǎn)品和的風險。此外，對產(chǎn)品藥效和毒性可能不完全了解，不完善，或可能使用已重新包裝或一定程度上作了改進的上市產(chǎn)品，這一系列的因素都會給臨床試驗用藥的生產(chǎn)帶來復(fù)雜性。 這些挑戰(zhàn)要求生產(chǎn)人員經(jīng)充分培訓，并完全理解臨床試驗用藥的GMP，臨床試驗申辦人對臨床試驗各個方面負最終責任，包括臨床試驗用藥的質(zhì)量，因此，要求生產(chǎn)人員與申辦人緊密合作。臨床實驗用藥生產(chǎn)的復(fù)雜性需要一個高效的。本附錄還包含臨床實驗藥品的訂購，和退回，這些與指南相接，也是的補充。注釋非試驗用藥品1除臨床試驗產(chǎn)品、安慰劑或?qū)φ债a(chǎn)品外，在臨床實驗中，還可以給受試者以其

3、他產(chǎn)品。 這類產(chǎn)品可以作為輔助或替換醫(yī)療治療，用來預(yù)防、診斷或治療提供依據(jù)，和/或用于確保給受試者提供了足夠的醫(yī)療護理。使用這類產(chǎn)品，也可能是按臨床試驗方案激發(fā)某種生理效應(yīng)。它們由試驗申辦人或研究單位提供，但不屬于臨床試驗用藥的定義范圍。 申辦人應(yīng)保證這些產(chǎn)品與臨床申請/通知相一致，不管是否系批準的藥品，也不管它們是否經(jīng)過重新包裝，應(yīng)考慮到它們的來源并保證試驗藥品的質(zhì)量符合要求。建議就這方面的問題，與藥品責任人商量并請他參與這一工作。生產(chǎn)許可和重構(gòu)無論是全部還是部分制備臨床試驗用藥品，以及試驗用藥的各種方式的分配、或引入，都需要獲得以及所提及的許可。 但是，按規(guī)定條件進行的重構(gòu)不需要獲得許可。

4、 就此規(guī)定而言，“重構(gòu)”應(yīng)當被理解為如下簡單過程：· 為臨床試驗受試者給藥而溶解或分散試驗用藥品，· 或，為達到給藥目的將其他物質(zhì)作為稀釋或混合試驗用藥品的載體。重構(gòu)不是將含有活性物質(zhì)的幾種成分混合而制備臨床試驗用藥。在一個過程被定義為重構(gòu)前，必須先存在一個臨床試驗用藥品。給藥前，必須盡快實施重構(gòu)過程。必須在臨床試驗申請/臨床試驗用藥注冊資料以及臨床試驗方案或相關(guān)文件中規(guī)定“重構(gòu)”過程，且現(xiàn)場可獲取。1更多資料詳見歐盟委員會關(guān)于臨床試驗用藥品（IMP）以及其他在臨床試驗中使用的藥品指南術(shù)語設(shè)盲：臨床試驗中使一方或多方不知道受試者治療分配的程序。單盲指被試驗對象不知治療分配方

5、案的程序；雙盲指受試者、研究人員、監(jiān)查員或某些情況下數(shù)據(jù)分析者均不知具體治療分配方案的程序。 就一個臨床試驗用藥而言.設(shè)盲是報據(jù)申辦人的要求，故意掩飾產(chǎn)品身份。則是將設(shè)盲產(chǎn)品的身份公開。臨床試驗：指在人體（病人或健康志愿者）進行的任何確定試驗藥物療效與安全性的試驗。 臨床試驗的目的可以是證實或揭示試驗藥物的臨床、藥理和/或特性，和/或確定其，和/或研究其吸收、分布、代謝和排泄情況。對照藥品：在一個臨床試驗中用作臨床參照物的臨床試驗用藥，或市售藥品（即活性對照品）或安慰劑。臨床試驗用藥：指在臨床試驗中用于測試或?qū)φ盏幕钚运幬镏苿┗虬参縿ㄊ惺郛a(chǎn)品或和包裝與批準產(chǎn)品的形式有所不同的產(chǎn)品，或用于

6、未批準適應(yīng)癥的產(chǎn)品，或用于收集已批準藥品更多信息的產(chǎn)品。研究員：臨床基地實施臨床試驗的負責人。如果試驗由一組人在臨床基地實施，則研究員為該組負責人，可以稱為主研究員。臨床試驗用藥生產(chǎn)商/進口商：任何生產(chǎn)/進口藥品許可證的持有人.參見。指令：一定數(shù)量臨床試驗用藥加工、和/或相關(guān)的要求和說明。產(chǎn)品文件：指一個參考文件夾或一組文件，它包括了起草一個臨床試驗用藥詳細加工、包裝、質(zhì)量、批及發(fā)運等書面操作指南的所有信息。隨機分組：將受試者隨機分配入治療組或?qū)φ战M以減少偏見的操作。隨機編碼：通過隨機分組確定，列出了每個受試者被分配的治療方案的代碼表。發(fā)運：指將定購臨床試驗用藥打包并發(fā)送的操作。申辦人：對臨床

7、試驗的啟動、管理、和/或財務(wù)負責的個人、公司、機構(gòu)或組織。質(zhì)量管理1、應(yīng)根據(jù)臨床試驗用藥的GMP規(guī)范和相關(guān)指南，以書面規(guī)程詳細闡述由生產(chǎn)企業(yè)或進口商設(shè)計、建立和確認的，申辦者應(yīng)可隨時查閱這些規(guī)程。2、在產(chǎn)品開發(fā)階段，產(chǎn)品和生產(chǎn)指令可以，但必須保留變更控制的完整記錄并具有可溯源性。人員3、所有與臨床試驗用藥相關(guān)的人員應(yīng)接受該類產(chǎn)品特殊要求的。即使在所涉及的工作人員數(shù)量少的情況下，對于每個批次，也應(yīng)該有單獨的負責生產(chǎn)和。4、藥品責任人應(yīng)有廣泛的及臨床試驗的知識，他對確保符合本附錄要求的質(zhì)量體系負有特別重要的責任。藥品放行責任人放行研究用藥品的相關(guān)指南，見本文第38到41小節(jié)。廠房和設(shè)備5、臨床試驗

8、用藥的毒性，效力和致敏性可能未被人們完全認識，因而，應(yīng)強化控制所有的風險，并將強化措施體現(xiàn)到和的設(shè)計、檢查/測試方法和可接受的標準中去。采用階段性生產(chǎn)方式時，應(yīng)十分注意交叉污染的風險。的選擇應(yīng)考慮產(chǎn)品的溶解性。文件質(zhì)量標準和操作指南6、（，內(nèi)包裝材料，中間體，半成品和成品），、加工及包裝指南都應(yīng)盡可能全面地體現(xiàn)已掌握的產(chǎn)品知識。在產(chǎn)品開發(fā)的不同階段應(yīng)定期對這類文件進行評估，并在必要時更新。新版文件應(yīng)綜合考慮產(chǎn)品最新的數(shù)據(jù)、所采用的技術(shù)及藥典的要求.并可追溯以前的文件資料。任何都應(yīng)根據(jù)書面規(guī)程進行，并應(yīng)闡述變更對質(zhì)量（如和）可能的影響。7、應(yīng)說明變更的理由，變更對質(zhì)量的影響并有相應(yīng)記錄。應(yīng)調(diào)查對

9、正在進行的臨床試驗的影響并有相應(yīng)記錄2。2在歐盟人用委員會關(guān)于臨床試驗中試驗用藥品相關(guān)的化學、藥學及質(zhì)量文件要求中，規(guī)定了由變更引起向主管機構(gòu)遞交的臨床試驗用藥品注冊資料實質(zhì)性修訂要求指南。指令8、加工和/或包裝一定數(shù)量產(chǎn)品的訂單應(yīng)由申辦人或以申辦人的名義交生產(chǎn)商。指令應(yīng)以文件形式（盡管可以將它轉(zhuǎn)換成電子文檔的形式傳遞），要求明確，不應(yīng)有任何含糊之處。指令應(yīng)經(jīng)正式批準，應(yīng)注明產(chǎn)品，必要時還應(yīng)注明臨床方案。產(chǎn)品質(zhì)量標準文件9、產(chǎn)品文件（參見術(shù)語）應(yīng)隨產(chǎn)品生產(chǎn)開發(fā)的進展而不斷更新，并對原版本的文件具有可追溯性。質(zhì)量標準應(yīng)包括或注明以下文件：· ，中間體，半成品和成品的標準及。·

10、 中間體、與成品。· 生產(chǎn)方法。· 中間測試和測試方法。· 批準副本。· 相關(guān)臨床試驗方案和隨機編碼(適用時)。· 和委托方的相關(guān)技術(shù)協(xié)議，如適當。· 數(shù)據(jù)。· 存儲和條件。以上列舉清單并非完美無缺。標準的內(nèi)容因品種和不同的開發(fā)階段而異。該標準是藥品責任人放行產(chǎn)品的基本依據(jù)，應(yīng)便于他/她查閱。當藥品放行貴任人所負責的品種，其不同生產(chǎn)操作在不同地點完成時，可在不同地點保存單獨保存相關(guān)資料。生產(chǎn)處方和加工指令10、每項生產(chǎn)操作或每次提供/補充物料，都應(yīng)有清晰完整的書面指令和書面記錄。在非重復(fù)性操作情況下，可不一定制訂基準和加工指

11、令。一旦產(chǎn)品被授予，編寫生產(chǎn)文件的最終版本供常規(guī)生產(chǎn)使用極為重要。11、應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品標準文件中的信息資料來編寫加工、測試、倉儲和的詳細操作指南。包裝指南12、臨床試驗用藥一般按臨床試驗中每個受試者單獨。應(yīng)在開始包裝前規(guī)定應(yīng)包裝的單位數(shù)，包括用的樣品數(shù)及數(shù)。為確保每個產(chǎn)品在每個加工階段數(shù)量正確無誤，應(yīng)作必要的計算。加工、和包裝批記錄13、應(yīng)按準確確定的操作次序，保留詳細的批記錄。中應(yīng)有相關(guān)備往，說明所用規(guī)程合理性，或所作的理由，以擴充產(chǎn)品知識并改進生產(chǎn)操作。14、應(yīng)至少保存“"法令有關(guān)臨床試驗用藥章節(jié)規(guī)定的期限。生產(chǎn)15、和應(yīng)有相應(yīng)措施，以防止由于不同批包裝材料外觀差異造成無效設(shè)盲。生產(chǎn)

12、操作16、在產(chǎn)品開發(fā)期間，應(yīng)確定，并對進行重要的?？梢詮囊郧暗纳a(chǎn)經(jīng)驗，包括產(chǎn)品早期開發(fā)階段獲得的信息來推導臨時的生產(chǎn)和中間控制參數(shù)。應(yīng)特別注意編寫必要的指令，并根據(jù)生產(chǎn)中獲得的經(jīng)驗不斷完善。應(yīng)根據(jù)當時獲得的各種知識，對確定及控制參數(shù)的合理性做出說明。17、不要求按照常規(guī)生產(chǎn)的范圍進行臨床試驗用藥生產(chǎn)工藝驗證，但要求對生產(chǎn)廠房和進行。對無菌產(chǎn)品而言，滅菌工藝的驗證與批準上市產(chǎn)品的要求相同。同樣，必要時，和其他生物來源產(chǎn)品的生產(chǎn)中，應(yīng)遵照該領(lǐng)域相關(guān)指南中的技術(shù)和標準，對病毒和其他去除或過程進行。18、當批次量很小時，無菌制造工藝的驗證會碰到一些特殊情況；此時，數(shù)可能為生產(chǎn)的最大批次量。如條件允許

13、，且與模擬工藝的要求相一致，培養(yǎng)基灌裝的批次量可增大，以獲得更有說服力的結(jié)果。通常以手工或半自動化的灌封操作，給產(chǎn)品的無菌特性造成了巨大的挑戰(zhàn)，因此，要強化對灌封操作人員的培訓，并驗證他們的無菌操作技術(shù)。對照產(chǎn)品適用原則19、如果對一個產(chǎn)品進行改進，則應(yīng)有數(shù)據(jù)證明所做的對產(chǎn)品原有的質(zhì)量特性（如，對比溶解度，）無明顯影響。20、對照產(chǎn)品原包裝上所標的有效期，在重新后，由于新包裝對產(chǎn)品的保護可能與原包裝不同，因此，可能已不適用于重新包裝的產(chǎn)品。應(yīng)考慮產(chǎn)品性質(zhì)，特征和產(chǎn)品存儲條件，由申辦人或以申辦人的名義確定適當?shù)南奁谑褂玫娜掌?，并說明理由。使用限期的日期不得比原包裝的有效期晚。產(chǎn)品的效期應(yīng)與臨床實

14、驗的持續(xù)時間相一致。設(shè)盲操作21、在需要將產(chǎn)品設(shè)盲的條件下，應(yīng)建立系統(tǒng)確保設(shè)盲達到預(yù)期要求，在設(shè)盲以后，必要時仍能識別設(shè)盲的產(chǎn)品，包括設(shè)盲操作前產(chǎn)品的批號。緊急情況下，應(yīng)能快速。隨機編碼22、應(yīng)有相關(guān)規(guī)程詳細闡述包裝研究用藥品隨機編碼的生成、安全性、分配、處理和保留，以及解碼機制。應(yīng)保留相應(yīng)的。包裝23、臨床試驗用藥包裝時，可能有必要在同一包裝線上同時處理不同的產(chǎn)品。必須采用適當?shù)囊?guī)程和/或特殊設(shè)備，加強相關(guān)人員的，以降低產(chǎn)品的風險。24、臨床試驗用藥，尤其是具有相似外包裝的設(shè)盲產(chǎn)品，其包裝和貼簽可能比一般市售產(chǎn)品更復(fù)雜，更容易出錯。應(yīng)相應(yīng)強化防止誤貼簽的預(yù)防措施，如標簽平衡。，由適當培訓人員

15、進行檢查。25、必須確保臨床試驗用藥在及中途存儲期間保持良好的狀態(tài)。應(yīng)能容易辨認出運輸中產(chǎn)品外包裝的開啟或篡改行為。貼簽26、表1對以下2630小節(jié)的內(nèi)容作了概述。貼簽應(yīng)符合有關(guān)臨床試驗用藥規(guī)定的要求。除非有正當理由（如使用中心電子隨機系統(tǒng)）可例外，標簽上應(yīng)有以下信息:（a） 申辦人、合同研究組或研究員（產(chǎn)品信息、臨床試驗和緊急揭盲的主要人員）的姓名，地址，電話號碼；（b） ，配藥數(shù)量，如果是公開試驗，藥品的名稱/標識符和濃度/效價等量化標準；（c） 鑒別內(nèi)容物和包裝操作的批號和/或代號；（d） 如在其他地方不作說明時，應(yīng)有可用來確定臨床試驗、臨床場所、研究員和申辦人臨床試驗代碼；（

16、e） 受試者的鑒別編號/治療編號及相關(guān)隨訪編號；（f） 研究員姓名（如在（a）或（d）中沒有列入）；（g）使用指南（可以編寫成給被試驗人員或給藥人的藥品使用說明書或其他說明性文件）；（h）標注“僅供臨床試驗使用”或類似說明；（i） 存儲條件；（j） 以月/年的格式表示的使用期限（適當時，可以是保存期限，或再測試期），表述方式應(yīng)避免被誤解；（k）注明“放在兒童取不到的地方”，除非該產(chǎn)品在臨床試驗中使用且產(chǎn)品不得被受試者帶回家。27、標注產(chǎn)品主要聯(lián)系地址和電話號碼的信息，如受試者的使用指南或卡片上已有這些信息，并明確要求受試者始終保存使用指南/卡片時，則臨床試驗和緊急揭盲聯(lián)系人信息不需要在標簽上注

17、明。28、臨床試驗用藥的說明應(yīng)采用使用地的官方語言。第26小節(jié)所述內(nèi)容應(yīng)標注在內(nèi)包裝和外包裝容器上（除非內(nèi)包裝容器屬第2930小節(jié)規(guī)定的情況）。內(nèi)包裝和外包裝內(nèi)容的要求見表 1 的概括，必要時，可以包含其他語種的說明。29、當內(nèi)包裝中的產(chǎn)品連同外包裝一起交給受試者或醫(yī)務(wù)人員使用時，外包裝上有26小節(jié)所述的標注，在內(nèi)包裝容器（或密封的裝有內(nèi)包裝容器的定量給藥裝置）的標簽上應(yīng)有以下內(nèi)容：（a） 申辦人、合同研究組或研究員姓名；（b） ，（口服固體制劑可不注明），配藥數(shù)量，如果公開試驗，藥品名稱/標識符合量化標準（濃度/效價）；（c） 用于鑒別內(nèi)容物和包裝操作的批號和代號；（d） 如在其他

18、地方不作說明時，應(yīng)有可用來確定臨床試驗、臨床場所、研究員和申辦人臨床試驗代碼；（e） 受試者的鑒別編號/治療編號及相關(guān)隨訪編號。30、如果內(nèi)包裝容器為水泡眼包裝或安瓿類的小包裝形式，第26小節(jié)所述細節(jié)無法在上面標注，則應(yīng)在外包裝上的標注。然而，內(nèi)包裝容器上都應(yīng)有以下內(nèi)容；（a） 申辦人、合同研究組或研究員姓名；（b） （口服固體制劑可不注明），配藥數(shù)量，如果是公開試驗，藥品名稱/標識符合量化標準（濃度/效價等）；（c） 鑒別內(nèi)容物和包裝操作的批號和代號；（d） 如在其他地方不作說明時，應(yīng)有可用來確定臨床試驗、臨床場所、研究員和申辦人臨床試驗代碼；（e） 受試者的鑒別編號/治療編號及相

19、關(guān)隨訪編號。31、上述某些信息可采用一些符號或圖標作輔助說明，還可加注警告和/或搬運指南類的信息。32、對所述特性的臨床試驗而言，在不得影響原標簽內(nèi)容條件下，原裝容器上應(yīng)增加以下內(nèi)容：（a） 申辦人、合同研究組或研究員姓名；（b）用來確定臨床試驗場所、研究員和臨床試對象的代碼。33、如有必要有效期限，試驗用藥應(yīng)貼一附加標簽。該附加標簽應(yīng)重復(fù)批號，并說明新的。新標簽可覆蓋舊的有效期限，但為了方便，不能覆蓋原批號。該操作應(yīng)在有生產(chǎn)許可的生產(chǎn)企業(yè)完成，但是，如有正當理由，在臨床試驗場地藥劑師或其他醫(yī)務(wù)專業(yè)人員按國家有關(guān)法規(guī)監(jiān)控下，也可在臨床基地進行。如果沒有上述人員，也可以由經(jīng)適當培訓的臨床試驗監(jiān)督

20、人員完成。應(yīng)按GMP原則、特定的及合同要求進行這項操作，可能時應(yīng)由第二人復(fù)核。在臨床試驗及批記錄中，應(yīng)有這類附加貼簽操作的相應(yīng)記錄。34、由于可能尚沒標準化或尚不完善，檢測在確保每批產(chǎn)品符合方面顯得更加重要。35、應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量標準文件和的規(guī)定進行。應(yīng)檢查確認設(shè)盲的有效性并有相應(yīng)記錄。36、保留樣品有兩個目的：一為分析檢驗提供一個樣品，二是提供一個成品的樣品。因此，樣品可分為兩類：對照樣品：一批、帶內(nèi)包裝產(chǎn)品或成品樣品，保留這類樣品是用于在需要時進行分析。如果允許，來自關(guān)鍵中間步驟（如，要求分析檢驗與的步驟）或到生產(chǎn)企業(yè)控制范圍之外的中間體的對照樣品，應(yīng)予以保留。：來自于每一次包裝/每一個試驗

21、周期的一批成品的一個包裝單元的樣品。保存留樣的目的是用于核對。例如，在需要時展示，（核對）包裝、說明書、批號、有效期。許多情況下，對照樣品與留樣完全相同，即兩者均為完整包裝單位。在此情況下，對照樣品與留樣可互換。試驗用藥品的對照樣品與留樣，包括加盲產(chǎn)品在內(nèi)，應(yīng)保持到完成臨床試驗或最后臨床試驗正式停止后至少兩年，擇其時限較長者。應(yīng)考慮保存留樣直至完成臨床報告，以在發(fā)生試驗結(jié)果不一致的情況卜確定產(chǎn)品身份并將留樣作為調(diào)查的一部分。37、應(yīng)在申辦者與制造企業(yè)的技術(shù)協(xié)議中規(guī)定對照樣品與留樣的貯藏位置，并應(yīng)允許主管機構(gòu)及時進入。成品的對照樣品應(yīng)貯存在歐洲經(jīng)濟區(qū)內(nèi)，或由歐盟與出口國適當約定的第三國，以確保試

22、驗用藥品的制造企業(yè)所應(yīng)用的GMP標準至少與歐盟等同。如果成品的對照樣品由制造企業(yè)存放在其他第三國，則應(yīng)當經(jīng)過論證，并在申辦者與歐洲經(jīng)濟區(qū)的進口企業(yè)和第三國的制造企業(yè)的技術(shù)協(xié)議中書面規(guī)定。對照樣品的留存量應(yīng)充足，至少應(yīng)當能夠確保按照臨床試驗許可注冊資料中的完成兩次全檢。就留樣來說，最后包裝相關(guān)資料可以書面或電子記錄方式，前提是這種方式的記錄能夠提供足夠的信息。如果是電子記錄，記錄管理系統(tǒng)應(yīng)符合.批放行38、只有在藥品放行責任人（QP）出具產(chǎn)品符合的要求（見39小節(jié)）的證明后，臨床研究用藥（見43小節(jié)）方可放行。藥品放行責任人放行產(chǎn)品時應(yīng)考慮的因素列在40小節(jié)。39、藥品責任人對臨床試驗用藥所負的

23、責任因事而異，具體說明如下。表 2 概括了最常見情況下應(yīng)考慮的各種因素：（a）在歐盟境內(nèi)生產(chǎn)尚無的產(chǎn)品：藥品放行責任人的職責見。（b）根據(jù)，在歐盟境內(nèi)市場購買的產(chǎn)品，均需上市許可證，不管其原產(chǎn)地在何處：藥品放行責任人的職責同上，但是，出具證明的范圍可局限于保證產(chǎn)品符合臨床申請或通告的要求，即符合申請臨床試驗及相關(guān)的設(shè)盲、臨床特殊包裝和貼標簽等技術(shù)要求。產(chǎn)品文件的范圍也有相似的限制（參見9）。（c）直接從第三國進口藥品時， 。中對職責作了規(guī)定。假如歐盟及第三國之間的協(xié)議包括臨床試驗用藥，從第三國家進口試驗用藥時，這類藥品須符合該國與歐盟之間的互認協(xié)議（MRA），或雙方的其他約定，并執(zhí)行

24、等同的GMP標準。如無互認協(xié)議時，藥品放行責任人，應(yīng)根據(jù)對該企業(yè)所采用質(zhì)量系統(tǒng)的了解，確認其GMP水平是否與歐盟相同。這種確認一般通過參與生產(chǎn)商質(zhì)量系統(tǒng)獲得。不管屬哪種情況，藥品放行責任人可以根據(jù)第三國生產(chǎn)企業(yè)提供的資料，出具放行產(chǎn)品的證明（參見 40）。（d）對于進口對照產(chǎn)品而言，因難以保證所放行的每批產(chǎn)品的生產(chǎn)執(zhí)行等同的GMP標準，對藥品放行責任人的職責作了規(guī)定。40、每批產(chǎn)品放行前評估應(yīng)包括以下內(nèi)容：證明符合產(chǎn)品標準文件的批記錄，包括質(zhì)控報告、中控測試報告和放行報告、指令、生產(chǎn)方案和隨機編碼。這些應(yīng)包含所有或計劃性。及此后完成的附加檢查或測試。應(yīng)由經(jīng)批準人員根據(jù)的要求完成操作并簽名；&#

25、183; 生產(chǎn)條件；· 設(shè)施、和的狀態(tài)；· 成品檢驗；· 如系進口，產(chǎn)品進口后進行的任何分析或測試結(jié)果；· 報告；· 儲藏和條件的原始資料及檢查；· 生產(chǎn)商質(zhì)量系統(tǒng)的報告；· 由出口國藥品主管部門出具的證明文件，證明已批準藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)供出口的臨床試驗用藥或?qū)φ账幤罚?#183; 相關(guān)的法規(guī)要求，采用的GMP標準，以及企業(yè)符合GMP要求的證明；· 藥品責任人所了解的所有其他與批的質(zhì)量相關(guān)的因素。產(chǎn)品原產(chǎn)國、生產(chǎn)企業(yè)和產(chǎn)品市場狀態(tài)（有無在歐盟或第三國的產(chǎn)品許可證）及產(chǎn)品研發(fā)的階段，對以上因素將有一定的影響。申辦人應(yīng)

26、保證藥品放行責任人根據(jù)的要求放行產(chǎn)品時，以上各種因素均已考慮。參見44。41、當臨床試驗用藥品的生產(chǎn)和包裝在不同場地進行并由不同的藥品放行責任人監(jiān)督時，應(yīng)遵循相關(guān)要求。42、如當?shù)胤ㄒ?guī)允許，包裝或貼簽可由臨床試驗藥劑師或法規(guī)允許的其他醫(yī)務(wù)工作者在臨床研究地完成，或在他們的監(jiān)督下完成。此情況下，藥品放行責任人必須為這類活動出具證明。但申辦人應(yīng)對保證包裝或貼簽符合GMP要求，并有適當?shù)挠涗涁撠?。申辦人應(yīng)向質(zhì)量負責人咨詢包裝和貼簽方面的建議。發(fā)運43、臨床試驗用藥應(yīng)由申辦人管理，直至完成二步放行。二步放行程序：一是藥品放行責任人的放行；二是滿足（臨床試驗的開始）要求后的放行。申辦人應(yīng)確保這些方面與藥

27、品放行責任人實際考慮的各種細節(jié)一致。兩次都應(yīng)有相應(yīng)記錄并保留在臨床試驗文檔內(nèi)，由申辦人或其代表管理。44、臨床試驗用藥的應(yīng)根據(jù)申辦人或其代表的發(fā)運指令及具體要求進行。45、在臨床試驗用藥運往試驗地之前，應(yīng)將臨床試驗用藥的解碼方法告訴相關(guān)的負責人員。46、應(yīng)保存生產(chǎn)企業(yè)或者進口商的詳細發(fā)貨清單，并特別注明收貨人的身份。47、將臨床試驗用藥品從一個試驗場地轉(zhuǎn)移到另一個場地應(yīng)屬例外情況，這類轉(zhuǎn)移應(yīng)有適當?shù)摹ＥR床試驗產(chǎn)品離開生產(chǎn)企業(yè)后，應(yīng)對臨床試驗監(jiān)控報告，原臨床試驗單位的記錄等進行回顧審核，了解產(chǎn)品的歷史情況，這是評估產(chǎn)品是否適合轉(zhuǎn)移的一部分依據(jù)，此外，還有必要征求藥品放行責任人的意見。產(chǎn)品應(yīng)退回給

28、生產(chǎn)企業(yè)或另一個經(jīng)批準的生產(chǎn)企業(yè)重新貼簽，必要時，應(yīng)由藥品放行責任人出具證明。應(yīng)保留相應(yīng)記錄，并確保記錄的可追溯性。投訴48、對產(chǎn)品應(yīng)進行調(diào)查，它們可能因質(zhì)量問題所致，調(diào)查的結(jié)論應(yīng)在生產(chǎn)企業(yè)或進口商與申辦人（如不是同一主體）之間進行討論。討論應(yīng)吸收藥品放行責任人、臨床試驗相關(guān)責任人一起參加，以評估對臨床試驗、產(chǎn)品研發(fā)和受試者的潛在影響。召回和退回召回49、臨床試驗用藥及做好相關(guān)記錄的規(guī)程應(yīng)由申辦人、生產(chǎn)企業(yè)或進口商協(xié)商一致（如果不屬同一單位）。臨床研究人員和監(jiān)督員應(yīng)理解自己在召回程序中的職責。50、申辦人應(yīng)保證任何對照產(chǎn)品或其他臨床試驗用藥品的供應(yīng)商都有一個系統(tǒng)，當需要召回一個已提供的任何產(chǎn)品

29、時，可借助此系統(tǒng)與申辦人及時溝通。退回51、臨床試驗用藥應(yīng)按照申辦人同意井確定的條件退回。應(yīng)在批準的書面規(guī)程中對這些條件作詳細闡述。52、退回的臨床試驗用藥應(yīng)有醒目標志，并在有適當控制的指定地方。應(yīng)保存退回藥品的詳細清單。53、申辦人對銷毀未使用過的和/或退回的臨床試驗用藥負責，因此，試驗用藥未經(jīng)申辦人書面同意不得隨意銷毀。54、每個臨床試驗場所及每次臨床試驗，臨床試驗用藥的、使用和收回數(shù)量應(yīng)由申辦人或其代表記錄，作數(shù)量平衡計算并進行檢查。每個臨床試驗場所或每次臨床試驗期間，只有對數(shù)量差額進行調(diào)查，有合理解釋并可予以認可后，才能銷毀未使用的臨床試驗用藥。銷毀操作記錄中應(yīng)說明每次銷毀操作的依據(jù)。

30、記錄由申辦人保存。55、在銷毀臨床試驗用藥時，應(yīng)向申辦人提供簽署日期的銷毀證明或銷毀收條。這些文件應(yīng)清楚地記錄所涉及的批號、病人編號及實際銷毀的數(shù)量，或記錄方式能確保查詢到這些相關(guān)信息。附錄表 1 詳細概要（2630）（a）創(chuàng)始人的名稱、地址及電話，委托研究機構(gòu)或研究人（主要合同信息：產(chǎn)品、臨床研究及緊急事件非盲法）；（b）、，質(zhì)量，開放式臨床，姓名/鑒定人及劑量；（c）鑒定內(nèi)容物及包裝操作的批號和/或編號；（d）臨床參考號，鑒別臨床研究、地點、調(diào)查員及創(chuàng)始人等；（e）臨床課題鑒別號/治療號或相關(guān)參與號；（f）研究員的姓名（如果沒有包含在（a）或（d）中）；（g）使用說明（可以提供宣

31、傳單或其他臨床研究或服用該產(chǎn)品的人提供的說明文件）；（h）“僅供臨床研究”或類似詞語;（i）儲存條件；（j）使用期限（使用截至日期，或），以月/年的格式，避免；（k）如果產(chǎn)品僅供臨床研究使用且不能帶回家，就不需要“放在兒童接觸不到的地方”。（a）、（b）、（c）一般情況：內(nèi)包裝與外包裝（第26條），要求a4k條細節(jié)。（d）、（e）、（f）內(nèi)包裝：產(chǎn)品內(nèi)包裝與外包裝一道提供（第29條）5，要求a6，b7，c，d，e條細節(jié)（g）、（h）、（i）、（j）、（k）內(nèi)包裝：采用泡罩或小包裝單位（第30條）5，要求a6，b7、8，c，d，e條細節(jié)4臨床研究及非盲性不需要在產(chǎn)品信息標簽上出現(xiàn)主要合同的地址及電話，因為已經(jīng)提供了宣傳單或卡，上面詳細說明了這些.并且已經(jīng)通知任何時候都歸其所有。（第27條）5臨床研究及非盲性不需要在產(chǎn)品信息標簽上出現(xiàn)主要合同的地址及電話。6口服劑型不需要提供服用方式。7可以忽略藥品的劑型及劑量口。8外包裝應(yīng)該包含第26條中的清單。專心-專注-專業(yè)表 2: 批產(chǎn)品放行要考慮的因素(3)歐盟市場有的產(chǎn)品從第三國家進口的產(chǎn)品在歐盟生產(chǎn)，尚沒有獲得上市許可證的產(chǎn)品有上市許可證并在歐盟市場銷售的產(chǎn)品沒有歐盟上市許可證的產(chǎn)品有歐盟上市許可證的產(chǎn)品對照產(chǎn)品 , 但不能獲得證明每批產(chǎn)品的生產(chǎn)條件