有機(jī)合成設(shè)計(jì)

1、安徽理工大學(xué)有機(jī)合成設(shè)計(jì)課程論文離子液體在有機(jī)合成中的應(yīng)用與進(jìn)展安徽理工大學(xué)化工學(xué)院摘要：離子液體在醫(yī)藥中間體合成中的應(yīng)用,包括抗生素、抗病毒類藥物、治療心臟病藥物、抗血栓類藥物、安眠類藥物、麻醉類藥物、治療高血壓類藥物、治療精神類疾病藥物等。與傳統(tǒng)工藝相比,采用離子液體的合成工藝可提高收率和選擇性、顯著提高醫(yī)藥中間體的純度,同時(shí)避免了有機(jī)溶劑殘留。功能化離子液體作為催化劑成功催化部分縮合反應(yīng)，避免了使用額外催化劑。離子液體也能作為底物合成其他物質(zhì)。離子液體是環(huán)境友好的“綠色”溶劑和“可設(shè)計(jì)”溶劑。關(guān)鍵詞：離子液體；溶劑；催化劑；功能性；有機(jī)合成 簡(jiǎn)稱離子液體是一類在室溫(或低于100)呈熔融

2、狀態(tài)的鹽,通常由體積較大的有機(jī)陽(yáng)離子和無(wú)機(jī)酸根離子組成。由于離子液體極低的甚至“零”揮發(fā)性使得困擾人們的有機(jī)溶劑揮發(fā)、易燃易爆等難題的解決出現(xiàn)了希望,因而離子液體作為綠色溶劑備受重視。離子液體在20世紀(jì)30年代就被人們合成,但直到上世紀(jì)90年代低熔點(diǎn)、抗水解、穩(wěn)定性強(qiáng)的1乙基 3甲基咪唑四氟硼酸鹽離子液體(EmimBF4)的問(wèn)世,才使離子液體的研究真正得以迅速發(fā)展。近十多年來(lái),室溫離子液體已經(jīng)發(fā)展成為相關(guān)學(xué)者所關(guān)注的重要焦點(diǎn)之一,特別是綠色化學(xué)概念的提出,使人們更關(guān)注于尋找無(wú)公害、環(huán)境友好的新型溶劑,而室溫離子液體具有其它常規(guī)溶劑系統(tǒng)無(wú)法比擬的性質(zhì)最有可能實(shí)現(xiàn)這種理想。 在離子液體被廣泛應(yīng)用于

3、有機(jī)合成以及作為均相催化反應(yīng)的媒介的同時(shí)，一些學(xué)者也針對(duì)離子液體在萃取分離中的應(yīng)用作了卓有成效的研究；當(dāng)然離子液體還有很多其他的應(yīng)用,例如在環(huán)保方面,用離子液體吸收SO2 來(lái)達(dá)到煙道除硫，用離子液體對(duì)環(huán)境污染物進(jìn)行分離分析；在生物化學(xué)中用于生物催化反應(yīng)，用離子液體和水達(dá)到在兩相中有效實(shí)現(xiàn)整體細(xì)胞的生物轉(zhuǎn)化；離子液體被用于一些醫(yī)藥中間體合成時(shí)，能減短合成時(shí)間，提高收率。1. 離子液體的性質(zhì) 與常見的有機(jī)溶劑相比,離子液體的特性是蒸汽壓低、揮發(fā)性弱, 除了能滿足一般化學(xué)反應(yīng)和分離提純操作的需要外, 還適用于要求高真空或較高溫度的反應(yīng)體系;穩(wěn)定性好,不易燃易爆;溶解度大, 易回收重復(fù)利用;極性較高、

4、絡(luò)合能力較弱, 是使用過(guò)渡金屬催化劑反應(yīng)的理想介質(zhì);對(duì)某些反應(yīng)有一定的催化和選擇作用?；谶@些獨(dú)特的性質(zhì), 室溫離子液體被認(rèn)為是繼超臨界流體CO2 之后的新一代“綠色”溶劑, 相關(guān)研究十分廣泛。2. 離子液體在藥物中間體合成中的應(yīng)用 2.1 離子液體在核苷類藥物的合成合成中的應(yīng)用核苷類化合物(圖1）在抗病毒藥物研究中占有重要的地位，對(duì)天然核苷的結(jié)構(gòu)改造是尋找新的、更加有效的抗病毒藥物的重要手段。在目前已上市及處于臨床實(shí)驗(yàn)階段的抗病毒藥物中，大多是在天然核苷的基礎(chǔ)上通過(guò)對(duì)堿基或糖基進(jìn)行改造所得到的人工合成核苷。它們可作為天然核苷的拮抗物，抑制病毒或宿主細(xì)胞的DNA或RNA聚合酶活性,阻止DNA或

5、RNA的合成，從而起到抑制病毒復(fù)制的作用。目前已開發(fā)成功的核苷類抗病毒藥物大都是基于這樣的作用機(jī)理。眾所周知，核苷類化合物在一般有機(jī)溶劑中的溶解度較差，因此，在核苷類似物的合成中，往往需用吡啶、N，N二甲基甲酰胺、N，N二甲基乙酰胺以及N甲基吡咯烷酮等強(qiáng)極性、高沸點(diǎn)溶劑,而這些溶劑的使用對(duì)人體健康和環(huán)境均帶來(lái)一定的負(fù)面影響。此外，由于這些溶劑的沸點(diǎn)較高，極性較大，因此很難除去，產(chǎn)物分離步驟繁瑣,收率低，使產(chǎn)物受到一定程度的污染.。解決這一問(wèn)題的有效途徑就是用環(huán)境友好的、而且對(duì)核苷類化合物有良好溶解性的綠色介質(zhì)替代傳統(tǒng)的強(qiáng)極性溶劑，其中一個(gè)較為理想的替代品就是離子液體（圖2）。 圖1、部分具有抗

6、病毒活性的核苷類似物 MoeMImMs MoeMIm TFA) BMIm TFA 圖2、 部分離子液體的結(jié)構(gòu)Malhotra等在這一領(lǐng)域進(jìn)行了較早的研究工作,并成功地將1甲氧基乙基3甲基咪唑鎓鹽甲基磺酸酯(MoeMImMs) ，1甲氧基乙基3甲基咪唑鎓鹽三氟乙酸酯(MoeMIm TFA) ，1丁基3甲基咪唑鎓鹽三氟乙酸酯(BMIm TFA)等離子液體作為綠色反應(yīng)介質(zhì)應(yīng)用到核苷類抗病毒藥物司他夫定(d4T) （圖3）、溴夫定(BVDU)（圖4）和氟尿苷(TFT)（圖5）等合成的關(guān)鍵步驟中。 Kumar等考察了核苷類藥物司他夫定( d4T)、溴呋啶(BVDU)、三氟尿苷(TFT)合成中有關(guān)步驟在離

7、子液體MoeMim Ms、MoeMim TFA、BmimTFA中的反應(yīng)。d4T是一類抗HIV病毒的藥物。在NaH存在下,加熱至100，以離子液體代替DMA,反應(yīng)完成所需時(shí)間由30min縮短至510min,產(chǎn)物收率明顯由81%提高到了93%,步驟簡(jiǎn)單易行。TFT抗HSV病毒,用于眼部疾病的治療,經(jīng)22脫氧尿苷(2dU)3步反應(yīng)合成。第一步為2dU乙?；?該步傳統(tǒng)的反應(yīng)介質(zhì)為嘧啶/二甲基氨基吡啶,反應(yīng)時(shí)間為212h,若采用離子液體,并以二甲基氨基嘧啶(DMAP)作催化劑,反應(yīng)僅需2025min,產(chǎn)物收率高達(dá)91%,無(wú)副產(chǎn)物,離子液體可重復(fù)使用4次。第二步反應(yīng)傳統(tǒng)方法收率只有33%,應(yīng)用離子液體后增

8、至40%。 圖3、 d4T的合成 圖4、 BVDU的合成 圖5、 TFT的合成離子液體促進(jìn)下5-甲酰基2'-脫氧尿苷與6-甲基-4-羥基-2-吡喃酮之間的縮合反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，在無(wú)外加催化劑的條件下，該反應(yīng)可以高產(chǎn)率地生成2'-脫氧尿苷基-雙(6-甲基-4-羥基-2-吡喃酮)-取代甲烷類化合物；在少量乙酸酐存在下，該反應(yīng)則高效地生成雙吡喃酮并吡喃類化合物，表現(xiàn)出良好的選擇性，從而為上述兩類嘧啶核苷的合成提供了一條經(jīng)濟(jì)、有效和環(huán)保的新方法（圖6）。 圖6、 雙吡喃酮并吡喃-脫氧尿苷雜化體的合成 2.2 離子液體在治療高血壓類藥物合成中的應(yīng)用 2.2.1 替米沙坦的合成 替米沙坦可治

9、療原發(fā)性高血壓,程傳玲等以3-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯為原料,在離子液體BmimBF4中經(jīng)酯化、還原等反應(yīng)制得2-正丙基-4-甲基-6-羧酸苯并咪唑,在多聚磷酸作用下與N-甲基鄰苯二胺縮合,生成物再與4-溴甲基聯(lián)苯-2-羧酸甲酯縮合、水解得替米沙坦,總收率可達(dá)65.8%。最后一步反應(yīng)在離子液體中進(jìn)行,代替了毒性較大的甲醇,環(huán)境友好,原料易得,每公斤原料藥成本比國(guó)外降低2000多元。最佳反應(yīng)時(shí)間為6 h左右, 粗產(chǎn)品HPLC質(zhì)量分?jǐn)?shù)為99.1%,精制品的可達(dá)99.96%,符合藥用標(biāo)準(zhǔn)。 2.2.23, 4-二氫嘧啶-2(1H)-酮的合成 3, 4-二氫嘧啶-2(1H)-酮及其衍生物除可作為鈣通道

10、劑、抗過(guò)敏劑等還可降壓。李明利用新型無(wú)毒離子液體1-丁基-3-甲基咪唑糖精鹽(BmimSac)作催化劑，芳香醛、1, 3-二羰基化合物和尿素或硫脲三組分“一鍋煮”制得。少量BmimSac即可使原反應(yīng)在100下就能發(fā)生,反應(yīng)時(shí)間由18h縮短到2h,目標(biāo)產(chǎn)物的收率提高到了90%以上。 2.3 離子液體在麻醉類藥物合成中的應(yīng)用巴比妥類藥物常用作手術(shù)中的麻醉劑。馬晶軍等報(bào)道了在離子液體1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽BmimBF4 存在下，采用室溫研磨和微波輻射方法,由芳香醛和巴比妥酸或硫代巴比妥酸經(jīng)Knoevenagel縮合反應(yīng),制備了相應(yīng)的5-亞芳基巴比妥酸或5-亞芳烴基硫代巴比妥酸衍生物。室溫研

11、磨2 h，產(chǎn)率為78%96%,而無(wú)溶劑、無(wú)催化劑條件下室溫固態(tài)縮和反應(yīng)需要48h；對(duì)于微波反應(yīng)，由于強(qiáng)極性離子液體吸收微波能力強(qiáng)，反應(yīng)時(shí)間由幾小時(shí)縮短至數(shù)十秒,在微波輻射功率為160W時(shí)反應(yīng)20產(chǎn)率可達(dá)82%98%，,強(qiáng)極性離子液體的加入,使中間體碳負(fù)離子的穩(wěn)定性增加，因而能促使反應(yīng)快速進(jìn)行。3. 離子液體作負(fù)載底物在有機(jī)合成中的應(yīng)用2003年MIAO W, CHAN T H 探索了利用離子液體OHC2MIMBF4作為載體通過(guò)酯化反應(yīng)負(fù)載對(duì)碘苯甲酸，然后在水相進(jìn)行均相的鈀催化 Suzuki反應(yīng)，最后用醇氨溶液裂解，得到高純度的二芳基化合物，產(chǎn)物不需進(jìn)一步柱層析純化(圖7）。 圖7 離子液體支載

12、對(duì)碘苯甲酸酯與芳基硼酸的Suzuki反應(yīng)CHAN T H 等采用一種新策略，在離子液體相，利用可溶性載體離子液體OHC2MIMBF4負(fù)載反應(yīng)合成了具有生物活性的多肽Leu5-enkephalin。每步中間體能用波普分析確證，且不需色譜純化（圖8）。 圖8 離子液體支載合成Leu5-enkephalin 2007年，WANG Y G等利用離子液體OHC2MIMPF6為載體，經(jīng)過(guò)4步合成了一系列的-丁內(nèi)酯化合物庫(kù)(圖9）。相比于傳統(tǒng)的可溶性和不可溶性載體，該法具有負(fù)載量大，不需使用過(guò)量試劑，產(chǎn)物易于純化等優(yōu)點(diǎn)。 圖9 離子液體支載合成-丁內(nèi)酯Bazureau等利用離子液體相策略合成了一系列新的N-

13、3含生物電子等排體的，3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮，以良好的總產(chǎn)率得到目標(biāo)的產(chǎn)物（圖10）。 圖10 采用離子液體液相合成策略合成N-3含生物電子等排體的，3,4-二氫嘧啶-2(1H )-酮4 . 離子液體在催化劑中的應(yīng)用 離子液體中離子可與催化劑形成配合體,使催化劑溶于離子液體,并且活性增加。比如,咪唑型鹽C(2)-H呈酸性,往往不需加堿即可生成相應(yīng)的N-雜環(huán)碳烯,在氧化的咪唑型鹽的C(4)、C(5)位置也可形成碳烯,在許多情況下,咪唑陽(yáng)離子與Pd配合可以生成碳烯-Pd,這對(duì)于Heck和Suzuki反應(yīng)是很好的催化劑。 Jafar等應(yīng)用離子液體合成-氨基磷酸酯反應(yīng)機(jī)理涉及離子液體可誘導(dǎo)活

14、潑的亞胺生成加入磷酸酯可形成含磷中間體,亞胺形成過(guò)程中有水產(chǎn)生,從而含磷中間體與水反應(yīng)生成-氨基磷酸酯。 在離子液體介質(zhì)中用Cu/ZrO2SiO2 催化香茅醛加氫合成薄荷醇的過(guò)程中,離子液體對(duì)加氫有一定的促進(jìn)作用,特別是酸度可調(diào)的BmimAlmCln,可以有效地提供反應(yīng)所需的Lewis酸環(huán)境,提高目標(biāo)產(chǎn)物胡異薄荷醇的收率主要是因?yàn)橘|(zhì)子化的離子液體陽(yáng)離子可與底物化合物1異構(gòu)化生成化合物2,Lewis酸離子液體氫鍵的位阻效應(yīng),使催化對(duì)化合物2的C= C加氫變得更為容易,既避免了化合物2自聚成雙分子胡異薄荷醇,又使反應(yīng)條件溫和,因此,對(duì)化合物3選擇性明顯提高(圖11）。 圖115. 結(jié)語(yǔ)綜上所述,離

15、子液體已經(jīng)成功地應(yīng)用于藥學(xué)研究等多個(gè)方面,并表現(xiàn)出傳統(tǒng)方法不可比擬的優(yōu)勢(shì),如很多離子液體對(duì)藥物合成反應(yīng)具有催化作用,且由于離子液體對(duì)有機(jī)物有很好的溶解性，因此，可以兼作催化劑和反應(yīng)介質(zhì)，是傳統(tǒng)溶劑難以比擬的；離子液體特別是新型手性離子液體能有效地促進(jìn)多種藥物合成反應(yīng)(包括部分酶促反應(yīng))的進(jìn)行，顯著地提高反應(yīng)收率和選擇性,改善了反應(yīng)條件和分離過(guò)程,離子液體和催化劑可以回收使用,可以顯著降低生產(chǎn)成本,減少有機(jī)殘留,這對(duì)于高純度精細(xì)化學(xué)品及醫(yī)藥中間體的合成特別具有應(yīng)用前景；天然藥物成分提取物或藥物合成反應(yīng)后產(chǎn)物、離子液體/催化劑的分離操作簡(jiǎn)單，離子液體/催化劑可循環(huán)使用，體現(xiàn)了環(huán)境友好和原子經(jīng)濟(jì)性的

16、特點(diǎn)。隨著對(duì)離子液體結(jié)構(gòu)和功能的了解,其在藥學(xué)研究領(lǐng)域中的應(yīng)用將不斷地深化。但是由于離子液體出現(xiàn)的時(shí)間短、種類多、對(duì)其完整的物理化學(xué)性質(zhì)和結(jié)構(gòu)參數(shù)的內(nèi)容缺乏相應(yīng)的積累,許多新型的離子液體的性能參數(shù)如熱力學(xué)數(shù)據(jù)、動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)等需要進(jìn)一步研究,如功能性離子液體的合成與應(yīng)用,對(duì)離子液體的陰陽(yáng)離子進(jìn)行功能化修飾,以適應(yīng)不同藥物提取、合成、分析需要;離子液體作用機(jī)理的研究,如溶劑萃取分離、兩相分配、結(jié)構(gòu)與功能之間關(guān)系等,有利于從本質(zhì)上對(duì)離子液體的設(shè)計(jì)應(yīng)用找到理論依據(jù)；離子液體自身理化性質(zhì)的積累；離子液體的價(jià)格目前還偏高,需要設(shè)計(jì)合成高效、功能專一、價(jià)廉的離子液體。隨著這些問(wèn)題的深入研究,離子液體在藥學(xué)研究

17、中的應(yīng)用將更加廣泛和高效。參考文獻(xiàn)：1. 張新迎,蔣盼盼,范學(xué)森,蔣利娟,渠桂榮.離子液體中核苷類似物的合成.河南師范大學(xué)學(xué)報(bào).2010年第38卷第1期：1051082. 詹天榮，賈思佳，侯萬(wàn)國(guó).離子液體中核苷類似物的化學(xué)合成.化學(xué)通報(bào).2010年74卷第5期：4084163. 胡曉梅，高云飛，張必弦.離子液體在Knoevenagel縮合反應(yīng)工藝中的研究與應(yīng)用進(jìn)展.精細(xì)化工.2011年28卷第10期：9379404. 李毅群.氨基功能化和羥基功能化離子液體在有機(jī)化學(xué)中的應(yīng)用.暨南大學(xué)學(xué)報(bào).2011年10月32卷第5期：538551.5. 郭術(shù), 朱春節(jié), 蘭國(guó)強(qiáng), 吳秀勇.以磺胺藥物為陰離子的離子液體合成及其抑菌性能.蘭州理工大學(xué)學(xué)報(bào).2010年36卷第4期：61656. 胡和兵,吳勇民,王珍珍,等. 離子液體合成及其應(yīng)用研究J. 中國(guó)釀造, 2007, 2:9.7. 黃旭江，王霆.莫達(dá)非尼的合成研究進(jìn)展.今日藥學(xué).2011年21卷第1期：698. 劉寶友,薛雅,