GLP-1類似物藥物進(jìn)展

1、GLP1類似物藥物進(jìn)展-截止 20220921胰高血糖素樣肽glucagon-like peptide, GLFP是小腸表皮細(xì)胞在食物刺激情況下分泌的單肽類腸促胰島素，包括GLFM、GLR2兩種類型。其中 GLR2具有促進(jìn)小腸生長(zhǎng)，抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)胃排空，增加食欲的藥理作用，臨床上可用于治療小腸短小綜合癥； 而GLF-1具有促進(jìn)胰島素分泌，保護(hù)胰島卩細(xì)胞，抑制胰高血糖素分泌，抑制胃排空， 降低食欲的藥理作用，臨床可用于二型糖尿病和肥胖癥的治療。人體內(nèi)具有生物活性的GLF-1 主要是 GLF-1C 7-36酰胺和 GLR1 7-37，天然 GLF-1 可被二肽基肽酶 W dipeptidylp

2、eptidase-W , DPF- W迅速水解失活半衰期小于 5 min，不具有臨床使用價(jià)值，因此 對(duì)GLF-1結(jié)構(gòu)修飾，掩蓋DFF- W的結(jié)合位點(diǎn)，延長(zhǎng)半衰期并保證療效是該類藥物研發(fā)的 主要方向。已上市GLF-1類似物目前已上市的5個(gè)GLF1類似物表1包括艾塞那肽(Byetta/Bydureon, by Amylin/Lilly)、 利拉魯肽(Victoza/Saxenda, by Novo Nordisk)、利U 司那肽(Lyxumia, by Sanofi Aven tis 億eala nd)、阿必魯肽(Ta nzeum, by GSK及 杜拉魯肽(Trulicity, by Lilly

3、):1. 艾塞那肽Exenatide艾塞那肽商品名Byetta丨是第一個(gè)上市的GLF-1類似物，由Amylin和Lilly公司于 1995年開始聯(lián)合研發(fā)，2005年4月獲得FDA的批準(zhǔn)上市。艾塞那肽源于從蜥蜴唾液中 別離出的GLF-1類似物Exendin-4,與GLF-1大約有53%的同源性。由于其N端第二位由 Gly代替了 GLF-1中Ala,不被DFFW降解，而相對(duì)天然GLF-1而言具有較長(zhǎng)的半衰期和 較強(qiáng)的生物活性，臨床使用頻率為每日2次。Astra Zeneca收購(gòu)Amylin取得艾塞那肽的全球開發(fā)銷售權(quán)后，開發(fā)了其緩釋混懸制劑 Bydureon Fen,并于2022年獲得FDA批準(zhǔn)。

4、 Bydureon給藥頻率為一周一次，大大減緩患者注射痛苦。24周隨機(jī)、開放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)證明，一周使用一次 Bydureon對(duì)糖化血紅蛋白HbA1c的降低幅度達(dá)1.6%,優(yōu)于 一日兩次注射的艾塞那肽0.9%。另外，以色列的 Oramed公司正在開發(fā)艾塞那肽的 口服制劑ORMD-0901，目前處于1/2期臨床，適應(yīng)癥為2型糖尿病。2. 利拉魯肽Liraglutide利拉魯肽商品名 Victoza/Saxenda由Novo Nordisk 1996年開始研發(fā)，2022年最 早于丹麥上市。利拉魯肽是人GLR1(7-37)鏈上34位Lys被Arg取代，在26位的Lys上接入經(jīng)十六烷酸修飾的谷氨酰胺。經(jīng)

5、脂肪連修飾后的，增加了與白蛋白之間的親和力， 從而降低了被DPP-W的水解速率和腎去除率，延長(zhǎng)生物半衰期到1115 h,每天只需一次皮下注射給藥，大大提高了患者的順應(yīng)性。臨床數(shù)據(jù)顯示，利拉魯肽降低HbA1c的幅度可到達(dá)1.1%1.5%。2022年12月25日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了利拉魯肽用于肥胖適應(yīng)癥， 每日使用劑量為3 mg，高于其用于II型糖尿病的劑量1.8 mg。臨床數(shù)據(jù)顯示，連續(xù) 54 周服用利拉魯肽可減重約 6.4 kg 6%。3. 利司那肽Lixisenatide利司那肽商品名Lyxumia由法國(guó)Sanofi Aventis和Zealand公司共同開發(fā)，于2022年相繼獲歐洲和日本批準(zhǔn)。利

6、司那肽在艾塞那肽結(jié)構(gòu)上去掉38位的Pro，并在39位的Ser接了 6個(gè)Lys,經(jīng)過(guò)修飾，半衰期相對(duì)艾塞那肽有所延長(zhǎng)，最高可達(dá)小時(shí)，可每日一 次皮下注射。在中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢癌細(xì)胞系中，利斯那肽對(duì)GLP1受體親和力較天然 GLP-1高出約4倍。與艾塞那肽相比，在保持療效的情況下延長(zhǎng)半衰期，降低不良反響發(fā)生率。4. 阿必魯肽Albiglutide阿必魯肽商品名 Eperzan是由GlaxoSmithKline研發(fā)的每周一次皮下注射的長(zhǎng)效GLP-1類似物，2022年首先在歐洲上市。阿必魯肽是將GLP-17-36鏈8位上的Ala替換成了 Gly,再將兩條經(jīng)修飾過(guò)的 GLP-1肽鏈融合在一個(gè)含有 585個(gè)殘基

7、的血清白蛋 白上，這樣賦予其長(zhǎng)達(dá)5天的半衰期。阿必魯肽的降糖效果比西格列汀及艾塞那肽更好， 但不及利拉魯肽。另外，阿必魯肽的心血管風(fēng)險(xiǎn)大大限制其臨床使用。5. 杜拉魯肽Dulaglutide杜拉魯肽商品名 Trulicity是由Eli Lily研發(fā)的每周一次皮下注射的長(zhǎng)效GLP-1類似物，2022年經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市。杜拉魯肽是將 GLP-1 7-37鏈上8位上的Ala替換成 了 Gly, 22位的Gly替換成了 Glu, 36位上的Arg替換成了 Gly,再通過(guò)偶聯(lián)橋融合到重 組G4免疫白蛋白含227個(gè)氨基酸Fc片段的二肽鏈的229位的賴氨酸上，平均生物 半衰期長(zhǎng)達(dá)90小時(shí)o 2022年2月的

8、臨床結(jié)果說(shuō)明，Dulaglutide的療效不次于Liraglutide, 是首個(gè)療效上不次于 Liraglutide的大分子GLR1類似物。除上述GLP1類似物之外，由Novo Nordisk公司開發(fā)的索馬魯肽Semeglutide由于其較好的療效及更長(zhǎng)的半衰期而受到廣泛關(guān)注。索馬魯肽是每周一次皮下注射的長(zhǎng)效GLF-1類似物，當(dāng)前還處于臨床三期階段。索馬魯肽是GLR1(7-37)鏈上8位的Ala替換成Aib, 34位的Lys替換成Arg, 26位的Lys接上十八烷酸脂肪鏈。與利拉魯肽相比，索 馬魯肽的脂肪鏈更長(zhǎng)，疏水性增加，但是索馬魯肽經(jīng)過(guò)短鏈的PEG修飾，親水性大大增強(qiáng)。不但可以與白蛋白緊密

9、結(jié)合，掩蓋DPR4酶水解位點(diǎn)，還能降低腎排泄，延長(zhǎng)生物半衰期，到達(dá)長(zhǎng)循環(huán)的效果。索馬魯肽糖尿病適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)中皮下劑量范圍為0.051.6mg。臨床前數(shù)據(jù)1說(shuō)明，索馬魯肽0.38 nM與GLF-1受體體外親和力為利拉魯肽0.11nM丨的1/3，但第48屆柏林EASD年度會(huì)議公布的臨床數(shù)據(jù)顯示索馬魯肽劑量依賴性降 低HbA1c和減輕體重，比利拉魯肽更有效，而且索馬魯肽具有更好的耐受性。經(jīng)12周的治療， mg和mg索馬魯肽組 HbA1c分別下降1.45%和1.69%。、口服GLF-1類似物FDA批準(zhǔn)了利拉魯肽用于肥胖適應(yīng)癥，使其成為唯一上市的減肥針，但注射劑的形式對(duì)于其長(zhǎng)期使用也有很大限制，因此近

10、期對(duì)GLP1 口服制劑的開發(fā)成為熱點(diǎn)。目前進(jìn)入臨床研究的口服 GLF-1類似物表1包括：1. 口服索馬魯肽口服索馬魯肽(Novo Nordisk)包括 OG217SC NN9924，NN9925，NN9928 等，參加輔 料 SNAC (Sodium N8-(2-hydroxybenzoyl)aminocaprylate)幫助其口服吸收，相對(duì)皮下生物 利用度約2.5%，使用頻率改為每日一次?？诜黢R魯肽的2期臨床使用劑量為2.5-40 mg， 目前將開始3期臨床，方案劑量為3,7,14 mg。2.其它其它處于活潑狀態(tài)臨床試驗(yàn)的口服GLF-1類似物藥物候選分子主要是Tra nsTechPharm

11、a 的 TTR054、Oramed 公司的 ORMD-0901 以及 Cadila Healthcare 的 ZYOG1，目前分別處于臨床2期、1/2期及1期。其中ORMO0901為艾塞那肽的口服制劑，使用Oramed 公司特有的POD技術(shù)制成膠囊劑型，該技術(shù)也被Oramed公司用來(lái)開發(fā)口服胰島素制劑。三、GLR1類似物與胰島素聯(lián)用一項(xiàng)系統(tǒng)性回憶和 meta分析研究2發(fā)現(xiàn)，GLR1受體沖動(dòng)劑與根底胰島素聯(lián)合治 療可顯著降低2型糖尿病患者HbAlc水平，改善血糖控制，并減輕體重，且不引起低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。這種聯(lián)合治療方案克服了根底餐時(shí)治療方案在控制HbA1 c、低血糖、以及減重方面的缺乏。近年

12、已有藥企對(duì)GLP-1類似物與胰島素聯(lián)用表 1進(jìn)行嘗試。全球首個(gè)長(zhǎng)效胰島素和GLP-1受體沖動(dòng)劑復(fù)方制劑是Novo Nordisk公司將利拉魯肽與Insulin degludec德谷胰島素復(fù)方而得的ldeglira(NN9068)，兼具降糖和減肥成效，目前已獲歐盟批準(zhǔn)。臨床數(shù)據(jù)顯示，對(duì)于根底胰島素治療控制不佳的2型糖尿病患者，Xultophy使糖化血紅蛋白HbA1c水平顯著降低1.9%，同時(shí)伴隨平均公斤的體重減輕， 而低血糖概率與其預(yù)裝長(zhǎng)效胰島素筆Tresiba媲美。但在1型糖尿病患者中，將利拉魯肽添加到胰島素中會(huì)增加治療引發(fā)的低血糖風(fēng)險(xiǎn)。另外，Sanofi正在開發(fā)利司那肽與Insulin gl

13、argine甘精胰島素的等比復(fù)方產(chǎn)品LixiLan,目前處于臨床3期。對(duì)于LixiLan的臨床數(shù)據(jù)，目前尚無(wú)明確報(bào)道。這類復(fù)方確實(shí)有更好的療效及平安性，但其最大的缺點(diǎn)是復(fù)方中的GLP-1與胰島素均為現(xiàn)有治療藥物中最貴的種類，其高昂的價(jià)格可能會(huì)令較多患者望而卻步。參考文獻(xiàn)1. Lau J, Bloch P, Sch?ffer L, Pettersson I, Spetzler J, Kofoed J, Madsen K, Knudsen LB, McGuire J, Stee nsgaard DB, Strauss HM, Gram DX, Knudsen SM, Nielse n FS, Th

14、ygesen P, Reedtz-Ru nge S1, Kruse T. Discovery of the On cWeekly Glucagon-Like Peptide-1 (GLP1) Analogue Semaglutide. J Med Chem 2022, Epub ahead of print.2. Eng C, Kramer CK, Zinman B, Retnakaran R, Glucagonke peptide-1 receptor agonist and basal in sulin comb in ati on treatme nt for the man ageme

15、 nt of type 2 diabetes: a systematic review and meta -analysis. Lancet, 2022,384(9961):2228-34.表1已上市及臨床GLP-1藥物藥物名稱商品名/別名開發(fā)公司最先獲批情 況/臨床狀態(tài)給藥途徑及頻 率半衰期臨床劑量副作用聯(lián)用情況ByettaAmyli n/Lilly美國(guó)，2005S.C.，每日兩次2.4 h/Bydure onAmyli n/Lilly美國(guó)，2022S.C.，每周一次/_ iZ 汀、rrK7 rt丄/艾塞那肽DUROS-exe natid eIn tarcia/Servier臨床3期/惡心嘔

16、吐， 胰腺炎/SR Exa natidePeptro n臨床2期/Victoza丹麥，20221.8 mg惡心嘔吐， 胰腺炎；甲與degludec胰島素的復(fù)方IDegLira 于 2022年獲歐盟批準(zhǔn)；皮 下每日一次給藥；適用于T2DM利拉魯肽SaxendaNovo Nordisk美國(guó)，2022s.c.，每日一次1115 h3 mg狀腺C細(xì)胞 瘤動(dòng)物模型平安性與與glargine胰島利司那肽LyxumiaSano fi/Zeala nd歐盟，2022s.c.，每日一次0.56.5 h0.010.02mg艾塞那肽 相當(dāng)或略素的復(fù)方LixiLan處于臨床3期；皮好下每日一次給藥阿必魯肽Eperza nGlaxoSmithKline歐盟，2022s.c.，每周一次5 d3050 mg心血管風(fēng) 險(xiǎn)/杜拉魯肽TrulicityEli Lily美國(guó)，2022s.c.，每周一次90 h0.75 mg,1.5mg未見報(bào)道/索瑪魯肽NN9535Novo Nordisk臨床3期s.c.，每周一次160 h0.1 1.6 mg未見報(bào)道/OG-217SC臨床3期p.o.，每日一次2.5 40 mg未見