赫賽汀輔助治療-N9831-B31_20121018LM

1、僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用NCCTG N9831/NSABP-B31研究進(jìn)展研究進(jìn)展施維186-1621-0325僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用聲明聲明 本幻燈片中涉及未在中國批準(zhǔn)的處方信息。僅供內(nèi)部學(xué)本幻燈片中涉及未在中國批準(zhǔn)的處方信息。僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)，不得應(yīng)用于產(chǎn)品的推廣及商業(yè)交流。詳細(xì)處方信息，請習(xí)，不得應(yīng)用于產(chǎn)品的推廣及商業(yè)交流。詳細(xì)處方信息，請參考國家食品和藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的藥品說明書。參考國家食品和藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的藥品說明書。 羅氏集團(tuán)員工有義務(wù)保證內(nèi)部材料不被隨意擴(kuò)大應(yīng)用。羅氏集團(tuán)員工有義務(wù)保證內(nèi)部材料不被隨意擴(kuò)大應(yīng)用。如遇外部專業(yè)人員索取未經(jīng)批準(zhǔn)處方信息，請聯(lián)系：如遇外部專業(yè)人員索取未經(jīng)批準(zhǔn)處方信

2、息，請聯(lián)系：醫(yī)學(xué)信息官醫(yī)學(xué)信息官(MIO)：C;選擇7 醫(yī)學(xué)科學(xué)聯(lián)絡(luò)官醫(yī)學(xué)科學(xué)聯(lián)絡(luò)官(MSL)：聯(lián)系方式參見本幻燈片最后一頁僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用內(nèi)容內(nèi)容NSABP-B31/NCCTG N9831研究概況介紹研究概況介紹N9831研究各主要時(shí)期相關(guān)進(jìn)展報(bào)導(dǎo)研究各主要時(shí)期相關(guān)進(jìn)展報(bào)導(dǎo)僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用NSABP-B31和和NCCTG N9831是兩大是兩大北美多中心曲妥珠單抗輔助治療臨床研究北美多中心曲妥珠單抗輔助治療臨床研究LN, 淋巴結(jié) RT, 放療 AC, 多柔比星環(huán)磷酰胺 T, 紫杉醇 H, 曲妥珠單抗 DFS, 無病生存期NSABP-B31NCCTG

3、 N9831負(fù)責(zé)組織負(fù)責(zé)組織全國乳腺癌和腸道癌外科輔助治療項(xiàng)目組（NSABP）北中部癌癥治療組（NCCTG）試驗(yàn)開始試驗(yàn)開始2000.2-2005.42000.5-2005.4治療方法分類治療方法分類同期聯(lián)合治療研究序貫治療對比同期聯(lián)合治療研究入組患者入組患者2101例, LN+,基線心功能 50%,H治療期間RT3505例, LN+/-,基線心功能 50%,H治療期間RT分組分組Arm 1: AC-TArm 2: AC-THArm A: AC-TArm B:AC-T-H Arm C:AC-TH臨床方案臨床方案兩者相似：H為單周方案，只是紫杉醇的用法不同T：三周方案T：每周方案主要研究終點(diǎn)主要

4、研究終點(diǎn)DFS聯(lián)合分析聯(lián)合分析研究組研究組（第2組和C組）: ACT+H對照組對照組（第1組和A組）: ACT（B組的數(shù)據(jù)未被納入分析，因患者的曲妥珠單抗與紫杉醇的治療不是同時(shí)開始）僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用NSABP B-31和和NCCTG N9831研究的里程碑研究的里程碑ASCO, 美國臨床腫瘤學(xué)會(huì) JCO, 美國臨床腫瘤學(xué)雜志 PTEN, 腫瘤抑制基因NSABP B-31和和NCCTG N9831試驗(yàn)開始試驗(yàn)開始2000年年 2005年年B-31/N9831 研究薈萃分析研究薈萃分析2007年年2007ASCO 報(bào)導(dǎo)進(jìn)展報(bào)導(dǎo)進(jìn)展l N9831/B-31中位隨訪中位隨訪3年年的研究數(shù)據(jù)的研究數(shù)據(jù)2

5、009 SABCS報(bào)報(bào)導(dǎo)進(jìn)展導(dǎo)進(jìn)展l N9831中位隨訪中位隨訪5年年的研究數(shù)據(jù)的研究數(shù)據(jù)l 來自來自 N9831 試驗(yàn)的試驗(yàn)的數(shù)據(jù)：盡管數(shù)據(jù)：盡管HER2陽陽性定義改變，但曲性定義改變，但曲妥珠單抗的獲益仍妥珠單抗的獲益仍均相似均相似2009年年2011 ASCO報(bào)報(bào)導(dǎo)相關(guān)研究導(dǎo)相關(guān)研究l PTEN對曲妥珠對曲妥珠單抗治療單抗治療的影響的影響2011年年2011 JCOl N9831/B31中中位隨訪位隨訪4年的研究年的研究數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)l N9831中位隨中位隨訪訪6年的研究數(shù)據(jù)年的研究數(shù)據(jù)B31 五年累五年累計(jì)心臟安全計(jì)心臟安全性評(píng)價(jià)性評(píng)價(jià)（ASCO LBA513）2008年年N9831 三年

6、累計(jì)三年累計(jì)心臟安全心臟安全性評(píng)價(jià)性評(píng)價(jià)（JCO ）2012年年2012 SABCS 報(bào)導(dǎo)進(jìn)展報(bào)導(dǎo)進(jìn)展l N9831/B-31中中位位隨訪隨訪8.4年數(shù)年數(shù)據(jù)據(jù)僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用B-31/N9831 研究薈萃分析研究薈萃分析（ 2005年年4月）月）僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用聯(lián)合試驗(yàn)設(shè)計(jì)聯(lián)合試驗(yàn)設(shè)計(jì)Romond et al N Engl J Med 2005; 353: 1673-1684NSABP B-31 NCCTG N9831Arm 1Arm 2Arm AArm BArm C= = 多柔比星多柔比星 60 mg/m60 mg/m2 2 ，環(huán)磷酰胺，環(huán)磷酰胺 600 mg/m600 mg/m2 2 q

7、 3 wk x 4 q 3 wk x 4= = 紫杉醇紫杉醇 175 mg/m175 mg/m2 2 q 3 wk x 4 q 3 wk x 4= =紫杉醇紫杉醇 80 mg/m80 mg/m2 2/wk x 12/wk x 12= = 曲妥珠單抗曲妥珠單抗 4mg/kg 4mg/kg 首劑首劑+ 2 mg/kg/wk x 51+ 2 mg/kg/wk x 51對照組對照組: AC: ACT T 研究組研究組: AC: ACT+HT+HAC, 多柔比星環(huán)磷酰胺 T, 紫杉醇 H, 曲妥珠單抗僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用Kaplan-Meier法估計(jì)的無病生存率和法估計(jì)的無病生存率和總體生存率總體生存率Ro

8、mond EH,et al. N Engl J Med. 2005 Oct 20;353(16):1673-84無病生存率無病生存率（圖（圖A）總體生存率（圖總體生存率（圖B）僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用Kaplan-Meier法估計(jì)的無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率法估計(jì)的無遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率Romond EH,et al. N Engl J Med. 2005 Oct 20;353(16):1673-84僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用有效性終點(diǎn)事件有效性終點(diǎn)事件Romond EH,et al. N Engl J Med. 2005 Oct 20;353(16):1673-84僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用 2012年，年，SABCS大會(huì)，發(fā)表大會(huì)，發(fā)表 N

9、9831/B31中位中位隨訪隨訪8.4年年的研究數(shù)據(jù)的研究數(shù)據(jù)僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用B-31/N9831研究的無病生存（DFS）顯示：ACT+H方案顯著優(yōu)于ACT方案（HR=0.60 (95% CI 0.53-0.68) P0.0001）。聯(lián)合分析聯(lián)合分析: 8.4年隨訪時(shí)曲妥珠單抗組年隨訪時(shí)曲妥珠單抗組具有顯著的具有顯著的DFS獲益獲益年年僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用B-31/N9831研究的總生存（OS）顯示：ACT+H方案顯著優(yōu)于ACT方案（HRadj=0.63 (95% CI 0.54-0.73) P0.0001）。聯(lián)合分析聯(lián)合分析: 中位中位8.4年長期隨訪時(shí)顯示，年長期隨訪時(shí)顯示，曲妥珠單抗曲妥珠單

10、抗治療的治療的OS獲益顯著獲益顯著年僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用OS 亞組分析亞組分析ACTH vs. ACT影響因子影響因子病例病例事件數(shù)事件數(shù)ACTACTH風(fēng)險(xiǎn)比風(fēng)險(xiǎn)比40 years40-4950-5960+ yearsER- and PR-ER+ or PR+0-2cm2.1-5.0cm5.1cm+LN 0LN 1-3LN 4-9LN 10+GoodIntermediatePoor65413731336683182822151598209634528221441084536761123280165121129103212206129239501116113311381082994587906414

11、913767176429104103701592190.670.650.680.510.650.610.510.680.580.940.590.720.560.110.520.67HR with 95% CI0.511.52年齡年齡激素受體狀態(tài)激素受體狀態(tài)腫瘤大小腫瘤大小淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組織學(xué)分級(jí)組織學(xué)分級(jí)0.0僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用聯(lián)合分析聯(lián)合分析: 心臟事件的獨(dú)立性判定心臟事件的獨(dú)立性判定Russell SD, et al. J Clin Oncol. 2010 Jul 20;28(21):3416-21確認(rèn)的心臟事件確認(rèn)的心臟事件, n (%)ACT(n=1755)ACTH(n=1799)

12、全部事件全部事件 8 (0.5)36 (2.0)癥狀性癥狀性CHF7 (0.4)34 (1.9)疑似心源性死亡疑似心源性死亡1 (0.1)2 (0.1)住院治療住院治療5 (0.3)11 (0.6)康復(fù)康復(fù)331曲妥珠單抗曲妥珠單抗治療治療組的癥狀性心臟事件發(fā)病率極低，組的癥狀性心臟事件發(fā)病率極低，只有只有2.0%，其中大部分患者經(jīng)治療后康復(fù)，其中大部分患者經(jīng)治療后康復(fù)AC, 多柔比星環(huán)磷酰胺 T, 紫杉醇 H, 曲妥珠單抗CHF 充血性心衰僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用2009 SABCS報(bào)導(dǎo)進(jìn)展報(bào)導(dǎo)進(jìn)展N9831中位隨訪中位隨訪5年的研究數(shù)據(jù)年的研究數(shù)據(jù)僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用N9831:研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)Per

13、ez EA et al: J Clin Oncol 2008;26:1231-8隨 機(jī) 化A組：AC q 3w x 4 紫杉醇 qw x 12B組：AC q 3w x 4 紫杉醇 qw x 12 曲妥珠單抗 qw x 52 紫杉醇 qw x 12+ 曲妥珠單抗 qw x 12n=3,505Perez EA有適應(yīng)癥時(shí)，放療和/或激素治療C組：AC q 3w x 4 曲妥珠單抗：4mg/kg 起始劑量，之后2mg/kgA：多柔比星 60mg/m2C：環(huán)磷酰胺 600mg/m2紫杉醇：80mg/m2/wk x 12q 3w：每3周qw：每周僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用N9831Perez et al. SABC

14、S 2009. Abstr 80Perez EA,etal. J Clin Oncol. 2011 Dec 1;29(34):4491-7 療效結(jié)果療效結(jié)果 *納入交叉入組的患者數(shù)據(jù)截至2009年11月3日3025495-6對照組對照組 (A)*AC Tvs 序貫組序貫組 (B)*AC T HAC, 多柔比星環(huán)磷酰胺 T, 紫杉醇 H, 曲妥珠單抗2005年4月進(jìn)行B-31 / N9831研究聯(lián)合分析，曲妥珠單抗同步化療臨床獲益顯著。 如與入組時(shí)和完成6個(gè)月化療時(shí)進(jìn)行比較，患者的左心射血分?jǐn)?shù)（LVEF）達(dá)到可接受水平，隨機(jī)分配到A組患者允許接受曲妥珠單抗，隨機(jī)分配到B組患者允許開始或轉(zhuǎn)換到曲妥

15、珠單抗同步紫杉醇治療。僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用N9831: A 組組vs B 組組比較比較(根據(jù)根據(jù)患者特征的調(diào)整患者特征的調(diào)整DFS)Perez et al. SABCS 2009. Abstr 80參數(shù)參數(shù)分類分類N風(fēng)險(xiǎn)比風(fēng)險(xiǎn)比P值值入組時(shí)年齡40-59歲40歲或60歲1,4337510.7310.0025淋巴結(jié)陽性數(shù)目10或更多4-90-32965831,3053.111.8610.00015cm5cm1,9951891.6110.0016雌激素受體陰性陽性1,0621,1221.4810.0001治療組ACTHACT1,0871,0970.67（0.55-0.82）10.0001DFS, 無病

16、生存期 AC, 多柔比星環(huán)磷酰胺 T, 紫杉醇 H, 曲妥珠單抗僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用N9831N9831試驗(yàn)中位隨訪五年結(jié)果試驗(yàn)中位隨訪五年結(jié)果: :序貫曲妥珠單抗治療序貫曲妥珠單抗治療帶來顯著的無病生存獲益帶來顯著的無病生存獲益Perez et al. SABCS 2009. Abstr 8080.1%85.2%71.9%79.7%隨機(jī)化后時(shí)間隨機(jī)化后時(shí)間 (年年)隨訪年數(shù)中位值隨訪年數(shù)中位值=5.5年年*ACTHACT事件事件164222N10971087HR95% CIP值值0.670.55, 0.820.0005ACTHACT100806040200無病生存無病生存 (%)012345AC

17、, 多柔比星環(huán)磷酰胺 T, 紫杉醇 H, 曲妥珠單抗僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用5 5年年DFSDFS比較小結(jié)：比較小結(jié)：A組組 vs vs B組組 達(dá)到達(dá)到 67% 的計(jì)劃事件數(shù)的計(jì)劃事件數(shù) (386 事件數(shù)事件數(shù))2,184 例患者例患者, 中位隨訪中位隨訪: 5.5年年75%的患者至少隨訪的患者至少隨訪 5 年年AC T化療后序貫曲妥珠單抗提高化療后序貫曲妥珠單抗提高DFS Log rank P=0.0005跨越邊界有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義跨越邊界有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 預(yù)設(shè)預(yù)設(shè)P= 0.001估計(jì)風(fēng)險(xiǎn)比估計(jì)風(fēng)險(xiǎn)比: 0.7095% CI: 0.57- 0.86Perez et al. SABCS 200

18、9. Abstr 80DFS, 無病生存期 AC, 多柔比星環(huán)磷酰胺 T, 紫杉醇 H, 曲妥珠單抗僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用N9831Perez et al. SABCS 2009. Abstr 80序貫組序貫組 (B組組) vsAC T H同步組同步組 (C組組)AC T+H HAC, 多柔比星環(huán)磷酰胺 T, 紫杉醇 H, 曲妥珠單抗僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用參數(shù)參數(shù)分類分類NHRP值值淋巴結(jié)陽性數(shù)目10或更多4-90-32424881,0732.241.5615cm2.1-5.0cm2cm1669897481.841.5710.00190.0005雌激素受體陰性陽性9349691.7810.

19、0001治療組ACT+HHACTH9499540.75(0.60-0.94)10.0134Perez et al. SABCS 2009. Abstr 80N9831: B 組組vs C 組組比較比較(按患者特征的調(diào)整按患者特征的調(diào)整DFS)DFS, 無病生存期 AC, 多柔比星環(huán)磷酰胺 T, 紫杉醇 H, 曲妥珠單抗僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用N9831試驗(yàn)中位隨訪五年結(jié)果試驗(yàn)中位隨訪五年結(jié)果: :曲妥珠單抗同步曲妥珠單抗同步給藥比序貫給藥給藥比序貫給藥DFS更具優(yōu)勢更具優(yōu)勢Perez et al. SABCS 2009. Abstr 80隨訪時(shí)間中位值隨訪時(shí)間中位值=5.5年年*84.2%89.1%7

20、9.8%85.7%隨機(jī)化后時(shí)間隨機(jī)化后時(shí)間 (年年)ACTHH ACTH 事件事件138174n949954HR95% CIP值值0.750.60, 0.940.0190ACTHHACTH100806040200無病生存無病生存(%)012345DFS, 無病生存期 AC, 多柔比星環(huán)磷酰胺 T, 紫杉醇 H, 曲妥珠單抗僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用5 5年年DFSDFS比較小結(jié)：比較小結(jié)： B 組組vsvs C組組 比較比較達(dá)到達(dá)到 50%的計(jì)劃事件數(shù)的計(jì)劃事件數(shù) (312 事件數(shù)事件數(shù))1,903 例例, 中位隨訪時(shí)間：中位隨訪時(shí)間：5.3 年年75% 的患者隨訪的患者隨訪5年年在在A

21、C T中因加入曲妥珠單抗的時(shí)間不同而產(chǎn)中因加入曲妥珠單抗的時(shí)間不同而產(chǎn)生生DFS差異差異Log rank P=0.019沒有跨越邊界的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義沒有跨越邊界的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 預(yù)設(shè)預(yù)設(shè)P= 0.00116估計(jì)風(fēng)險(xiǎn)比估計(jì)風(fēng)險(xiǎn)比: 0.7795% CI: 0.61- 0.96Perez et al. SABCS 2009. Abstr 80DFS, 無病生存期 AC, 多柔比星環(huán)磷酰胺 T, 紫杉醇 H, 曲妥珠單抗僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用2011 JCO發(fā)表最新進(jìn)展發(fā)表最新進(jìn)展N9831中位隨訪中位隨訪6年的研究數(shù)據(jù)年的研究數(shù)據(jù)僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用N9831研究中位隨訪六年結(jié)果：研究中位隨訪六年結(jié)果：序貫治療中觀

22、察到的序貫治療中觀察到的DFS獲益獲益Perez EA,etal. J Clin Oncol. 2011 Dec 1;29(34):4491-7DFS, 無病生存期 AC, 多柔比星環(huán)磷酰胺 T, 紫杉醇 H, 曲妥珠單抗僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用N9831研究中位隨訪六年結(jié)果：研究中位隨訪六年結(jié)果：同步治療較序貫治療進(jìn)一步降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)同步治療較序貫治療進(jìn)一步降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)Perez EA,etal. J Clin Oncol. 2011 Dec 1;29(34):4491-7DFS, 無病生存期 AC, 多柔比星環(huán)磷酰胺 T, 紫杉醇 H, 曲妥珠單抗僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用N9831試驗(yàn)的結(jié)論

23、與提示試驗(yàn)的結(jié)論與提示ACT加入加入52周的曲妥珠單抗顯著提高周的曲妥珠單抗顯著提高DFSAC T后序貫曲妥珠單抗顯著減少復(fù)發(fā)事件的發(fā)生，風(fēng)后序貫曲妥珠單抗顯著減少復(fù)發(fā)事件的發(fā)生，風(fēng)險(xiǎn)下降險(xiǎn)下降33%5 年年 DFS: 對照組對照組vs序貫組為序貫組為71.9% vs. 80.1%聯(lián)合治療組與序貫組相比，曲妥珠單抗與紫杉醇聯(lián)合使用聯(lián)合治療組與序貫組相比，曲妥珠單抗與紫杉醇聯(lián)合使用有減少復(fù)發(fā)事件發(fā)生的明顯的趨勢，風(fēng)險(xiǎn)下降有減少復(fù)發(fā)事件發(fā)生的明顯的趨勢，風(fēng)險(xiǎn)下降23%5 年年 DFS:序貫組序貫組vs聯(lián)合治療組為聯(lián)合治療組為80.1% vs. 84.5%Perez EA,etal. J Clin

24、Oncol. 2011 Dec 1;29(34):4491-7臨床實(shí)踐提示基于HER2陽性乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)/獲益比例:我們推薦在紫杉醇治療同時(shí)加入曲妥珠單抗輔助治療 AC T+H HDFS, 無病生存期 AC, 多柔比星環(huán)磷酰胺 T, 紫杉醇 H, 曲妥珠單抗僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用總總 結(jié)結(jié)NSABP B-31和和NCCTG N9831匯總分析顯示：匯總分析顯示：曲妥珠單抗聯(lián)合化療的患者獲益明顯，曲妥珠單抗聯(lián)合化療的患者獲益明顯，中位中位隨訪隨訪8.4年年DFS絕對獲益率為絕對獲益率為11.5%，降低，降低40%的復(fù)發(fā)的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；風(fēng)險(xiǎn)；OS絕對獲益率為絕對獲益率為8.8%，減少死亡風(fēng)險(xiǎn)，減少死亡風(fēng)險(xiǎn)37%NCCTG N9831試驗(yàn)中位隨訪六年結(jié)果表明試驗(yàn)中位隨訪六年結(jié)果表明:曲妥曲妥珠單抗序貫治療帶來顯著的無病生存獲益，同步珠單抗序貫治療帶來顯著的無病生存獲益，同步給藥比序貫給藥給藥比序貫給藥DFS更具優(yōu)勢更具優(yōu)勢DFS, 無病生存期僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用僅供內(nèi)部學(xué)習(xí)使用簡明處方資料簡明處方資料藥品名稱藥品名稱 通用名：注射用曲妥珠單抗 商品名：赫賽汀 Herceptin適應(yīng)癥適應(yīng)癥 本品適用于HER2 過度表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌；接受了手術(shù)、含蒽環(huán)類抗生素輔助化療和放療（如適用）后的HER2 過度表達(dá)乳腺癌的輔助治療。用法用量用法用量 本品可以采用每周方案