良好的藥品注冊(cè)申報(bào)資料要求和審查要點(diǎn)申報(bào)注冊(cè)部姚明明課件

1、良好的藥品注冊(cè)申報(bào)資料良好的藥品注冊(cè)申報(bào)資料要求和審查要點(diǎn)要求和審查要點(diǎn)申報(bào)注冊(cè)部申報(bào)注冊(cè)部 姚明明姚明明2主要內(nèi)容v前言v良好的申報(bào)資料質(zhì)量體系v申報(bào)資料審查要點(diǎn)3前 言新法規(guī)對(duì)申報(bào)資料提出了新要求新法規(guī)對(duì)申報(bào)資料提出了新要求立規(guī)要義立規(guī)要義 新藥新藥“新新”、 改劑型改劑型“優(yōu)優(yōu)” 仿制仿制“同同”、 資料資料“實(shí)實(shí)” 4藥品注冊(cè)的申報(bào)和審批程序變化藥品注冊(cè)的申報(bào)和審批程序變化原：注冊(cè)申報(bào)原：注冊(cè)申報(bào)資料審評(píng)審批資料審評(píng)審批變化為：變化為：注冊(cè)申報(bào)注冊(cè)申報(bào)資料審評(píng)資料審評(píng)+ +研制現(xiàn)場(chǎng)核查研制現(xiàn)場(chǎng)核查+ +生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查+ +動(dòng)態(tài)檢驗(yàn)動(dòng)態(tài)檢驗(yàn)+ +試驗(yàn)驗(yàn)證試驗(yàn)驗(yàn)證-審評(píng)審批體系審

2、評(píng)審批體系-監(jiān)管理念的變化：研究過(guò)程的監(jiān)管監(jiān)管理念的變化：研究過(guò)程的監(jiān)管 注冊(cè)與監(jiān)管相結(jié)合注冊(cè)與監(jiān)管相結(jié)合-申報(bào)資料要滿足程序變化的要求申報(bào)資料要滿足程序變化的要求5良好申報(bào)資料質(zhì)量體系良好申報(bào)資料質(zhì)量體系 Good Dossier Practices （GDP）6項(xiàng)目立題：項(xiàng)目立題：信息調(diào)研立題論證研究計(jì)劃試驗(yàn)研究：試驗(yàn)研究： 試驗(yàn)方案試驗(yàn)研究結(jié)果分析數(shù)據(jù)管理文獻(xiàn)檢索試驗(yàn)和數(shù)據(jù)試驗(yàn)和數(shù)據(jù)資料撰寫：資料撰寫：整理撰寫 申報(bào)資料依照法規(guī)、 指導(dǎo)原則注冊(cè)申報(bào)注冊(cè)申報(bào)內(nèi)部審核內(nèi)部審核注冊(cè)申報(bào)溝通交流受理審查受理審查研制核查研制核查藥品檢驗(yàn)藥品檢驗(yàn)技術(shù)審評(píng)技術(shù)審評(píng)生產(chǎn)檢查生產(chǎn)檢查行政審批行政審批7申報(bào)

3、資料內(nèi)部質(zhì)控審核機(jī)制申報(bào)資料內(nèi)部質(zhì)控審核機(jī)制起草起草審核審核確認(rèn)確認(rèn)提交提交起草：主要試驗(yàn)者起草：主要試驗(yàn)者 全面準(zhǔn)確反映研究設(shè)計(jì)、過(guò)程、結(jié)果、數(shù)全面準(zhǔn)確反映研究設(shè)計(jì)、過(guò)程、結(jié)果、數(shù) 據(jù)與圖譜、支持性的文獻(xiàn)資料等據(jù)與圖譜、支持性的文獻(xiàn)資料等審核：審核：試驗(yàn)負(fù)責(zé)人試驗(yàn)負(fù)責(zé)人 審核申報(bào)資料、與原始資料一致性審核申報(bào)資料、與原始資料一致性 審核文獻(xiàn)整理以及研究資料翻譯的準(zhǔn)確性審核文獻(xiàn)整理以及研究資料翻譯的準(zhǔn)確性 委托、購(gòu)買的資料委托、購(gòu)買的資料8確認(rèn)：確認(rèn)：項(xiàng)目負(fù)責(zé)人、注冊(cè)人員項(xiàng)目負(fù)責(zé)人、注冊(cè)人員 檢查各研究資料之間的邏輯關(guān)系、支持注冊(cè)目的檢查各研究資料之間的邏輯關(guān)系、支持注冊(cè)目的 檢查是否滿足注冊(cè)

4、申報(bào)（核查、檢查、驗(yàn)檢查是否滿足注冊(cè)申報(bào)（核查、檢查、驗(yàn) 證、檢驗(yàn)）的要求證、檢驗(yàn)）的要求提交：注冊(cè)人員按規(guī)定的程序提交資料提交：注冊(cè)人員按規(guī)定的程序提交資料 注冊(cè)人員與監(jiān)管部門的溝通注冊(cè)人員與監(jiān)管部門的溝通 申報(bào)資料審查要點(diǎn)申報(bào)資料審查要點(diǎn) -審核機(jī)制的技術(shù)依據(jù)審核機(jī)制的技術(shù)依據(jù)9 藥品注冊(cè)申報(bào)資料審查要點(diǎn)藥審中心（化學(xué)藥品）10項(xiàng)目立題：項(xiàng)目立題： 信息調(diào)研 立題論證 研究計(jì)劃試驗(yàn)研究：試驗(yàn)研究： 試驗(yàn)方案 試驗(yàn)研究 結(jié)果分析 數(shù)據(jù)管理 文獻(xiàn)檢索資料撰寫：資料撰寫： 整理撰寫 申報(bào)資料 依照法規(guī)、 指導(dǎo)原則注冊(cè)申報(bào)注冊(cè)申報(bào) 內(nèi)部審核 注冊(cè)申報(bào) 溝通交流 受理審查 研制核查 藥品檢驗(yàn) 技術(shù)審

5、評(píng) 生產(chǎn)檢查 行政審批 立項(xiàng)審查 研究審查 資料審查 申報(bào)審查11立卷審查p性質(zhì)：資料完整性審查性質(zhì)：資料完整性審查范圍：范圍：化學(xué)藥品化學(xué)藥品5 5、6 6類，中藥類，中藥8 8、9 9類類依據(jù)：依據(jù)：現(xiàn)行現(xiàn)行藥品注冊(cè)管理辦法藥品注冊(cè)管理辦法、技術(shù)指導(dǎo)原、技術(shù)指導(dǎo)原則、技術(shù)審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)和相關(guān)要求則、技術(shù)審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)和相關(guān)要求結(jié)果：結(jié)果： 研究嚴(yán)重欠缺或存在嚴(yán)重問(wèn)題，則及時(shí)退出審評(píng)；研究嚴(yán)重欠缺或存在嚴(yán)重問(wèn)題，則及時(shí)退出審評(píng)； 資料不完整及時(shí)補(bǔ)正；可評(píng)價(jià)資料快速進(jìn)入審評(píng)隊(duì)資料不完整及時(shí)補(bǔ)正；可評(píng)價(jià)資料快速進(jìn)入審評(píng)隊(duì) 列列, ,保證審評(píng)資源有效利用。保證審評(píng)資源有效利用。12選擇最關(guān)鍵問(wèn)題，而不是面面俱

6、到，不局限于注 冊(cè)申報(bào)資料編號(hào)。立卷審查要點(diǎn)包括六個(gè)部分 基本信息基本信息 管理信息管理信息 藥學(xué)研究信息藥學(xué)研究信息 藥理毒理研究信息藥理毒理研究信息臨床研究信息臨床研究信息 審查結(jié)論審查結(jié)論13藥學(xué)研究藥學(xué)研究 原料藥申請(qǐng)?jiān)纤幧暾?qǐng) 質(zhì)量研究質(zhì)量研究 穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究立題目的立題目的劑型劑型規(guī)格規(guī)格啟動(dòng)一個(gè)專業(yè)啟動(dòng)一個(gè)專業(yè)技術(shù)審評(píng)的審技術(shù)審評(píng)的審評(píng)的程序評(píng)的程序藥理毒理研究藥理毒理研究 特殊安全性特殊安全性 其他實(shí)驗(yàn)其他實(shí)驗(yàn)臨床研究資料臨床研究資料 臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn) 生物等效性生物等效性 其他其他圖譜資料圖譜資料核查報(bào)告核查報(bào)告 14審查要點(diǎn)立題目的與基礎(chǔ)u依據(jù)依據(jù) 注冊(cè)辦法第47條及

7、74條分別對(duì)改劑型“優(yōu)”以及仿制藥“同”做出明確規(guī)定。u關(guān)注！關(guān)注！ 原藥品（原劑型、被仿制藥品）：上市基礎(chǔ)牢靠程度，安全性、有效性及質(zhì)量情況，近來(lái)臨床應(yīng)用情況。 改劑型改劑型：立題的必要性，技術(shù)優(yōu)勢(shì)，質(zhì)量及安全性的提高情況，臨床應(yīng)用優(yōu)勢(shì)。 仿制藥仿制藥：應(yīng)擇優(yōu)選擇具有系統(tǒng)研究基礎(chǔ)和研究信息的原研產(chǎn)品作為對(duì)照藥品，進(jìn)行系統(tǒng)對(duì)比研究。u審查要點(diǎn)審查要點(diǎn)v 原藥品（原劑型或被仿制藥）的上市基礎(chǔ)如何？v 是否提供了充分的原藥品安全性有效性信息？v 原產(chǎn)品是否明確？v 原產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)？批準(zhǔn)文號(hào)？15審查要點(diǎn)規(guī)格合理性u(píng)依據(jù)依據(jù) 關(guān)于加強(qiáng)藥品規(guī)格和包裝規(guī)格管理的通知國(guó)食藥監(jiān)注(2004)91號(hào)u關(guān)注！關(guān)

8、注！ 必要性及合理性原則，已上市規(guī)格對(duì)臨床用藥的基本滿足程度；當(dāng)已上市規(guī)格不再符合臨床用藥需要時(shí)，則不予以批準(zhǔn)。u審查要點(diǎn)審查要點(diǎn)v 是否大于成人單次最大劑量？是否大于成人單次最大劑量？v 是否小于最小使用劑量？是否論證其合理性？是否小于最小使用劑量？是否論證其合理性？v 是否與已上市同品種規(guī)格一致？是否與已上市同品種規(guī)格一致？v 是否不再符合臨床用藥需要？是否不再符合臨床用藥需要？v 注射劑：是否符合常用規(guī)格要求？注射劑：是否符合常用規(guī)格要求？16審查要點(diǎn)劑型合理性u(píng)依據(jù)：依據(jù)： 中國(guó)藥典v關(guān)注！關(guān)注！ 藥物的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性、臨床用藥順應(yīng)性。 5類藥物申請(qǐng)更應(yīng)加以關(guān)注。v審查要點(diǎn)審查要點(diǎn)v

9、 是否水溶性藥物制成分散片？干混懸劑？v 是否難溶性藥物制成泡騰片？泡騰顆粒？v 互改注射劑的無(wú)菌保證水平如何?173號(hào)資料（立題目的與依據(jù)）號(hào)資料（立題目的與依據(jù)）v1.品種的基本情況v2. 立題背景（國(guó)外上市、市場(chǎng)銷售情況等）v3. 品種的特點(diǎn)v4. 國(guó)內(nèi)外有關(guān)品種的知識(shí)產(chǎn)權(quán)情況v5. 綜合分析（規(guī)格、劑型的選擇依據(jù)）v6. 參考文獻(xiàn)側(cè)重點(diǎn)：新藥要側(cè)重點(diǎn)：新藥要“新新”；改劑型要；改劑型要“優(yōu)優(yōu)”；仿制藥要；仿制藥要“同同”。18審查要點(diǎn)藥學(xué)研究資料原料藥申請(qǐng)（原料藥申請(qǐng)（1 1）l依據(jù)：依據(jù)： 指導(dǎo)原則:為保證原料藥和制劑質(zhì)量，需要對(duì)起始原料和生產(chǎn)工藝充分研究，制定詳細(xì)可靠過(guò)程控制方法。

10、l關(guān)注！關(guān)注！ 起始原料、試劑、溶劑、制備中間體的質(zhì)量控制;工藝條件和工藝參數(shù)的選擇、優(yōu)化及控制方法。l審查要點(diǎn)審查要點(diǎn) 是采用粗品精制制備嗎？ 是采用購(gòu)買中間體一步合成反應(yīng)制備嗎？ 是采用購(gòu)買游離酸、游離堿一步成鹽制備嗎？ 是否提供充分、詳細(xì)的粗品、中間體、游離酸、堿生產(chǎn)工藝、過(guò)程控制資料？19審查要點(diǎn)藥學(xué)研究資料原料藥申請(qǐng)（原料藥申請(qǐng)（2 2）v依據(jù)：依據(jù)： 指導(dǎo)原則：在原料藥、輔料及制劑生產(chǎn)中應(yīng)該避免使用一類溶劑，當(dāng)涉及使用時(shí)，重新設(shè)計(jì)不使用的合成路線，或進(jìn)行替代研究。一類溶劑：一類溶劑：苯、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烯、1,1,1-三氯乙烷。v關(guān)注！關(guān)注！ 必須使用時(shí)，

11、提供證據(jù)，證明不可替代性；嚴(yán)格控制殘留量，進(jìn)行殘留量檢查。v審查要點(diǎn)審查要點(diǎn) 是否使用了指導(dǎo)原則界定的一類溶劑？ 是否進(jìn)行了替代研究？ 是否具有不可替代性證明和支持性資料？20審查要點(diǎn)藥學(xué)研究資料注射劑申請(qǐng)（注射劑申請(qǐng)（1）l依據(jù)依據(jù) 注射劑技術(shù)要求l關(guān)注！關(guān)注！ 原、輔料： 合法來(lái)源 精制并制定符合注射級(jí)別的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) 輔料：種類及用量盡可能少、常用 終端滅菌條件 F08 無(wú)菌工藝除菌過(guò)濾微孔濾膜孔徑0.22 ml審查要點(diǎn)審查要點(diǎn) 原、輔料是否符合注射級(jí)別？ 無(wú)菌保證： 濕熱滅菌 ：F0 大于8 ？ _，_分鐘？ 無(wú)菌工藝：微孔濾膜孔徑_m？ 生產(chǎn)環(huán)境？GMP？ 工藝驗(yàn)證？21審查要點(diǎn)藥學(xué)研究

12、資料制備工藝制備工藝v依據(jù)：依據(jù)： 注冊(cè)辦法規(guī)定：工藝研究試制、工藝驗(yàn)證資料及核查。v關(guān)注！關(guān)注！ 6類申請(qǐng)的生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查在前，資料應(yīng)如實(shí)反映試制制備情況。v審查要點(diǎn)審查要點(diǎn) 試制規(guī)模？ 是否提供工藝驗(yàn)證資料？22審查要點(diǎn)藥學(xué)研究資料質(zhì)量研究質(zhì)量研究v依據(jù)：依據(jù)： 注冊(cè)辦法、指導(dǎo)原則、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)v關(guān)注！關(guān)注！ 質(zhì)量研究的針對(duì)性、全面性，應(yīng)對(duì)反映和控制藥品質(zhì)量的主要質(zhì)控項(xiàng)目進(jìn)行系統(tǒng)研究。v審查要點(diǎn)審查要點(diǎn)是否進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)研究和考察？有關(guān)物質(zhì)研究圖譜？是否進(jìn)行難溶性固體口服制劑的溶出度/釋放度研究？是否對(duì)復(fù)方制劑中各活性成分含量測(cè)定研究？注射劑抑菌劑、抗氧劑定量檢查研究？滴眼劑已有要求。是否對(duì)未研究

13、項(xiàng)目做出合理說(shuō)明和論述？23審查要點(diǎn)藥學(xué)研究資料穩(wěn)定性研究穩(wěn)定性研究v依據(jù)依據(jù) 穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則、中國(guó)藥典v關(guān)注！關(guān)注！ 起始和試驗(yàn)中間各個(gè)取樣點(diǎn)獲得的實(shí)際分析數(shù)據(jù)，附相應(yīng)圖譜。如在某個(gè)時(shí)間點(diǎn)多次檢測(cè)，應(yīng)提供所有檢測(cè)結(jié)果及其相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差。v審查要點(diǎn)審查要點(diǎn) 考察批次？ 樣品批量？ 包裝？ 考察條件及時(shí)間點(diǎn)？加速？長(zhǎng)期？ 考察指標(biāo)是否全面？ 是否提供有關(guān)物質(zhì)等考察圖譜？24審查要點(diǎn)藥理毒理研究資料v制劑特殊安全性實(shí)驗(yàn)制劑特殊安全性實(shí)驗(yàn) 過(guò)敏性試驗(yàn)靜脈注射肌肉注射主動(dòng)全身過(guò)敏實(shí)驗(yàn)被動(dòng)皮膚過(guò)敏實(shí)驗(yàn)外用制劑主動(dòng)皮膚過(guò)敏實(shí)驗(yàn) 刺激性試驗(yàn)靜脈注射血管刺激性肌肉注射肌肉刺激性皮膚給藥皮膚刺激性 溶血性

14、試驗(yàn)注射劑251627號(hào)資料（藥理毒理）號(hào)資料（藥理毒理）v1. 與委托研究單位簽訂委托試驗(yàn)合同。v2. 依據(jù)相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，仔細(xì)驗(yàn)收試驗(yàn)報(bào)告。查對(duì)圖片和圖譜。v3. 若未進(jìn)行某項(xiàng)研究，需要說(shuō)明原因。v4. 合格的檢驗(yàn)報(bào)告書。26審查要點(diǎn)臨床研究資料p生物等效性試驗(yàn)生物等效性試驗(yàn)l依據(jù)：依據(jù)：人體生物利用度和生物等效性研究指導(dǎo)原則l關(guān)注！關(guān)注！實(shí)驗(yàn)方法、參比制劑要求、結(jié)果參數(shù)、全部圖譜v審查要點(diǎn)審查要點(diǎn) 受試者例數(shù) ？ 消除半衰期 ？ 給藥方法是否與臨床推薦用藥方法相符？ 清洗期 ？ 100%受試者樣品測(cè)試的色譜圖？ 相應(yīng)分析批的標(biāo)準(zhǔn)曲線的色譜圖？ 相應(yīng)批次質(zhì)控樣品的色譜圖 ？ AUC0-t

15、 （1-2）%置信區(qū)間？ 80%-125% Cmax （1-2）%置信區(qū)間？ 70%-143% 參比制劑： 藥品名稱？ 批準(zhǔn)文號(hào)？ 生產(chǎn)企業(yè)？ 是否符合臨床批件要求？27審查要點(diǎn)臨床研究資料p臨床試驗(yàn)臨床試驗(yàn)v審查要點(diǎn)審查要點(diǎn) 臨床試驗(yàn)計(jì)劃與方案？ 統(tǒng)計(jì)報(bào)告？ 分中心臨床試驗(yàn)小結(jié)報(bào)告？ 臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)？ 臨床批件要求補(bǔ)充的研究資料？（申請(qǐng)生產(chǎn)）28審查要點(diǎn)其他資料v申報(bào)生產(chǎn)資料申報(bào)生產(chǎn)資料v特別關(guān)注！ 與臨床前是否有所不同，是否有補(bǔ)充研究事項(xiàng)，研究的整體性，臨床批件是否留有繼續(xù)研究事項(xiàng)要求。v審查要點(diǎn) (1)(1)變化補(bǔ)充研究變化補(bǔ)充研究 與申報(bào)臨床試驗(yàn)資料相比，處方、工藝是否發(fā)生變化？ 是否進(jìn)行了相應(yīng)研究？是否進(jìn)行后續(xù)穩(wěn)定性試驗(yàn)資料？ (2)