考試的十四個(gè)人名反應(yīng)

1、1Aldol反應(yīng)Aldol反應(yīng)2一、背景（Background）Aldol反應(yīng)涉及了烯醇以及羰基化合物的烯醇式(enolate)(親核試劑)對(duì)另一個(gè)醛或酮(親電試劑)的加成。反應(yīng)最初的產(chǎn)物是-羥基羰基化合物，再經(jīng)過適當(dāng)?shù)臈l件脫去水分子生成相應(yīng)的,-不飽和羰基化合物。這個(gè)轉(zhuǎn)化過程的名字取自3-羥基丁醛(3-hydroxybutanal)，這是由酸催化乙醛自身縮合的產(chǎn)物，現(xiàn)在就普遍把它稱作為Aldol。Aldol反應(yīng)3二、Aldol反應(yīng)的特點(diǎn)早期的Aldol反應(yīng)采用Brsted酸或Brsted堿作催化劑。但是這樣的過程伴隨許多副反應(yīng)，比如，自身縮合、多重縮合，甚至脫水后發(fā)生Michael加成反應(yīng)。

2、預(yù)先制備烯醇化物(enolates)的研究并應(yīng)用是Aldol反應(yīng)方法學(xué)(methodology)的重要突破(breakthrough)。在Aldol反應(yīng)中應(yīng)用最普遍的烯醇化物是烯醇的Li、B、Ti、硅醚(silyl enol ether)。但是其他一些烯醇衍生物，比如Mg、Al、Zr、Rh、Ce、W、Mo、Re、Co、Fe以及Zn等烯醇化物也進(jìn)行了相當(dāng)?shù)难芯?。Aldol反應(yīng)4二、Aldol反應(yīng)的特點(diǎn)（續(xù)）形成烯醇化物可以實(shí)現(xiàn)高區(qū)域選擇性和立體選擇性。有明確立體構(gòu)型的烯醇化物的Aldol反應(yīng)能得到高的非對(duì)映體選擇性。(E)-烯醇化物通常主要生成異面(anti)的產(chǎn)物；而(Z)-烯醇化物通常主要生

3、成同面(syn)的產(chǎn)物。Lewis酸催化的烯醇硅醚(silyl enol ether)的Aldol反應(yīng)，也叫做Mukaiyama Aldol反應(yīng)，通常生成異面(anti)的產(chǎn)物。使用光學(xué)醇(enantiopure)的底物(試劑控制的)或使用手性催化劑都能夠控制產(chǎn)物的絕對(duì)構(gòu)型。Aldol反應(yīng)5二、Aldol反應(yīng)的特點(diǎn)（續(xù)）試劑控制的手性Aldol反應(yīng)可以通過以下途徑實(shí)現(xiàn)：1、在烯醇組分采用手性助劑(auxiliary)，比如，oxazolidinones (也叫Evans aldol)、bornanesultams、pyrrolidinones、arylsulfonamido indanols、

4、norephedrines以及 bis(isopropylphenyl)-3,5-dimethylphenol的衍生物；2、烯醇硼酸酯采用手性配體，比如isopinocampheyl配體、薄荷酮衍生的配體、酒石酸衍生的硼酸酯以及C2-對(duì)稱的 borolanes；3、使用手性醛。Aldol反應(yīng)6二、Aldol反應(yīng)的特點(diǎn)（續(xù)）直接手性催化的Aldol反應(yīng)有以下幾種方式：1、應(yīng)用酶(enzyme)或其他有催化活性的生化催化；2、手性金屬配合物進(jìn)行的催化反應(yīng)；3、有機(jī)小分子催化。Aldol反應(yīng)7三、機(jī)理（mechanism）經(jīng)典的酸催化的Aldol反應(yīng)的機(jī)理涉及到形成烯醇的平衡，烯醇的作用是親核試劑。

5、親電試劑的羰基質(zhì)子化之后被活化然后收到親核試劑的進(jìn)攻。在堿催化的Aldol反應(yīng)中，去質(zhì)子后形成烯醇化物，接著對(duì)羰基加成。在酸堿兩種催化反應(yīng)中，都存在一系列平衡，因而整個(gè)反應(yīng)是可逆的。先制備的烯醇化物的Aldol反應(yīng)通常能得到高非對(duì)映體選擇性的產(chǎn)物，(Z)-烯醇化物得到同面的產(chǎn)物；(E)-烯醇化物形成異面的產(chǎn)物。這個(gè)立體化學(xué)可以通過Zimmerman-Traxler模型進(jìn)行合理的解釋，在這個(gè)模型中，反應(yīng)通過一個(gè)六元環(huán)的椅式過渡態(tài)。控制因素是在環(huán)過渡態(tài)避免形成不穩(wěn)定的1,3-雙直立鍵。Aldol反應(yīng)8三、機(jī)理（mechanism）Aldol反應(yīng)9四、應(yīng)用Aldol反應(yīng)10Beckmann重排反應(yīng)B

6、eckmann重排反應(yīng)11一、背景（Background）在酸性介質(zhì)中醛肟(aldoximes)和酮肟轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰胺的反應(yīng)就稱為Beckmann rearrangement。在工業(yè)生產(chǎn)-己內(nèi)酰胺(caprolactam)中就顯示了這個(gè)反應(yīng)的特別的重要性。己內(nèi)酰胺是生產(chǎn)合成纖維尼龍-6的聚合單體(monomer)。Beckmann重排反應(yīng)12二、Beckmann重排反應(yīng)的特點(diǎn)1、反應(yīng)在強(qiáng)制性的條件下進(jìn)行(高溫130 oC，大量的強(qiáng)Bronsted酸)，不是催化反應(yīng)。2、常用的Bronsted酸有：H2SO4, HCl/Ac2O/AcOH等。因此，對(duì)酸敏感的底物不適合這個(gè)工藝。3、重排反應(yīng)的立體

7、化學(xué)是可以預(yù)測(cè)的。和N原子上的離去基團(tuán)成反位(anti) 的基團(tuán)R發(fā)生遷移。如果肟在反應(yīng)條件下發(fā)生異構(gòu)化，可能得到兩種可能的酰胺的混合物。4、H原子絕不會(huì)發(fā)生遷移，因此，Beckmann重排反應(yīng)不能用來合成N-沒有取代的酰胺。Beckmann重排反應(yīng)13三、機(jī)理（mechanism）機(jī)理的第一步是在親電試劑作用下，X官能團(tuán)轉(zhuǎn)換成離去基團(tuán)。離去基團(tuán)的離去的同時(shí)伴隨著與離去基團(tuán)成反位的R-基團(tuán)的1,2-遷移。形成的碳正離子與親核試劑(水分子或離去基團(tuán))反應(yīng)經(jīng)過互變異構(gòu)(tautomerization)之后得到酰胺。Beckmann重排反應(yīng)14四、應(yīng)用Beckmann重排反應(yīng)15Cannizzaro

8、反應(yīng)Cannizzaro反應(yīng)16一、背景（Background）沒有-H的脂肪醛和芳香醛與濃NaOH (50 wt%) 或其他強(qiáng)堿(比如醇鈉)作用發(fā)生分子間的氫遷移反應(yīng)(intermolecular hydride-transfer)就是熟知的Cannizzaro反應(yīng)。換句話說，一分子醛氧化另一分子醛得到相應(yīng)的羧酸，而自身被還原成伯醇，因而這一反應(yīng)的最高收率不超過50%。Cannizzaro反應(yīng)17二、Cannizzaro反應(yīng)的改進(jìn)和特點(diǎn)如果想要提高醇的收率，只要在體系中使用過量的甲醛，這個(gè)過程稱為交叉Cannizzaro反應(yīng)。-酮基醛能進(jìn)行分子內(nèi)的Cannizzaro反應(yīng)。但是隨著1946年

9、左右出現(xiàn)的氫化物還原劑，這個(gè)方法基本上就廢棄不用了。然而在合適的Lewis酸催化劑作用下發(fā)生的分子內(nèi)Cannizzaro反應(yīng)是可以立體控制的，這樣得到的-羥基酯在合成中很有用途。近年來的研究表明，不用溶劑能加速Cannizzaro 反應(yīng)。Cannizzaro反應(yīng)18三、Cannizzaro反應(yīng)的局限性如果底物醛中含有-H，那么接著將發(fā)生Aldol (醇醛縮合)反應(yīng)。因?yàn)锳ldol反應(yīng)比Cannizzaro反應(yīng)快。Cannizzaro反應(yīng)19四、機(jī)理（Mechanism） 為Cannizzaro反應(yīng)提出過許多機(jī)理，但是普遍接受的機(jī)理是涉及到H-遷移。首先，OH-加到羰基上，生成的物種在反應(yīng)的堿性

10、條件下去質(zhì)子形成雙負(fù)離子(dianion)。這個(gè)雙負(fù)離子有能力使醛氫離去形成H-離子。離去的H-離子進(jìn)攻另一醛分子生成伯醇的烷氧基，從溶劑(H2O)中獲得質(zhì)子就得到伯醇。而H-離子進(jìn)攻醛的過程是速度控制步驟(RDS)。Cannizzaro反應(yīng)20四、機(jī)理（續(xù)）為了驗(yàn)證這個(gè)機(jī)理，將反應(yīng)的溶劑用D2O代替H2O進(jìn)行反應(yīng)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在產(chǎn)物伯醇RCH2OH(D)的CH2中不含D，這樣可以證明機(jī)理中的H-離子全部來自另一個(gè)醛分子，而不是反應(yīng)介質(zhì)。Ashby及其合作者使用電子自旋共振儀研究取代苯甲醛的Cannizzaro反應(yīng)的機(jī)理中發(fā)現(xiàn)，無論是NaOH或KOt-Bu作堿，都觀察到苯甲醛的自由基負(fù)離子(rad

11、ical anion)，這意味著反應(yīng)有可能按照單電子遷移(single-electron transfer, SET)的過程。這是另一種可能的機(jī)理。Cannizzaro反應(yīng)21五、應(yīng)用（Application）M. Penso及其合作者在開發(fā)合成4-氯-3-(羥甲基)吡啶的工藝中，成功地以4-氯吡啶為原料將區(qū)域選擇性鋰化反應(yīng)，甲?；磻?yīng)和交叉Cannizzaro反應(yīng)的策略結(jié)合在一起，實(shí)現(xiàn)了大規(guī)模、高收率、一鍋法的生產(chǎn)工藝。這是頭孢類藥物的一個(gè)側(cè)鏈。Cannizzaro反應(yīng)22Claisen縮合反應(yīng)23一、背景（Background）一個(gè)含有-H的羧酸酯在堿的作用下和另一相同分子的羧酸酯縮合生成

12、-酮基酯的反應(yīng)稱為Claisen condensation。如果互相反應(yīng)的兩個(gè)酯官能團(tuán)在同一個(gè)碳鏈上(tethered，束縛的)，這樣的反應(yīng)稱為Dieckmann condensation。(分子內(nèi))兩個(gè)不同的酯之間的縮合反應(yīng)稱為交叉(crossed, mixed) Claisen condensation.Claisen縮合反應(yīng)24二、Claisen縮合反應(yīng)的特點(diǎn)因?yàn)榻徊鍯laisen condensation至少可能生成四個(gè)不同的縮合產(chǎn)物，因此通常要應(yīng)用交叉Claisen condensation時(shí)，實(shí)用的選擇其中一個(gè)沒有-H的酯(比如，芳香酸的酯，甲酸酯，草酸酯等)就可以很好地解決這個(gè)問

13、題。沒有-H的酯專屬性地(exclusively)作為受體，因此只生成單一產(chǎn)物。反應(yīng)需要不少于等當(dāng)量的堿(通常采用烷氧基堿金屬、LDA或NaH)。如果使用烷氧基堿金屬作堿，那么必須使用和酯中烷氧基相同，否則會(huì)產(chǎn)生酯交換(ester interchange)而形成混合的產(chǎn)物。Claisen縮合反應(yīng)25三、Claisen縮合反應(yīng)的變化1、一個(gè)烯醇化的酯與酮或醛反應(yīng)得到-羥基酯；2、一個(gè)烯醇化的酮或醛與酯反應(yīng)生成1,3-二酮；以上兩種變化也屬于Claisen reaction范疇。Claisen condensation還有一種有用的變化是烯醇化的酯與酰氯反應(yīng)合成-酮基酯。Claisen縮合反應(yīng)26

14、四、機(jī)理（Mechanism） 第一步，堿(通常是烷氧基堿金屬、LDA或NaH)脫去酯的一個(gè)-H生成烯醇化的酯。這個(gè)烯醇化的酯作為反應(yīng)的親核試劑。第二步，烯醇負(fù)離子進(jìn)攻另一個(gè)酯(或者是酰鹵，或酸酐)的羰基形成一個(gè)四面體(tetrahedron, tetrahedral)中間體。第三步，四面體中間體逐出離去基團(tuán)(烷氧基或鹵離子)生成產(chǎn)物-酮基酯。因?yàn)楫a(chǎn)物-酮基酯連有兩個(gè)羰基，其-H的酸性比原料酯的-H的酸性要強(qiáng)得多。在堿性的反應(yīng)條件下，產(chǎn)物-酮基酯的-H被脫除，形成了共振的穩(wěn)定的負(fù)離子。這時(shí)，這個(gè)負(fù)離子的反應(yīng)性比反應(yīng)第一步烯醇化的酯的負(fù)離子要弱得多。因此，產(chǎn)物-酮基酯不再繼續(xù)反應(yīng)，也因此需要當(dāng)量

15、的堿作用于反應(yīng)。Claisen縮合反應(yīng)27四、機(jī)理（Mechanism）Claisen縮合反應(yīng)28五、應(yīng)用（Application）Claisen縮合反應(yīng)ClClOEtONaH, EtOAcClClOOEtONNOOHOFFFHN環(huán)丙沙星29Diels-Alder環(huán)加成反應(yīng)Diels-Alder環(huán)加成（Cycloaddition）反應(yīng)30一、背景（Background）雙烯(diene)和烯烴之間通過4 + 2 的環(huán)加成反應(yīng)生成環(huán)己烯衍生物的過程就是著名的Diels-Alder環(huán)加成反應(yīng)(D-A cycloaddition)。這樣的環(huán)化反應(yīng)實(shí)際上早在20世紀(jì)早期就由H. Wieland，W.

16、Albrecht，Thiele, H. Staudinger，以及H. V. Euler等人報(bào)道過，但是它們沒有正確歸屬產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)。直到1928年，O. Diels和K. Alder才 在對(duì)苯醌(p-quinone)和環(huán)戊二烯之間的環(huán)加成反應(yīng)完成了正確的結(jié)構(gòu)歸屬，這一反應(yīng)才終于有了定論。自從發(fā)現(xiàn)之日起，D-A環(huán)加成反應(yīng)就成為有機(jī)合成反應(yīng)中應(yīng)用最廣泛的合成手段之一。除了烯烴，取代炔烴，苯炔(benzyne)和聯(lián)烯(丙二烯，allene)都是好的親雙烯體。Diels-Alder環(huán)加成反應(yīng)31一、背景（續(xù)）正常電子要求的正常電子要求的D-A反應(yīng)反應(yīng)(normal electron-demand D-

17、A reaction)：雙烯通常是富電子的，而烯烴（親雙烯體， dieneophile）通常是缺電子的。反電子要求的反電子要求的D-A反應(yīng)反應(yīng)(inverse electron demand D-A cyclization)： 雙烯缺電子，而親雙烯體富電子。雜雜D-A反應(yīng)反應(yīng)(hetero-D-A reaction)：有一個(gè)或多個(gè)不是碳原子參與的環(huán)加成反應(yīng)。逆逆D-A反應(yīng)反應(yīng)(retro-D-A reaction)： 不飽和(unsaturated)六元環(huán)開環(huán)生成雙烯和親雙烯體的過程。Diels-Alder環(huán)加成反應(yīng)32二、 Diels-Alder環(huán)加成反應(yīng)的特點(diǎn)一步反應(yīng)形成潛在的4個(gè)立體中心

18、的能力；如果非對(duì)稱的雙烯和親雙烯體反應(yīng)，具有高度的區(qū)域選擇性和立體選擇性；產(chǎn)物的鄰(o-)對(duì)(p-)位的區(qū)域選擇性占主導(dǎo)地位；如果使用的是順式烯烴(cis-, Z-)，則產(chǎn)物中兩個(gè)取代基的立體化學(xué)(stereochemistry)也是順式的(cis)；同理，Z-烯烴得到反式(trans)產(chǎn)物；雙烯的立體化學(xué)信息(E-或者Z-)也同樣能夠傳遞到產(chǎn)物中；內(nèi)(endo)環(huán)加成產(chǎn)物占優(yōu)勢(shì)；使用合適的手性(chiral)催化劑，環(huán)加成反應(yīng)也可以生成具有對(duì)映體選擇性(enantioselective)的產(chǎn)物；精心設(shè)計(jì)可以通過一步反應(yīng)形成特定立體化學(xué)的多環(huán)化合物。Diels-Alder環(huán)加成反應(yīng)33三、機(jī)理

19、（Mechanism）D-A環(huán)加成反應(yīng)的機(jī)理可以認(rèn)為是一個(gè)通過形成芳香過渡態(tài)(transition state)的協(xié)同的(concerted)周環(huán)反應(yīng)。反應(yīng)的驅(qū)動(dòng)力(driving force)是形成兩個(gè)新的-鍵。內(nèi)(endo)優(yōu)勢(shì)產(chǎn)物是動(dòng)力學(xué)(kinetic)控制的，并可以用次級(jí)軌道相互作用(secondary orbital interactions)進(jìn)行解釋。也有一些用雙自由基或雙離子解釋反應(yīng)機(jī)理的特例。溶劑和鹽對(duì)反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)有影響。Diels-Alder環(huán)加成反應(yīng)34五、應(yīng)用（Application）Rubrolone aglycon的全合成是由D.L. Boger的實(shí)驗(yàn)室完成的，他們

20、的目的是為了探索環(huán)丙烯酮縮酮(cyclopropenone ketals)的環(huán)加成反應(yīng)的化學(xué)。 在這個(gè)合成中關(guān)鍵步驟是產(chǎn)生一個(gè)七元環(huán)C-環(huán)，通過一個(gè)富電子的雙烯和另一個(gè)非常強(qiáng)張力的親雙烯體之間的分子間的D-A反應(yīng)實(shí)現(xiàn)的。環(huán)加成反應(yīng)收率高達(dá)97%，以及完全的非對(duì)映異構(gòu)體選擇性。Diels-Alder環(huán)加成反應(yīng)35Fischer吲哚合成法Fischer吲哚合成法36一、背景（Background）1883年，E. Fischer和F. Jourdan用HCl/EtOH處理丙酮酸(pyruvic acid)的1-甲基苯腙得到的產(chǎn)物，后來這個(gè)產(chǎn)物鑒定證實(shí)是1-甲基吲哚-2-羧酸。在質(zhì)子酸或Lewis酸

21、作用下，加熱酮或醛的芳香腙制備吲哚的反應(yīng)稱為Fischer吲哚合成法。自從發(fā)現(xiàn)這個(gè)反應(yīng)以后，它就稱為合成取代吲哚的最重要的方法。Fischer吲哚合成法37一、背景（Background）能夠成功進(jìn)行吲哚關(guān)環(huán)反應(yīng)的催化劑有1、強(qiáng)酸 (比如，對(duì)甲苯磺酸、多聚磷酸、HCl、H2SO4)；2、弱酸(比如，PyHCl、AcOH)；3、固體酸(比如蒙脫土、沸石、Y分子篩、離子交換樹脂)；4、Lewis酸(PCl3, 多聚磷酸的三甲基硅酯、ZnCl2)。Lewis酸催化的Fischer吲哚合成反應(yīng)的條件通常比質(zhì)子酸催化的反應(yīng)溫和。對(duì)于雜芳香腙，使用任何酸都是問題，原因是雜原子的質(zhì)子化。對(duì)于這些化合物，只要

22、簡(jiǎn)單的升高溫度。通常酸催化的反應(yīng)比熱環(huán)化反應(yīng)快730倍。Fischer吲哚合成法38二、Fischer吲哚合成法的特點(diǎn)1、分離腙不是必須的。合成吲哚可以采用一鍋法，將醛、肼混合，再加催化劑；2、非對(duì)稱的酮得到2,3-二取代吲哚的兩個(gè)區(qū)域異構(gòu)體，區(qū)域選擇性取決于以下幾種因素的綜合結(jié)果：介質(zhì)的酸性、肼的取代基、酮和烯肼中的空間位阻；3、用非對(duì)稱酮作底物時(shí)，在強(qiáng)酸中吲哚環(huán)化通常發(fā)生在-位取代基最少的C上，而用弱酸則會(huì)生成其他區(qū)域選擇性的異構(gòu)體。4、,-不飽和酮通常不能制備吲哚，原因是形成了反應(yīng)活性很差的吡唑啉(pyrazolines)；Fischer吲哚合成法39二、Fischer吲哚合成法的特點(diǎn)（

23、續(xù)）5、1,2-二酮會(huì)生成單和雙的吲哚，通常用強(qiáng)酸催化劑在回流的醇溶劑中獲得單吲哚；6、1,3-二酮及-酮酸酯不是理想的底物，因?yàn)樗鼈兒头蓟路磻?yīng)分別生成吡唑(pyrazole)及吡唑-3-酮(pyrazol-3-one)；7、由于醛的活性，通常采用保護(hù)的形式，如縮醛、胺縮醛或亞硫酸氫鹽，進(jìn)行反應(yīng)，得到相應(yīng)的3-取代的吲哚；8、肼通常用鹽酸鹽或Boc保護(hù)的形式，因?yàn)橛坞x肼不是很穩(wěn)定；Fischer吲哚合成法40二、Fischer吲哚合成法的特點(diǎn)（續(xù)）9、肼的芳香基上帶有拉電子基團(tuán)不利于吲哚關(guān)環(huán)反應(yīng)，速度慢，收率低；10、肼的芳香基的鄰位(ortho)帶有取代基通常比間位取代的異構(gòu)體要慢得多；1

24、1、從-二羰基化合物和芳基重氮鹽合成芳香腙(Japp-Klingemann反應(yīng))是一個(gè)有效的方法。Fischer吲哚合成法41三、機(jī)理（Mechanism）現(xiàn)在大家都接受的Fischer吲哚合成法的機(jī)理是最早由R. Robinson在1924年提出的。有5個(gè)明確的步驟：1) Lewis酸(比如質(zhì)子)和亞胺N配位；2) 腙經(jīng)過互變異構(gòu)(tautomerization)成為相應(yīng)的烯-肼；3) 3,3-重排破壞芳香環(huán)；4) 通過一個(gè)質(zhì)子的遷移重新芳香化并形成了五元環(huán)；5) 失去一分子氨最后形成吲哚體系。Fischer吲哚合成法42四、應(yīng)用（Application）Fischer吲哚合成法43Frie

25、del-Crafts烷基化反應(yīng)Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)（Alkylation）44一、背景（Background）1877年, Friedel和Crafts用鋁箔片在苯中處理戊基氯(amyl chloride)，觀察到生成了戊基苯。而且發(fā)現(xiàn)烷基氯和苯的反應(yīng)是普適性的，而AlCl3是催化劑。芳香化合物在催化量的Lewis酸作為催化劑的作用下與許多類型的烷基化試劑(alkyl halides, alkenes, alkynes, alcohols, etc.)生成取代芳香化合物的反應(yīng)稱為Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)(alkylation)。1940年之前，芳香化合物的烷基化

26、反應(yīng)占主導(dǎo)地位，而在這之后，脂肪族體系的烷基化反應(yīng)（比如烷烴的異構(gòu)化、烯烴的聚合以及汽油的重整等）也顯現(xiàn)出重要性。除了AlCl3之外，許多Lewis酸可以作為Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)的催化劑：BeCl2, CdCl2, BF3, BBr3, GaCl3, AlBr3, FeCl3, TiCl4, SnCl4, SbCl5, 鑭系化合物的三鹵化物，烷基鋁的鹵化物(AlRX2)。烷基鹵化物的烷基化反應(yīng)最常用的催化劑是AlCl3和BF3。Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)45二、Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)的改進(jìn)（Modification）當(dāng)使用烯烴或炔烴作為烷基化試劑時(shí)

27、，除了正常的催化劑之外，還需要一個(gè)助催化劑（cocatalyst，通常是能夠提供質(zhì)子的物質(zhì)，如水、醇甚至質(zhì)子酸）的存在才能促進(jìn)反應(yīng)的順利進(jìn)行。其他有效的催化劑有：1) 三烷基鋁 (比如，AlR3)和三烷氧基鋁（Al(OPh)3）；2) 酸性氧化物和硫化物；3) 修飾后的分子篩（modified zeolites）；4) 酸性陽離子交換樹脂（acidic cation-exchange resins (如Dowex 50)）；5) Brsted acids (如HF, H2SO4, H3PO4); 6) Brsted和Lewis超強(qiáng)酸（superacids，如 HFSbF5, HSO3FSbF5

28、); 7) 粘土擔(dān)載的金屬鹵化物；8) 酶。Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)46Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)的特點(diǎn)烷基鹵代物反應(yīng)活性，氟代物最高，碘代物最低(FClBrI)；支鏈的烷基對(duì)反應(yīng)活性影響極大，叔、芐基仲伯；如果烷基鹵代物是多官能團(tuán)化合物，也即不止一個(gè)鹵素原子(如，RCHX2)或除了鹵素外還有雙鍵，反應(yīng)會(huì)生成好多產(chǎn)物，產(chǎn)物的組成取決于使用的催化劑；伯烷基和仲烷基傾向于重排，因此產(chǎn)物組成復(fù)雜；如果芳香底物帶取代基，要求該取代基是給電子的(electron-donating)，帶吸電子取代基的底物不進(jìn)行烷基化反應(yīng)，比如硝基苯；烷基化的位置取決于催化劑。在劇烈的反應(yīng)條件下，

29、除了生成鄰位(ortho-)和對(duì)位(para-)的產(chǎn)物之外，也會(huì)生成一定量的間位(meta-)產(chǎn)物 (比如用AlCl3作催化劑在較高溫度進(jìn)行反應(yīng))。Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)47三、局限性（Limitation）只有富電子(electron-rich)的芳香化合物可以用作反應(yīng)底物；烷基化反應(yīng)引入第一個(gè)烷基后，芳香環(huán)更加活潑，因此可能發(fā)生多烷基化的副反應(yīng)；太活潑的催化劑和烷基化試劑有可能降解(degrade)反應(yīng)底物；親和(nucleophilic)官能團(tuán)(-OH, -OR, -NH2)會(huì)和Lewis酸配位(coordinate)，從而使催化劑失活；Friedel-Crafts烷基化

30、反應(yīng)是一個(gè)可逆(reversible)反應(yīng)，因此，在反應(yīng)條件下底物上存在的烷基官能團(tuán)可能會(huì)發(fā)生遷移(migrate)、重排甚至脫除。Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)48四、機(jī)理（Mechanism）Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)的第一步是Lewis和烷基化試劑配位得到一個(gè)極性的加成配合物(polar addition complex)。該配合物的極化程度取決于烷基的支鏈。像叔碳和芐基類的化合物幾乎完全解離。反應(yīng)的rds (rate determining step)是最初形成的配合物(親電試劑，electrophile)和芳香化合物反應(yīng)形成新的配合物；這一步反應(yīng)破壞(disrup

31、t)了底物的芳香性(aromaticity)。最后一步是失去一個(gè)質(zhì)子，重新形成芳香化合物。Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)49五、應(yīng)用（Application）V.H. Deshpande及其合作者報(bào)道的全合成()-brasiliquinone B就是從7-methoxy-1-tetralone作為起始原料。全合成過程中的關(guān)鍵步驟就是應(yīng)用SnCl4作為催化劑的一個(gè)Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)。Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)50Hofmann重排反應(yīng)Hofmann Rearrangement51一、背景（Background）1881年，A.W Hofmann發(fā)現(xiàn)用等當(dāng)量

32、的溴素和NaOH或KOH處理乙酰胺(acetamide)得到了N-溴代乙酰胺。進(jìn)一步脫質(zhì)子（用堿處理）和加熱，N-溴代乙酰胺得到一個(gè)不穩(wěn)定的鹽，在無水條件下馬上(readily)重排成甲基異氰酸酯(methyl isocyanate)。然而在水和過量的堿存在下，產(chǎn)物是甲胺。氮原子上沒有取代的酰胺轉(zhuǎn)化成相應(yīng)少一個(gè)碳原子的胺的反應(yīng)就稱為Hofmann rearrangement (也叫Hofmann reaction)。標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)操作是，將酰胺溶解在次溴酸或次氯酸的堿金屬鹽冷的溶液中，得到的溶液然后加熱到70-80C進(jìn)行重排反應(yīng)。Hofmann重排反應(yīng)52二、Hofmann重排反應(yīng)的特點(diǎn)1、次鹵酸

33、試劑要新鮮制備，即把氯氣或溴素加到NaOH或KOH的水溶液中；2、在傳統(tǒng)的堿性反應(yīng)條件中，酰胺不能帶有堿敏感的官能團(tuán)，但是酸敏感的官能團(tuán)(比如縮醛)不受影響；3、不能分離得到異氰酸酯中間體，因?yàn)樵诜磻?yīng)條件下馬上水解(溶劑解)得到相應(yīng)的少一個(gè)C的胺，中間經(jīng)過不穩(wěn)定的氨基甲酸；4、如果反應(yīng)在相轉(zhuǎn)移(phase-transfer)條件下進(jìn)行，則異氰酸酯是可以分離的；Hofmann重排反應(yīng)53二、Hofmann重排反應(yīng)的特點(diǎn)（續(xù)）5、如果原料酰胺是對(duì)映體純的(enantiopure)，而且羰基與手性中心直接相連，產(chǎn)物胺的手性構(gòu)型完全保留；6、Hofmann重排對(duì)許多脂肪和芳香酰胺能夠得到高的反應(yīng)產(chǎn)率，

34、但是最好的產(chǎn)率來自不超過8個(gè)C的底物酰胺(親水酰胺)；7、,-不飽和酰胺和-羥基酸的酰胺重排后得到醛或酮。Hofmann重排反應(yīng)54三、Hofmann重排反應(yīng)的改進(jìn)自從Hofmann重排發(fā)現(xiàn)以來，人們發(fā)展了好幾種改進(jìn)的方法。1、用次溴酸鈉的甲醇溶液(溴素滴加到甲醇鈉的甲醇溶液中)，疏水(hydrophobic)酰胺生成高產(chǎn)率的相應(yīng)的甲基氨基酯(methylurethanes)；2、對(duì)于酸和堿敏感的底物，使用電化學(xué)誘導(dǎo)的Hofmann重排；3、為了擴(kuò)展堿敏感的底物，在弱酸性下采用氧化Hofmann重排，氧化劑有：四醋酸鉛(LTA)、高價(jià)碘化合物(PIDA, PIFA, PhI(OH)OTs)。4

35、、在胺或醇存在的情況下，使用高價(jià)碘或LTA試劑時(shí)，產(chǎn)生的異氰酸酯原位直接轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的氨基甲酸酯或脲衍生物。Hofmann重排反應(yīng)55四、機(jī)理（Mechanism） Hofmann重排反應(yīng)的機(jī)理和Curtius，Lossen以及Schmidt重排的反應(yīng)機(jī)理有很大的相似性。第一步是形成N-鹵代的取代酰胺。接著，N-鹵代酰胺被堿脫去質(zhì)子形成相應(yīng)的堿金屬鹽，不穩(wěn)定，迅速經(jīng)過一個(gè)橋陰離子協(xié)同重排生成異氰酸酯。這個(gè)機(jī)理圖得到了動(dòng)力學(xué)證據(jù)的有力支持。從結(jié)果上看，Hofmann重排完全是一個(gè)構(gòu)型保持的過程。Hofmann重排反應(yīng)56五、應(yīng)用（Application） Hofmann重排反應(yīng)57Michael加

36、成反應(yīng)Michael Addition58一、背景（Background）碳親核試劑加成到缺電子雙鍵的第一個(gè)例子是由T. Komnenos在1883年發(fā)表的。他發(fā)現(xiàn)丙二酸(malonate)二乙酯的負(fù)離子可以很方便地加成到亞乙基丙二酸(ethylidene malonate)。然而，1887年的時(shí)候，A. Michael才系統(tǒng)地研究了穩(wěn)定負(fù)離子與,-不飽和體系之間的反應(yīng)。在這個(gè)研究中，發(fā)現(xiàn)在乙醇鈉作用下丙二酸二乙酯加成到肉桂酸乙酯(ethyl cinnamate)的雙鍵上。Michael加成反應(yīng)59一、背景（續(xù)）幾年之后的1894年，他闡明了不僅僅只有缺電子的雙鍵，而且所有的三鍵都可以作為C親

37、核試劑的反應(yīng)對(duì)象。在20世紀(jì)早期，這個(gè)形成新C-C的方法就相當(dāng)普遍?，F(xiàn)在，穩(wěn)定負(fù)離子親核試劑對(duì)活化的-體系的加成反應(yīng)就成了熟知的Michael加成(或Michael反應(yīng))，反應(yīng)產(chǎn)物稱為Michael加合物(adduct)。實(shí)際上，現(xiàn)在人們將所有涉及親核試劑對(duì)活化的-體系的1,4-加成(共軛加成，conjugate addition)都稱為Michael加成反應(yīng)。Michael加成反應(yīng)60二、Michael加成反應(yīng)的特點(diǎn)1、親核試劑(也稱作Michael給體，donor)既可以是C上有活潑H的化合物去質(zhì)子(deprotonation)衍生得到，像醛、酮、腈、-二羰基化合物都是這類含活潑H的化合物

38、，也可以由雜原子去質(zhì)子。2、取決于拉電子基團(tuán)(穩(wěn)定負(fù)電荷)的類型和強(qiáng)度，盡可能使用弱堿，比如NEt3。3、使用催化量的堿進(jìn)行反應(yīng)是完全可行的。如果使用等當(dāng)量的堿，產(chǎn)物以負(fù)離子形式存在，反而會(huì)進(jìn)一步和各種親電試劑作用。Michael加成反應(yīng)61二、Michael加成反應(yīng)的特點(diǎn)（續(xù)）4、活化的烯烴或炔烴(Michael受體，acceptor)的結(jié)構(gòu)多種多樣。實(shí)際上，只要是拉電子基團(tuán)都可以。5、質(zhì)子和非質(zhì)子(aprotic)都可以用作反應(yīng)的溶劑。6、反應(yīng)可以是分子間的，也可以是分子內(nèi)的。7、如果Michael給體和受體都具有特定的立體化學(xué)，加成產(chǎn)物也具有高的非對(duì)映體選擇性。8、已經(jīng)發(fā)展了不對(duì)稱的版本

39、。Michael加成反應(yīng)62三、Michael加成反應(yīng)的局限性Michael加成反應(yīng)的主要缺點(diǎn)是反應(yīng)體系中除了設(shè)想的1,4-加成之外，存在其他過程的競(jìng)爭(zhēng)反應(yīng)，比如1,2-加成，以及C親核試劑的自身縮合。但是如果細(xì)心地篩選反應(yīng)介質(zhì)(medium)以及使用一些添加物(additive)可以抑制這些副反應(yīng)。Michael加成反應(yīng)63四、機(jī)理（Mechanism） 用丙二酸負(fù)離子對(duì)肉桂酸乙酯的雙鍵加成作例子說明反應(yīng)的機(jī)理。在質(zhì)子溶劑中反應(yīng)是可逆的，熱力學(xué)(thermodynamics)更穩(wěn)定的產(chǎn)物占主導(dǎo)地位。Michael加成反應(yīng)64五、應(yīng)用（Application）Michael加成反應(yīng)NH2OON

40、BnOOOOBn = benzylNaMichael additionDieckmannNBnOOO65Mannich反應(yīng)Mannich Reaction66一、背景（Background）1903年，B. Tollens和von Marle報(bào)道了苯乙酮(acetophenone)在甲醛和氯化銨作用下生成了一個(gè)叔胺。直到1917年，C. Mannich觀察到在同樣的條件下安替比林(antipyrine)也分離出一個(gè)叔胺，同時(shí)意識(shí)到這個(gè)反應(yīng)的通用性。一個(gè)CH-活化的化合物(通常是醛或酮)與伯胺或仲胺(或氨)以及沒有烯醇化能力的醛(或酮)縮合生成胺烷基化的衍生物的過程就稱為Mannich reac

41、tion。更廣泛的是指，共振穩(wěn)定的碳親核試劑對(duì)亞胺鹽和亞胺的加成。反應(yīng)的產(chǎn)物是一個(gè)-胺基羰基化合物，經(jīng)常稱作為 Mannich堿。Mannich反應(yīng)67二、Mannich反應(yīng)的特點(diǎn)1、-位C-H鍵活化的化合物通常是指脂肪或芳香醛或酮、羧酸衍生物、-二羰基化合物、硝基烷烴、富電子的芳香化合物，比如苯酚(活化了鄰位的C-H鍵)、以及端炔；2、只有伯的和仲的脂肪胺或者它們的鹽酸鹽可以用于Mannich反應(yīng)，芳香胺則不反應(yīng)；3、非烯醇化的羰基化合物通常用甲醛；4、當(dāng)使用一級(jí)胺進(jìn)行Mannich反應(yīng)，開始生成的是-胺基羰基化合物，它會(huì)進(jìn)一步反應(yīng)最終生成N,N-二烷基的衍生物(叔胺)，然而使用二級(jí)胺則不會(huì)

42、出現(xiàn)過度烷基化的現(xiàn)象；Mannich反應(yīng)68二、Mannich反應(yīng)的特點(diǎn)5、反應(yīng)介質(zhì)通常是質(zhì)子(protic)溶劑)，比如，乙醇、甲醇、水、醋酸，這樣能夠確保足夠高濃度的親電的亞胺離子，而亞胺離子才是胺烷基化的真正物種；6、非對(duì)稱的酮會(huì)生成Mannich堿的區(qū)域異構(gòu)體，但是-位取代基多的位置衍生的產(chǎn)物占優(yōu)勢(shì)(dominant)；7、Mannich堿是非常有用的合成中間體，因?yàn)樗苓M(jìn)行許多反應(yīng)：比如，-消除(elimination)得到,-不飽和羰基化合物 (Michael 加成反應(yīng)的受體)；和有機(jī)鋰試劑或格氏試劑反應(yīng)反應(yīng)得到-胺基醇；以及親核試劑對(duì)二烷基胺基的取代生成其他官能化的羰基化合物。M

43、annich反應(yīng)69三、Mannich反應(yīng)的改進(jìn)最初三組分的Mannich反應(yīng)有好幾種改進(jìn)。使用預(yù)先制備的亞胺鹽是最重要的改進(jìn)，因?yàn)檫@樣使反應(yīng)更快、區(qū)域選擇性更高，甚至能在溫和條件下進(jìn)行立體選擇性的反應(yīng)。Mannich反應(yīng)70四、機(jī)理（Mechanism）Mannich反應(yīng)的機(jī)理被深入廣泛地進(jìn)行了研究。反應(yīng)能夠在酸性和堿性中進(jìn)行，但是酸性環(huán)境更普遍。在酸性環(huán)境中，反應(yīng)的第一步是胺和質(zhì)子化的沒有烯醇化能力的羰基化合物(甲醛)反應(yīng)得到半胺縮醛(hemiaminal)，然后質(zhì)子轉(zhuǎn)移失去一分子水生成了親電的亞胺離子。亞胺試劑和烯醇化的羰基化合物(酮)在-C位置發(fā)生像Aldol反應(yīng)得到Mannich堿。

44、Mannich反應(yīng)71五、應(yīng)用（Application）Mannich反應(yīng)NHHCHO, Me2NHAcOH / H2ONHNMe272Sir Robert Robinson United Kingdom (1886-1975)The Nobel Prize in Chemistry 1947 OIBrBrBrBrNMe2NMe2BrBrBrNMe2NMeNMeBrNMeOHHNMeONMeHOH( II )CHOCHO+H2NMe +COOHCOOHONMeOCOOHCOOHNMeOWillstatters synthesis of tropineRobinsons synthesis of

45、 tropinone in 1917The Robinsons synthesis of tropinone was hailed as revolutionary. This was to look at the target molecule and try to imagine how the molecule could be constructed from simpler chemical units.73Mannich反應(yīng)NO(HCHO)n Et2NHHClEtOHNONEt2NONHNNH2O, refluxNOndansetron74Sandmeyer反應(yīng)Sandmeyer反

46、應(yīng)75Sandmeyer反應(yīng)一、背景（Background）早在1884年，T. Sandmeyer希望通過苯基重氮氯化鹽和乙炔銅反應(yīng)制備苯乙炔，然而反應(yīng)卻得到主要是氯苯，而沒有一點(diǎn)點(diǎn)的設(shè)想的產(chǎn)物苯乙炔。仔細(xì)研究反應(yīng)條件表明反應(yīng)原位生成的CuCl (copper(I) chloride)能夠催化氯原子取代重氮基團(tuán)的取代反應(yīng)。Sandmeyer也研究了重氮鹽用CuBr催化得到溴苯、氰化亞銅催化得到苯腈。芳基重氮鹽被鹵素或類鹵素(pseudohalide, 指一個(gè)化合物并不是鹵素，但是價(jià)態(tài)和反應(yīng)性能和鹵素都很相似)離子取代的反應(yīng)稱為Sandmeyer 反應(yīng)。76Sandmeyer 反應(yīng)二、Sand

47、meyer反應(yīng)的特點(diǎn)1) 反應(yīng)中所涉及的芳基重氮鹵代鹽通常由相應(yīng)的芳香胺通過重氮化反應(yīng)(diazotization)制備得到。重氮化反應(yīng)有兩種方法，水油體系用NaNO2/氫鹵酸以及非水體系用烷基亞硝酸酯(比如，亞硝酸叔丁酯) ；2) 重氮化反應(yīng)得到的重氮鹽不分離，直接用CuCl、CuBr或CuCN反應(yīng)生成相應(yīng)的芳基氯化物、溴化物或氰化物；3) 一價(jià)銅的陰離子、所用的HX要和目標(biāo)產(chǎn)物匹配，否則會(huì)生成其他產(chǎn)物；4) 制備芳基碘化物不需要銅鹽，加入KI就能和重氮鹽反應(yīng)；5) 芳香胺的取代基沒有特別限制，可以是給電子的，也可以是拉電子的。77Sandmeyer反應(yīng)三、Sandmeyer反應(yīng)的改進(jìn)（Mo

48、dificaion）芳基重氮鹽還有一些其他的取代反應(yīng)，但是有些是其他人名反應(yīng)，有的沒有特定的人名。1) 在金屬銅作用下，用HCl或HBr處理芳香重氮鹽制備芳氯或芳溴的反應(yīng)稱為Gattermann 反應(yīng)。2) 熱分解芳基重氮四氟硼酸鹽得到芳氟化物稱為Balz-Schiemann反應(yīng)。3) 在催化量的Cu(I)作用下，芳基重氮四氟硼酸鹽用NaNO2處理得到硝基芳烴。4) 用三氟乙酸、稀硫酸或用銅鹽的水溶液處理芳基重氮鹽能得到酚。有時(shí)這個(gè)反應(yīng)也稱為Sandmeyer羥基化反應(yīng)。78Sandmeyer 反應(yīng)四、機(jī)理（Mechanism） Sandmeyer反應(yīng)的機(jī)理尚未完全了解。過去很長(zhǎng)一段時(shí)間認(rèn)為反

49、應(yīng)經(jīng)過芳基正離子(cation)，但是后來W.A. Waters以及更后面一些的J. K. Kochi 提出了一個(gè)Cu(I)催化的自由基機(jī)理。單電子轉(zhuǎn)移(SET)的結(jié)果是將重氮鹽還原成重氮自由基，然后迅速失去氮分子形成芳基自由基。最后配體(ligand)從Cu(II)鹽轉(zhuǎn)移完成了催化循環(huán)(catalytic cycle)并重新生成Cu(I)物種(species)。79Sandmeyer 反應(yīng)五、應(yīng)用（Application）80Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)81一、背景（Background）1979年，A. Suzuki和N. Miyaura報(bào)道了Pd催化的1-烯基硼化合物

50、和芳基鹵代物立體選擇性地合成芳基化的(E)-烯烴。Pd催化有機(jī)硼化合物與有機(jī)氯化物或三氟甲磺酸酯(triflate, OTf)之間的交叉偶聯(lián)形成新的C-C鍵的反應(yīng)就稱為Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)。這是當(dāng)前非常有效并且通用的C-C成鍵的合成方法。Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)82二、Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)(advantages)1、條件溫和；2、許多硼酸(boronic acid)化合物有售；3、生成的無機(jī)副產(chǎn)物容易除去，反應(yīng)適用于工業(yè)規(guī)模的工藝；4、硼酸是環(huán)境安全的，相比有機(jī)錫化合物毒性極??；5、底物能包容許多官能團(tuán)，不怕水；6、交叉偶聯(lián)反應(yīng)通常具有立體選擇性和區(qū)域選擇性；7) sp3-雜化(

51、hybridized)烷基硼也能夠用B-烷基的Suzuki-Miyaura 交叉偶聯(lián)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)。Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)83三、Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)的缺點(diǎn)（disadvantage）1、芳基鹵代物通常反應(yīng)較慢；2、由于溶劑溶解的氧導(dǎo)致自偶聯(lián)的副產(chǎn)物；3、經(jīng)常會(huì)有和膦偶聯(lián)的稱為生成；4、由于反應(yīng)必須有堿存在才能進(jìn)行，因此，光學(xué)活性的稱為可能出現(xiàn)消旋(racemization)，或者發(fā)生Aldol縮合副反應(yīng)。Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)84四、Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)的改進(jìn)Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的改進(jìn)包括：開發(fā)催化劑，使得不反應(yīng)的芳基鹵代物也能偶聯(lián)；改善含sp3-雜化的烷基鹵化物的反應(yīng)；使用烷基、烯基

52、、芳基和炔基的三氟硼酸酯替代硼酸。Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)85五、機(jī)理（Mechanism）Suzuki交叉偶聯(lián)的反應(yīng)機(jī)理和其他幾個(gè)交叉偶聯(lián)反應(yīng)很像，有四個(gè)清楚的步驟：1)有機(jī)鹵化物對(duì)Pd(0)的氧化加成形成Pd(II)物種；2)Pd上的陰離子和堿的陰離子交換(metathesis)；3)Pd(II)和烷基硼配合物之間的轉(zhuǎn)金屬化(transmetallation)；4)還原消除形成新的C-C單鍵，并再生Pd(0)催化劑。盡管有機(jī)硼酸不與Pd(II)配合物發(fā)生轉(zhuǎn)金屬化，但硼酸的配合物很快發(fā)生這樣的轉(zhuǎn)金屬化。B原子和陰離子發(fā)生的第四個(gè)配鍵增加了烷基的親核性，從而加速了和Pd(II)的轉(zhuǎn)金屬化步驟。

53、空間位阻非常大(bulky)而且富電子的配體(比如P(t-Bu)3)增加了一些活性很差的芳基氯代物從而加速了氧化加成步驟。Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)86Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)87Wittig反應(yīng)Wittig反應(yīng)88Wittig反應(yīng)一、背景（Background）在上世紀(jì)50年代早期，Wittig和G. Geissler在探索五價(jià)膦(pentavalent phosphorous)的化學(xué)時(shí)，發(fā)現(xiàn)methylenetriphenyl-phosphorane (Ph3P=CH2)和二苯酮之間定量地得到了1,1-二苯基乙烯和三苯基氧膦。Wittig意識(shí)到了這個(gè)發(fā)現(xiàn)的重要性，并系統(tǒng)地開展了好幾種膦烷與各

54、種各樣的醛和酮反應(yīng)均能得到相應(yīng)的烯烴。通過羰基化合物和膦烷(膦Ylide)形成C=C雙鍵的過程就稱為Wittig反應(yīng)。從歷史的角度看，并不是Wittig最早制備膦烷化合物，因?yàn)楸冗@早三十年Staudinger和Marvel就報(bào)道了這類化合物的合成。自從Wittig反應(yīng)發(fā)現(xiàn)以后，它就是合成烯烴最重要和最有效的方法之一。89在Wittig反應(yīng)中真正起作用的是膦Ylide。膦Ylide通常由一個(gè)三芳基膦或者三烷基膦和一個(gè)鹵代烷烴（伯或仲）反應(yīng)制備得到季鏻鹽，然后用合適的堿(如：RLi, NaH, NaOR, etc.)脫去鹵化氫得到。根據(jù)起始的鹵代烴中的取代基性質(zhì)不同會(huì)有三種類型的ylide。分別是

55、：1) 鹵代烴中至少有一個(gè)強(qiáng)拉電子基(CO2R, -SO2R, etc.)，衍生之后的Ylide是穩(wěn)定的；2) 鹵代烴中至少有一個(gè)芳基或烯基，衍生的Ylide處于亞穩(wěn)定(semi-stabilized)；3)鹵代烴只有烷基取代基，那么衍生的ylide是不穩(wěn)定的。Wittig反應(yīng)90二、Wittig反應(yīng)的特點(diǎn)1) 通常有三苯基膦制備季鏻鹽，Ylide則可以先制備或原位(in situ) 制備。2) Ylides通常對(duì)水和氧敏感。3) 膦Ylide選擇性地(chemoselectivity)和醛（快）、酮（慢）反應(yīng)，其他羰基，如酯和酰胺羰基則不反應(yīng)。4) 影響產(chǎn)物的立體選擇性(stereosele

56、ctivity, 即E-or Z-的選擇性）的因素很多：ylide的類型，羰基化合物的類型，溶劑的特性，形成Ylide的陰離子等。5) 不穩(wěn)定的ylide在不含鹽的偶極非質(zhì)子溶劑(dipolar aprotic solvent)和醛反應(yīng)總是優(yōu)先得到(Z)-烯烴。6) 穩(wěn)定的Ylide在相同的條件下得到(E)-烯烴。7) 亞穩(wěn)定的Ylide生成的烯烴選擇性差。8) 通常用醚作溶劑，比如THF, Et2O, DME, MTBE, 或者甲苯。Wittig反應(yīng)91三、Wittig反應(yīng)的改進(jìn)（Modification）1) Horner-Wittig反應(yīng)是用含膦氧化物的Ylide代替三芳基膦；2) 用穩(wěn)

57、定的烷基膦碳負(fù)離子(carbanion)被稱為Horner-Wadsworth-Emmons反應(yīng)，生成(E)-,-不飽和酯。3) 在Schlosser改進(jìn)中，在反應(yīng)體系中加入2當(dāng)量的鹵化鋰，不穩(wěn)定的ylide生成純的(E)-烯烴。4) 不對(duì)稱的Wittig反應(yīng)也有研究。5) 固相Wittig反應(yīng)使產(chǎn)物和副產(chǎn)物三苯基氧膦容易分離。Wittig反應(yīng)92四、機(jī)理（Mechanism） Wittig反應(yīng)93五、應(yīng)用（Application）在全合成(+)-discodermolide過程的最后一步反應(yīng)，A.B. Smith及其合作者應(yīng)用高(Z)-選擇性的Wittig反應(yīng)將兩個(gè)高級(jí)中間體偶聯(lián)起來的方法實(shí)

58、現(xiàn)。鏻鹽用烷基碘化物、三苯基膦和Hnigs堿(二異丙基乙胺)在高壓下制備得到。用其他的方法會(huì)造成一定量的副反應(yīng)，并且可能分解。二異丙基乙胺能夠捕獲任何可能生成的HI。HI是造成分解的原因。鏻鹽用NaHMDS脫除質(zhì)子生成Ylide，然后再和醛反應(yīng)獲得設(shè)想的C8-C9高(Z)-選擇性的烯烴。Wittig反應(yīng)94Wolff-Kishner-黃鳴龍反應(yīng)Wolff-Kishner-黃鳴龍反應(yīng)95Wolff-Kishner-黃鳴龍反應(yīng)一、背景（Background）1911年，N. Kishner報(bào)道了這樣一個(gè)結(jié)果。將腙（Hydrozone，由羰基和肼反應(yīng)得到）滴加到熱的KOH和鍍鉑的多孔板的混合物上得到了相應(yīng)的烷烴。 一年后，L. Wolff獨(dú)立報(bào)道