注射劑車間配液系統(tǒng)驗(yàn)證報(bào)告日

1、配液系統(tǒng)清潔驗(yàn)證報(bào)告注射劑車間2014 年* 月驗(yàn)證方案的起草與審批驗(yàn)證小組成員部門人員職責(zé)注射劑車間技術(shù)員負(fù)責(zé)提供清潔操作方法及文件；負(fù)責(zé)藥液配液系統(tǒng)清潔 操作規(guī)程文件的編寫；負(fù)責(zé)對(duì)參加驗(yàn)證的人員進(jìn)行相關(guān) 的培訓(xùn)；負(fù)責(zé)收集各項(xiàng)驗(yàn)證、操作記錄及數(shù)據(jù)。注射劑車間操作員負(fù)責(zé)按照清潔操作規(guī)程實(shí)施清潔操作過(guò)程，并記錄注注射劑車間操作員負(fù)責(zé)參與本驗(yàn)證過(guò)程的生產(chǎn)人員都必須依照本方案進(jìn)行 生產(chǎn)操作。驗(yàn)證中觀察到的實(shí)際參數(shù)和變量記錄在記錄 中質(zhì)里保證部負(fù)責(zé)對(duì)整個(gè)驗(yàn)證過(guò)程的監(jiān)控。質(zhì)量控件部負(fù)責(zé)驗(yàn)證過(guò)程的取樣。質(zhì)量控制部部長(zhǎng)負(fù)責(zé)取樣、檢驗(yàn)的全過(guò)程進(jìn)行審核。質(zhì)量保證部負(fù)責(zé)對(duì)環(huán)境進(jìn)行監(jiān)控。質(zhì)量控制部負(fù)責(zé)樣品的檢驗(yàn)并填

2、疋檢驗(yàn)記錄，出具檢驗(yàn)報(bào)告。驗(yàn)證小組組長(zhǎng)部門人員職責(zé)注射劑車間負(fù)責(zé)編制驗(yàn)證方案，實(shí)施驗(yàn)證，完成驗(yàn)證報(bào)告； 負(fù)責(zé)提供清潔操作規(guī)程文件；負(fù)責(zé)藥液配液系統(tǒng)清潔 操作規(guī)程文件的實(shí)施；負(fù)責(zé)對(duì)參加驗(yàn)證的人員進(jìn)行相 關(guān)的培訓(xùn)；負(fù)責(zé)指導(dǎo)操作人員，確保驗(yàn)證工作在動(dòng)態(tài)狀 態(tài)下進(jìn)行。方案審核審核審核人審核意見(jiàn)審核日期驗(yàn)證委員會(huì)方案批準(zhǔn)批準(zhǔn)人批準(zhǔn)人意見(jiàn)批準(zhǔn)日期方案實(shí)施日期:1. 驗(yàn)證目的42. 驗(yàn)證范圍43. 驗(yàn)證職責(zé)44. 驗(yàn)證指導(dǎo)文件_ 55. 術(shù)語(yǔ)縮寫56.概述57. 驗(yàn)證實(shí)施前提條件78. 人員確認(rèn)_79. 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估710. 一驗(yàn)證時(shí)間安排_(tái) 811. 一驗(yàn)證內(nèi)容912. 一偏差處理一2913. 一風(fēng)險(xiǎn)的接收與

3、評(píng)審_2914. 一方案修改記錄_ 2915. 一驗(yàn)證計(jì)劃2916. 附件291. 驗(yàn)證目的本驗(yàn)證是通過(guò)對(duì)藥液配液系統(tǒng)的清潔驗(yàn)證，來(lái)證明系統(tǒng)按照規(guī)定的清潔程序清洗后，使用該 系統(tǒng)再生產(chǎn)產(chǎn)品時(shí)，沒(méi)有來(lái)自上批產(chǎn)品及清洗過(guò)程所帶來(lái)污染的風(fēng)險(xiǎn)，從而驗(yàn)證了清潔程序的有 效性，從而保證給患者提供安全、可靠、有效的藥品。2. 驗(yàn)證范圍適用于對(duì)注射劑車間的藥液配液系統(tǒng)清潔效果的評(píng)價(jià)，包括系統(tǒng)清潔后的化學(xué)殘留量、微生物殘留量的測(cè)定、系統(tǒng)滅菌效果的考察以及清潔后存放時(shí)間的確認(rèn)。驗(yàn)證的計(jì)劃批信息序號(hào)生產(chǎn)日期品種名稱批號(hào)批生產(chǎn)量第1批骨肽注射液40000 支第2批骨肽注射液40000 支第3批骨肽注射液40000 支

4、檢查人：年 月 日復(fù)核人： 年 月 日3. 驗(yàn)證職責(zé)3.1. 驗(yàn)證委員會(huì)3.1.1. 負(fù)責(zé)所有驗(yàn)證工作的組織和領(lǐng)導(dǎo)。3.1.2. 負(fù)責(zé)對(duì)驗(yàn)證系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果進(jìn)行審核和批準(zhǔn)。3.1.3. 負(fù)責(zé)對(duì)驗(yàn)證中出現(xiàn)的偏差和驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行分析討論，并作出評(píng)價(jià)，決定再驗(yàn)證周期。3.1.4. 負(fù)責(zé)對(duì)驗(yàn)證系統(tǒng)的變更進(jìn)行審核和批準(zhǔn)3.1.5. 提出全廠的年度及長(zhǎng)期驗(yàn)證工作計(jì)劃，包括驗(yàn)證的項(xiàng)目，周期及時(shí)間安排等。3.1.6. 組織協(xié)調(diào)驗(yàn)證活動(dòng)，提供驗(yàn)證所需資源，確保驗(yàn)證進(jìn)度。3.1.7. 審批驗(yàn)證報(bào)告。3.2. 驗(yàn)證小組3.2.1. 負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的制訂、實(shí)施與協(xié)調(diào)，組織驗(yàn)證的相關(guān)培訓(xùn)。3.2.2. 執(zhí)行并確認(rèn)驗(yàn)證方案

5、中的內(nèi)容，并對(duì)實(shí)施過(guò)程中出現(xiàn)的結(jié)果進(jìn)行分析，對(duì)出現(xiàn)的偏差填寫“偏差調(diào)查表”，并上報(bào)驗(yàn)證委員會(huì)。3.2.3. 對(duì)驗(yàn)證系統(tǒng)的變更按照變更管理規(guī)程提出變更申請(qǐng)。3.2.4. 負(fù)責(zé)收集各項(xiàng)驗(yàn)證、試驗(yàn)記錄并歸入驗(yàn)證文件中。3.2.5. 準(zhǔn)備和起草驗(yàn)證報(bào)告。3.3. 注射劑車間3.3.1. 負(fù)責(zé)組織、安排合理的驗(yàn)證參與人員并進(jìn)行培訓(xùn)。3.3.2. 負(fù)責(zé)安排和協(xié)調(diào)具體的驗(yàn)證時(shí)間。3.3.3. 負(fù)責(zé)具體的驗(yàn)證方案的實(shí)施3.4. QA 部3.4.1. 負(fù)責(zé)對(duì)驗(yàn)證方案的審核。3.4.2. 負(fù)責(zé)對(duì)驗(yàn)證實(shí)施過(guò)程的監(jiān)控和取樣計(jì)劃的制訂。3.4.3. 負(fù)責(zé)驗(yàn)證報(bào)告的編制和總結(jié)。3.4.4. 負(fù)責(zé)驗(yàn)證文檔的管理。3.5.

6、QC 部3.5.1. 負(fù)責(zé)對(duì)驗(yàn)證過(guò)程中涉及的檢驗(yàn)，及對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行審查及偏差分析。3.5.2. 負(fù)責(zé)完成驗(yàn)證過(guò)程中的檢驗(yàn)記錄并發(fā)放檢驗(yàn)報(bào)告。3.6. 設(shè)備部3.6.1. 負(fù)責(zé)確保驗(yàn)證所需的儀器設(shè)備和公用工程系統(tǒng)已完成確認(rèn)工作。3.6.2. 負(fù)責(zé)驗(yàn)證所需的儀器設(shè)備和公用工程系統(tǒng)的正常運(yùn)行及維護(hù)保養(yǎng)。3.6.3. 負(fù)責(zé)儀器、儀表的校準(zhǔn)或檢定。3.6.4. 負(fù)責(zé)生產(chǎn)輔助設(shè)施和公用工程系統(tǒng)的操作和清潔。4. 驗(yàn)證指導(dǎo)文件下列文件是驗(yàn)證的基礎(chǔ)文件：4.1. 內(nèi)部文件文件名稱文件編號(hào)驗(yàn)證管理規(guī)程偏差調(diào)查管理規(guī)程變更控制管理規(guī)程確認(rèn)人年月日復(fù)核人年月日4.2.相關(guān)法規(guī)文件藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010修訂版

7、）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)氾(2010修訂版）附錄-:無(wú)菌藥品藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理管理頭施指南(2011年版）中國(guó)藥典2010年版（二部）5. 術(shù)語(yǔ)縮寫縮寫描述CIP在線清潔SIP在線火菌MACO最大允許攜帶量MBS后一批產(chǎn)品最小批量RF回收因子6. 概述6.1. 本驗(yàn)證方案涉及的藥液配液系統(tǒng)由配液罐、鈦過(guò)濾器、0.45um 過(guò)濾器及閥門、管路，稀配罐、0.22nm 過(guò)濾器及閥門、管路、終端0.22um 濾器組成，均使用 316L不銹鋼材質(zhì)，此材質(zhì)耐酸、耐堿，不脫落顆粒物，不與藥物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，對(duì)人體無(wú)害。6.2. 為了防止生產(chǎn)過(guò)程中的交叉污染及保證產(chǎn)品的無(wú)菌、熱原水平的可控性，除了對(duì)配液系統(tǒng)進(jìn)行清潔后

8、的效果驗(yàn)證外，還須進(jìn)行滅菌效果及系統(tǒng)存放過(guò)程的驗(yàn)證。6.3. 清潔效果的驗(yàn)證以系統(tǒng)最終淋洗水作為清潔驗(yàn)證的取樣樣品，以系統(tǒng)冷凝水在線滅菌的純蒸汽作為滅菌效果驗(yàn)證的取樣樣品，且對(duì)取樣方法及檢驗(yàn)方法進(jìn)行方法驗(yàn)證，以保證它的可靠性和 靈敏度等能夠滿足清潔驗(yàn)證中的檢驗(yàn)要求。6.4. 根據(jù)生產(chǎn)產(chǎn)品的生產(chǎn)批量及藥物溶解度來(lái)確定清潔驗(yàn)證的參照產(chǎn)品。6.5. 在進(jìn)行完生產(chǎn)批次的清潔驗(yàn)證后， 每次驗(yàn)證的所有驗(yàn)證項(xiàng)目均需符合可接受標(biāo)準(zhǔn)的要求。 當(dāng) 清潔驗(yàn)證取樣完成后，必須按照清潔程序再次對(duì)系統(tǒng)重新進(jìn)行清潔，以保證所有來(lái)自驗(yàn)證過(guò)程中 的殘留物完全棄去。7. 驗(yàn)證實(shí)施前提條件7.1.各相關(guān)人員已經(jīng)經(jīng)過(guò)崗位培訓(xùn)且考核合

9、格，見(jiàn)人員培訓(xùn)及考核確認(rèn)記錄（附件1 ）。附件編號(hào)檢杳項(xiàng)目是否符合標(biāo)準(zhǔn)附件1人員培訓(xùn)及考核確認(rèn)記錄是口 否口檢杳人：日期：年月日審核人：日期：年月日72 驗(yàn)證過(guò)程中所有與操作、設(shè)備、檢驗(yàn)有關(guān)的操作方法、清潔方法、維護(hù)保養(yǎng)規(guī)程已編制完成 并有相應(yīng)的審批，所涉及的生產(chǎn)設(shè)備、檢驗(yàn)儀器均已經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。見(jiàn)驗(yàn)證相關(guān)文件確認(rèn)記錄（附件2）附件編號(hào)檢杳項(xiàng)目是否符合標(biāo)準(zhǔn)附件2驗(yàn)證相關(guān)文件確認(rèn)記錄是口 否口檢杳人：日期：年月日審核人：日期：年月日7.3. 實(shí)施驗(yàn)證前，與驗(yàn)證有關(guān)的所有設(shè)備、儀器均進(jìn)行了確認(rèn)；衡器、量具均已校驗(yàn)，且在校驗(yàn) 效期以內(nèi)，見(jiàn)檢驗(yàn)儀器、設(shè)備及計(jì)量器具確認(rèn)記錄（附件3）附件編號(hào)檢杳項(xiàng)目是否符合標(biāo)

10、準(zhǔn)附件3檢驗(yàn)儀器、設(shè)備及計(jì)量器具確認(rèn)記錄是口 否口檢杳人：日期：年月日審核人：日期：年月日8. 人員確認(rèn)驗(yàn)證小組成員和所有參與測(cè)試的人員均經(jīng)過(guò)驗(yàn)證方案的培訓(xùn)，記錄在驗(yàn)證方案培訓(xùn)簽到表中（附件4 ）。附件編號(hào)檢杳項(xiàng)目是否符合標(biāo)準(zhǔn)附件4驗(yàn)證方案培訓(xùn)簽到表是口 否口檢杳人：日期：年月日審核人：日期：年月日9. 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估經(jīng)驗(yàn)證小組人員共同對(duì)配液系統(tǒng)的清潔方法進(jìn)行了風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，對(duì)存在的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)提出了預(yù)防和糾正措施建議，具體見(jiàn)下表:風(fēng)險(xiǎn)因素風(fēng)險(xiǎn)影響現(xiàn)有控制措施可 能 性 Pr嚴(yán) 重 性S檢測(cè) 性D風(fēng)險(xiǎn) 優(yōu)先 數(shù)RPN風(fēng) 險(xiǎn) 級(jí) 別建議采取措施人員操作未按規(guī)定進(jìn)行操作產(chǎn)品交叉污染，設(shè)備污染制訂清潔操作規(guī)程對(duì)人

11、員進(jìn)行培訓(xùn)24324中加強(qiáng)人員培訓(xùn)，尤其是新員工和轉(zhuǎn)崗員工的 培訓(xùn)要求每個(gè)清潔操作的人員參與清潔驗(yàn)證操作的順序與規(guī)定不符24324中設(shè)備設(shè)備岀現(xiàn)故 障，實(shí)施清 潔的參數(shù)與 要求不符不能徹底清潔制訂設(shè)備的維修保養(yǎng)規(guī)程設(shè)備再確認(rèn)增 加對(duì)清潔性能的確認(rèn)2418低/清潔方法采用該方法 不能徹底對(duì) 系統(tǒng)進(jìn)行清 潔產(chǎn)品交叉污染，設(shè)備污染清潔完成后進(jìn)行目檢35460高對(duì)清潔方法進(jìn)行驗(yàn)證并根據(jù)實(shí)施情況進(jìn)行再驗(yàn)證關(guān)鍵清潔時(shí)間待清潔放置時(shí)間過(guò)長(zhǎng)產(chǎn)品殘留于設(shè)備中，交叉在規(guī)程中規(guī)定待清潔放置時(shí)間35345高在進(jìn)行清潔驗(yàn)證是對(duì)規(guī)定的待清潔時(shí)間進(jìn)行確認(rèn)風(fēng)險(xiǎn)因素風(fēng)險(xiǎn)影響現(xiàn)有控制措施可 能 性 P嚴(yán) 重 性S檢測(cè) 性D風(fēng)險(xiǎn)

12、優(yōu)先 數(shù)RPN風(fēng) 險(xiǎn) 級(jí) 別建議采取措施污染，微生物滋生設(shè)備潮設(shè)備清潔后濕，微生規(guī)定清潔后立25330中滅菌時(shí)間物滋生即滅菌加強(qiáng)人員培訓(xùn)，在設(shè)備使用前確認(rèn)滅超過(guò)有效在規(guī)程中規(guī)定菌時(shí)間設(shè)備滅菌后期，微生滅菌后的放置35345高在進(jìn)行清潔驗(yàn)證時(shí)對(duì)放置時(shí)間物滋生時(shí)間規(guī)定的滅菌后放置時(shí)間進(jìn)行確認(rèn)清潔驗(yàn)證對(duì)于驗(yàn)證測(cè)清潔交果結(jié)果與殘定接近限度未達(dá)到預(yù)對(duì)清潔驗(yàn)證采留量的真的結(jié)果，在期值，在用的取樣和檢4114低制定限度時(shí)加入安全實(shí)值有可實(shí)際應(yīng)用中實(shí)際應(yīng)用驗(yàn)方法進(jìn)行驗(yàn)因子接受的偏有可能超標(biāo)中有可能證測(cè)定的結(jié)果用回收因差超標(biāo)子修正評(píng)估人： 日期：年月日根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，我們擬定了驗(yàn)證內(nèi)容。/年 * 月 * 日 J至

13、 * 年 * 月 * 日* /年 * 月 * 日 J至 * 年 * 月 * 日10. 驗(yàn)證時(shí)間安排驗(yàn)證方案執(zhí)行時(shí)間:驗(yàn)證報(bào)告起草時(shí)間:11. 驗(yàn)證內(nèi)容11.1.根據(jù)我公司生產(chǎn)的品種在水中的溶解度，確認(rèn)為生化制品骨肽注射液，做為配液系統(tǒng)清潔驗(yàn)證的品種：11.2其他品種的溶解度詳見(jiàn)下表:品名內(nèi)包裝形式類型藥液濃度氧化樟腦注射液西林瓶化學(xué)藥品鹽酸消旋山莨菪堿注射液西林瓶化學(xué)藥品鹽酸林可霉素注射液西林瓶化學(xué)藥品鹽酸昂丹司瓊注射液安瓿化學(xué)藥品胸腺肽注射液安瓿生化藥品香丹注射液西林瓶中藥藥品烏頭注射液西林瓶中藥藥品維生素C注射液安瓿化學(xué)藥品維生素B6注射液安瓿化學(xué)藥品維生素B12注射液安瓿化學(xué)藥品三磷酸腺

14、苷二鈉注射液西林瓶化學(xué)藥品乳糖酸阿奇霉素注射液西林瓶化學(xué)藥品葡萄糖注射液西林瓶化學(xué)藥品葡萄糖酸鈣注射液西林瓶化學(xué)藥品尼莫地平注射液安瓿化學(xué)藥品氯化鉀注射液西林瓶化學(xué)藥品鹿茸精注射液安瓿中藥藥品硫酸慶大霉素注射液西林瓶化學(xué)藥品克林霉素磷酸酯注射液西林瓶化學(xué)藥品肌苷注射液西林瓶生化藥品肌氨肽苷注射液安瓿生化藥品環(huán)磷腺苷葡胺注射液安瓿化學(xué)藥品骨肽注射液安瓿化學(xué)藥品更昔洛韋注射液安瓿化學(xué)藥品肝水解肽注射液西林瓶生化藥品氟羅沙星注射液安瓿化學(xué)藥品呋塞米注射液安瓿化學(xué)藥品酚磺乙胺注射液西林瓶化學(xué)藥品二乙酰氨乙酸乙二胺注射液西林瓶化學(xué)藥品11.3.清潔操作:第一步、配制崗位人員，生產(chǎn)結(jié)束后對(duì)配液系統(tǒng)進(jìn)行5分

15、鐘預(yù)清洗，清洗水全部排掉后，將鈦濾器內(nèi)鈦棒取出，對(duì)鈦棒及濾殼進(jìn)行刷洗和沖洗干凈后，重新裝回配液系統(tǒng)上；所有濾芯濾器 均按按*自動(dòng)完整性測(cè)試儀使用、維護(hù)保養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)、濾膜、濾芯使用標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行在線完整性測(cè)試。第二步、配制崗位人員，按配液系統(tǒng)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，對(duì)整個(gè)配液系統(tǒng)進(jìn)行了在線的清洗工作，主要包括濃配罐、鈦濾器、0.45um 濾芯濾器、管路及閥門部份；稀配罐、0.22um 濾芯濾器、管路及閥門，及終端0.22um 濾芯濾器。操作人：年月日復(fù)核人：年月日QA人員：年月日114 清潔效果測(cè)試程序：按照物品清單，將驗(yàn)證用物品準(zhǔn)備齊全，需要滅菌的物品在正常生產(chǎn)狀態(tài)下進(jìn)行滅菌，詳見(jiàn)下表:物品清單

16、名 稱規(guī)格數(shù)量是否火菌火菌要求準(zhǔn)備人復(fù)核人日期具塞錐形瓶150ml5個(gè)是口否口干熱火菌年 月曰具塞錐形瓶500ml5個(gè)是口否口年 月日無(wú)菌取樣瓶250ml5個(gè)是口否口250C、60 min年 月日無(wú)菌取樣瓶50ml5個(gè)是口否口年 月日棉簽準(zhǔn)備棉簽10支，年 月日質(zhì)里控制部部長(zhǎng):年月日11.5在正常生產(chǎn)中使用配液系統(tǒng)，使用后視檢污染的狀態(tài)，將系統(tǒng)保持該狀態(tài)8小時(shí)，然后進(jìn)行清潔效果測(cè)試。填寫藥液配液系統(tǒng)清潔驗(yàn)證前檢查記錄（附件5）和參照生產(chǎn)批清潔驗(yàn)證過(guò)程記錄（附件6）。車間人員檢查每一步操作，填寫藥液配液系統(tǒng)清潔操作確認(rèn)記錄（附件7）車間操作人員對(duì)清潔后的配液系統(tǒng)進(jìn)行最后的視檢，同時(shí)填寫附件8附件

17、編號(hào)檢杳項(xiàng)目是否符合標(biāo)準(zhǔn)附件5藥液配液系統(tǒng)清潔驗(yàn)證前檢杳記錄是口 否口檢杳人：日期：年月日審核人：日期：年月日附件編號(hào)檢杳項(xiàng)目是否符合標(biāo)準(zhǔn)附件6參照生產(chǎn)批清潔驗(yàn)證過(guò)程記錄是口 否口檢杳人：日期：年月日審核人：日期：年月日附件編號(hào)檢杳項(xiàng)目是否符合標(biāo)準(zhǔn)附件7藥液配液系統(tǒng)清潔操作確認(rèn)記錄是口 否口檢杳人：日期：年月日審核人：日期：年月日11.4.取樣位置的確定:最難清潔部位：1、濃配罐罐底出液口，以淋洗水取樣，代表罐內(nèi)表面的清潔情況；以棉簽擦拭取樣， 代表罐內(nèi)最難清潔部位，用 N1表示；2、濃配配液系統(tǒng)管路末端，與稀配罐的連接口，位于稀配室內(nèi)。以淋洗水取樣，代 表配液系統(tǒng)內(nèi)部整體的清潔情況；以棉簽取

18、樣，代表濃配配液系統(tǒng)內(nèi)最難清潔部 位，用N2表示。3、稀配罐罐底出液口，以淋洗水取樣，代表罐內(nèi)表面的清潔情況；以棉簽擦拭取樣， 代表罐內(nèi)最難清潔部位，用 X1表示；4、稀配系統(tǒng)管路末端，與儲(chǔ)液罐的連接口，位于灌裝室內(nèi)。以淋洗水取樣，代表稀配系統(tǒng)內(nèi)部整體的清潔情況；以棉簽取樣，代表系統(tǒng)管路內(nèi)最難清潔部位，用用X2表示。確認(rèn)人（驗(yàn)證小組成員）：年 月 日審核人（質(zhì)量部經(jīng)理）11.5.取樣方法：取樣方法：第一步、淋洗水理化取樣質(zhì)量控制部QC人員，在質(zhì)量保證部人員QA人員的監(jiān)督下進(jìn)行取樣，用150ml具塞錐形瓶分別在N1、X1位置取淋洗水100ml，在具塞錐形瓶外壁用玻璃筆標(biāo)注編號(hào)為N1-LH、X1-

19、LH代表；用500ml具塞錐形瓶分別在 N1、X1位置取淋洗水 400ml ,在具塞錐形瓶外 壁用玻璃筆標(biāo)注編號(hào)為N2-LH、X2-LH，對(duì)上述標(biāo)號(hào)淋洗水進(jìn)行殘留量、pH值和電導(dǎo)率的測(cè)第二步、淋洗水微物物取樣質(zhì)量控制部QC人員，在質(zhì)量保證部人員QA人員的監(jiān)督下進(jìn)行取樣，用250ml無(wú)菌取樣瓶分別在N1、X1、N2、X2點(diǎn)接取淋洗水200ml，在無(wú)菌取樣瓶外壁用玻璃筆標(biāo)注編號(hào)為 N1-LW、X1-LW 和 N2-LW、X2-LW，進(jìn)行微生物限度測(cè)定。第三步、淋洗水細(xì)菌內(nèi)毒素取樣質(zhì)量控制部QC人員，在質(zhì)量保證部人員QA人員的監(jiān)督下進(jìn)行取樣，用無(wú) 50ml菌取樣瓶分別在 N1、X1、N2、X2點(diǎn)接取

20、淋洗水 30ml，無(wú)菌取樣瓶外壁用玻璃筆標(biāo)注編號(hào)為 N1-LN、X1-LN 、N2-LN、X2-LN 進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素檢測(cè)。第四步、棉簽擦拭微生物取樣質(zhì)量控制部QC人員，在質(zhì)量保證部人員QA人員的監(jiān)督下進(jìn)行取樣，N1、X1點(diǎn)難沖洗部位采用棉簽擦拭法，擦拭面積為25cm 2，標(biāo)為N1-MW、X1-MW ; N2、X2點(diǎn)難沖洗部位采用棉簽擦拭法，擦拭與藥液接觸的全面積，標(biāo)為N2-MW、X2-MW進(jìn)行微生物限度檢測(cè)。第五步、棉簽擦拭殘留量測(cè)定取樣質(zhì)量控制部QC人員，在質(zhì)量保證部人員 QA人員的監(jiān)督下進(jìn)行取樣，對(duì) N1、X1點(diǎn)采 用棉簽擦拭法再取樣，擦拭面積為 100cm 2,溶于10ml水中，標(biāo)為N1

21、-MC、X1-MC，進(jìn)行 殘留量檢測(cè)。QC人員：年月日QA人員：年月日質(zhì)量控制部部長(zhǎng)：年月日11.6. 藥液配液系統(tǒng)滅菌后存放時(shí)間的驗(yàn)證之系統(tǒng)再清潔配液系統(tǒng)的再清潔：第一步、配制崗位人員，按配液系統(tǒng)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，對(duì)整個(gè)配液系統(tǒng)進(jìn)行了 CIP、SIP 工作，主要包括濃配罐、鈦濾器、 0.45um 濾芯濾器、管路及閥門部份；稀配罐、0.22um 濾芯濾器、管路及閥門，及終端 0.22um 濾芯濾器部份。第一步、火菌結(jié)束后使系統(tǒng)內(nèi)部自成密閉系統(tǒng)，并關(guān)閉閥門密閉存放。在存放25h時(shí)取樣，進(jìn)仃尢菌檢測(cè)。操作人：年月日復(fù)核人：年月日QA人員：年月日1161.藥液配液系統(tǒng)滅菌后存放時(shí)間的驗(yàn)證之無(wú)菌取樣無(wú)

22、菌取樣方法：質(zhì)量控制部QC人員，在質(zhì)量保證部人員 QA人員的監(jiān)督下進(jìn)行取樣， 用250ml無(wú)菌取樣瓶（）分別在 N1、X1、N2、X2 點(diǎn)接取冷凝水各 200ml，標(biāo)為 N1-WJ、X1-WJ 和 N2-WJ、X2-WJ填寫取樣表后由QC人員將樣品帶至實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行無(wú)菌檢測(cè)。QC人員：年月日QA人員：年月日質(zhì)量控制部部長(zhǎng)：年月日11.7.取樣及檢測(cè)對(duì)應(yīng)表取樣位置及編號(hào)取樣方法樣品編號(hào)檢驗(yàn)項(xiàng)目淋洗水取樣100mlN1-LH殘留量淋洗水取樣400mlN1-LHpH值、電導(dǎo)率、配液罐底岀液口淋洗水取樣N1-LN細(xì)菌內(nèi)毒素(N1 )淋洗水取樣N1-LW微生物限度棉簽擦拭取樣25cm 2N1-MW微生物限度

23、棉簽擦拭取樣100cm 2N1-MC殘留量冷凝水取樣200mlN1-WJ無(wú)菌（25小時(shí)取樣）配液系統(tǒng)連接管路末淋洗水取樣100mlN2-LH殘留量端淋洗水取樣400mlN2-LHpH值、電導(dǎo)率淋洗水取樣30mlN2-LN細(xì)菌內(nèi)毒素(N2 )淋洗水取樣200mlN2-LW微生物限度棉簽擦拭取樣全面積N2-MW微生物限度冷凝水取樣200mlN2-WJ無(wú)菌（25小時(shí)取樣）取樣位置及編號(hào)取樣方法樣品編號(hào)檢驗(yàn)項(xiàng)目稀配罐底岀液口（X1）淋洗水取樣100mlX1-LH殘留量淋洗水取樣400mlX1-LHpH值、電導(dǎo)率、淋洗水取樣X(jué)1-LN細(xì)菌內(nèi)毒素淋洗水取樣X(jué)1-LW微生物限度棉簽擦拭取樣25cm 2X1-

24、MW微生物限度棉簽擦拭取樣100cm 2X1-MC殘留量冷凝水取樣200mlX1-WJ無(wú)菌（25小時(shí)取樣）稀配系統(tǒng)連接管路末端（X2 ）淋洗水取樣100mlX2-LH殘留量淋洗水取樣400mlX2-LHpH值、電導(dǎo)率淋洗水取樣30mlX2-LN細(xì)菌內(nèi)毒素淋洗水取樣200mlX2-LW微生物限度棉簽擦拭取樣全面積X2-MW微生物限度冷凝水取樣200mlX2-WJ無(wú)菌（25小時(shí)取樣）QC取樣人員：年 月日QA人員：年 月日質(zhì)量控制部部長(zhǎng)：年 月日11.8.驗(yàn)證批次為證明清潔程序的有效性，需進(jìn)行連續(xù)三個(gè)成功的清潔循環(huán)，故選取三批正常生產(chǎn)批（批號(hào)：*、*、*）,在生產(chǎn)結(jié)束后進(jìn)行清潔驗(yàn)證具體詳見(jiàn)下表:序

25、號(hào)生產(chǎn)日期品種名稱批號(hào)批生產(chǎn)量第1批骨肽注射液40000 支第2批骨肽注射液40000 支第3批骨肽注射液40000 支確認(rèn)人（驗(yàn)證小組成員）審核人（質(zhì)量部總經(jīng)理）11.9.可接受標(biāo)準(zhǔn)與檢驗(yàn)方法11.9.1.可接受標(biāo)準(zhǔn)序號(hào)檢查項(xiàng)目可接受標(biāo)準(zhǔn)1設(shè)備清潔目測(cè)設(shè)備內(nèi)、外表面應(yīng)潔凈，無(wú)肉眼可見(jiàn)顆粒物、殘留污物、污漬等。2殘留量檢查標(biāo)準(zhǔn)最終淋洗10g/ml水中骨肽注射液產(chǎn)品殘留量限度確定為v。3殘留量檢查標(biāo)準(zhǔn)棉簽擦拭取樣骨肽注射液殘留量限度確定為v2 2.94PH5.0 7.05電導(dǎo)率2.1 i cm6細(xì)菌內(nèi)毒素細(xì)菌內(nèi)毒素v 0.25EU/ml。7微生物限度棉簽擦拭法：細(xì)菌、霉菌及酵母菌總數(shù)小于1cfu

26、/25cm 2;淋洗水法：細(xì)菌、霉菌、酵母菌總數(shù)w10cfu/100ml 。8無(wú)菌檢查無(wú)菌洛生長(zhǎng)確認(rèn)人（驗(yàn)證小組成員）：年月日審核人（質(zhì)量部總經(jīng)理：）g/cm11.92檢驗(yàn)方法序號(hào)檢查項(xiàng)目檢驗(yàn)方法1設(shè)備清潔參照產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束后，由生產(chǎn)車間負(fù)責(zé)檢查，按照清潔程序清潔配液系統(tǒng)，對(duì)清潔后的系統(tǒng)內(nèi)、外表面進(jìn)行檢查。2殘留量檢查標(biāo)準(zhǔn)1、最終淋洗水中10g/ml 。2、測(cè)定：精密量取上述 譜圖，按外標(biāo)法以峰面 檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)附頁(yè)。骨肽注射液產(chǎn)品殘留量限度確定為V 柱溶液各1 0 11注入液相色譜儀，記錄色積計(jì)算供試品中骨肽注射液的殘留量。3殘留量檢查標(biāo)準(zhǔn)?4PH取供試品100ml，加飽和氯pH值檢測(cè)法操作規(guī)程

27、附件10。化鉀溶液 0.3ml ,照（SOP編號(hào)* ）（SOP編號(hào)* ）測(cè)定。檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)5電導(dǎo)率取供試品100ml ,照（SOP編號(hào)* ）制藥用水電導(dǎo)率測(cè)定法操作規(guī)程測(cè)定。檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)附件10。6細(xì)菌內(nèi)毒素取供試品，按（SO 檢查。檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)附）P編號(hào)件 10* ）細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法操作規(guī)程。7微生物限度1、棉簽、分別取 N1-MW、N2-MW ，X1-LW、X2-LW 加入無(wú)菌水200ml ，充分振搖10分鐘，用薄膜過(guò)濾法過(guò)濾至兩 個(gè)濾筒內(nèi)，每個(gè)濾筒100ml，取下濾膜菌面朝上一個(gè)貼于呂養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)基平板上，另 丨貼于攻瑰紅鈉瓊脂培養(yǎng)基 平板上，營(yíng)養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)基平板置于3035 C培養(yǎng)3天，玫瑰紅鈉

28、瓊脂培養(yǎng)基平板置 2328 C培養(yǎng)5天，合并計(jì)數(shù)。 檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)附件10。2、 淋洗水分別取冷卻至室溫的樣N1-LW、N2-LW , X1-LW、X2-LW沖洗水各200ml ,用薄膜過(guò)濾器過(guò)濾，將濾膜取出， 菌面朝上，分別平鋪在營(yíng)養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)基平板和玫瑰紅鈉瓊 脂培養(yǎng)基平板上。細(xì)菌置 30 C35 C培養(yǎng)3天，霉菌、酵 母菌置2328 C培養(yǎng)5天，合并計(jì)數(shù)。檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)附10。8無(wú)菌檢查取供試品60ml，平均分成兩份，每份 30ml，米用集菌儀 過(guò)濾，將供試品分別過(guò)濾到集菌器里，用硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng) 基和改良馬丁培養(yǎng)基培養(yǎng)。細(xì)菌置30 C35 C培養(yǎng)14天，真菌置23 C28 C培養(yǎng)14天，觀察結(jié)

29、果。檢測(cè)結(jié)果見(jiàn)附,10。確認(rèn)人（驗(yàn)證小組成員）審核人（質(zhì)量部總經(jīng)理：）附件編號(hào)檢杳項(xiàng)目是否符合標(biāo)準(zhǔn)附件10配液系統(tǒng)清潔驗(yàn)證測(cè)定結(jié)果是口 否口檢杳人：日期：年月日審核人：日期：年月日12.驗(yàn)證結(jié)果與評(píng)定:本次驗(yàn)證方案無(wú)修改，所有參與驗(yàn)證的全體人員，均按方案中要求，進(jìn)行了有關(guān)此次驗(yàn)證工 作的培訓(xùn)，全部合格后進(jìn)行了本次的驗(yàn)證工作，方案中對(duì)本次驗(yàn)證進(jìn)行了風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，所有清潔過(guò) 程、取樣過(guò)程、檢驗(yàn)過(guò)程，均是雙人或多人復(fù)核，驗(yàn)證過(guò)程無(wú)偏差，結(jié)果真實(shí)、完整，無(wú)遺漏。 通過(guò)此次驗(yàn)證可以證明現(xiàn)行的配液系統(tǒng)清潔方法，符合本車間的生產(chǎn)需要，可以達(dá)到預(yù)定的清潔 效果。13.附件附件1 :人員培訓(xùn)考核及健康檢查確認(rèn)記錄附

30、件2 :驗(yàn)證相關(guān)文件確認(rèn)記錄附件3 :設(shè)備及計(jì)量器具確認(rèn)記錄附件4:驗(yàn)證方案培訓(xùn)簽到表附件5:藥液稀配系統(tǒng)清潔驗(yàn)證前檢查記錄附件6 :參照生產(chǎn)批清潔驗(yàn)證過(guò)程記錄附件7 :藥液稀配系統(tǒng)清潔操作檢查記錄附件&藥液稀配系統(tǒng)清潔驗(yàn)證末次檢查記錄附件9 :藥液稀配系統(tǒng)清潔驗(yàn)證取樣記錄附件10 :藥液稀配系統(tǒng)清潔驗(yàn)證測(cè)定結(jié)果附件11 :方案修改記錄附件1人員培訓(xùn)及考核確認(rèn)記錄第1頁(yè)共13頁(yè)參加驗(yàn)證人員是否參加培訓(xùn)培訓(xùn)考核結(jié)果是否合格不合格是否合格不合格是否合格不合格是否合格不合格是否合格不合格是否合格不合格是否合格不合格是否合格不合格是否合格不合格是否合格不合格是否合格不合格是否合格不合格是否合格

31、不合格是否合格不合格結(jié)論評(píng)價(jià)或建議：是否達(dá)到可接受標(biāo)準(zhǔn)是否檢查人日期檢查人日期復(fù)核人日期頁(yè)文件編號(hào)文件名稱可接受標(biāo)準(zhǔn)是否符合標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證總計(jì)劃管理規(guī)程最新版本并生效，文件受控是否確認(rèn)與驗(yàn)證管理規(guī)程最新版本并生效，文件受控是否最新版本并生效，文件受控是否最新版本并生效，文件受控是否純烝汽系統(tǒng)驗(yàn)證最新版本并生效，文件受控是否最新版本并生效，文件受控是否最新版本并生效，文件受控是否最新版本并生效，文件受控是否最新版本并生效，文件受控是否結(jié)論評(píng)價(jià)或建議：是否達(dá)到可接受標(biāo)準(zhǔn)是否檢查人日期復(fù)核人日期設(shè)備名稱設(shè)備型號(hào)設(shè)備編號(hào)設(shè)備驗(yàn)證起始時(shí)間運(yùn)行狀況是否良好是否口是否口是否口是否口是否口是否口是否口是否口是否口是

32、否口確認(rèn)人確認(rèn)日期型號(hào)是否校準(zhǔn)是否在校驗(yàn)計(jì)量器具名稱計(jì)量器具編號(hào)有效期內(nèi)電子天平是口否口是口否口電子天平是口否口是口否口電子天平是口否口是口否口完整性測(cè)試儀是口否口是口否口完整性測(cè)試儀是口否口是口否口澄明度檢測(cè)儀是口否口是口否口數(shù)顯PH計(jì)是口否口是口否口確認(rèn)人確認(rèn)日期驗(yàn)證方案培訓(xùn)簽到表第4頁(yè)共13頁(yè)培訓(xùn)內(nèi)容培訓(xùn)老師單位是否外聘老師是否職稱或職務(wù)培訓(xùn)開(kāi)始時(shí)間培訓(xùn)結(jié)束時(shí)間序號(hào)受培訓(xùn)人簽到序號(hào)受培訓(xùn)人簽到1829310411512613714應(yīng)到人數(shù)實(shí)到人數(shù)授課人意見(jiàn)（培訓(xùn)是否達(dá)到效果、對(duì)下次培訓(xùn)有何建議，等等）：授課人簽名:步驟內(nèi)容合格標(biāo)準(zhǔn)是否符合要求驗(yàn)證前準(zhǔn)備物品準(zhǔn)備清潔、取樣、檢驗(yàn)用物品均已準(zhǔn)

33、備齊全，微生物檢驗(yàn)用物品已火菌是口否口系統(tǒng)狀態(tài)檢查內(nèi)壁已清潔無(wú)污漬，為清潔待用狀態(tài)是口否口待清潔放置時(shí)間準(zhǔn)備正常生產(chǎn)使用配液系統(tǒng)后，將系統(tǒng)保持待清潔狀態(tài)8小時(shí)是口否口結(jié)論評(píng)價(jià)或建議：是否達(dá)到可接受標(biāo)準(zhǔn)是否檢查人日期復(fù)核人日期參照生產(chǎn)批清潔驗(yàn)證過(guò)程記錄第6頁(yè)共131.正常工藝使用過(guò)程并記錄正常工藝使用藥液配液系統(tǒng)，并記錄設(shè)備名稱參照產(chǎn)品名稱參照產(chǎn)品批號(hào)檢查人復(fù)核人配液罐鈦棒過(guò)濾器終端過(guò)濾器連接管路2 污染保持時(shí)間工藝過(guò)程結(jié)束后，保持該待清潔狀態(tài)8小時(shí)設(shè)備名稱待清潔時(shí)間持續(xù)時(shí)間確認(rèn)人復(fù)核人開(kāi)始時(shí)間結(jié)束時(shí)間配液罐鈦棒過(guò)濾器終端過(guò)濾器連接管路3.視檢污染狀態(tài)視檢待清潔的藥液配液系統(tǒng)，確定藥液配液系統(tǒng)已

34、經(jīng)被污染。設(shè)備名稱可接收標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果檢查人復(fù)核人配液罐是口 否口鈦棒過(guò)濾器是口 否口終端過(guò)濾器藥液配液系統(tǒng)已被污染是口 否口連接管路是口 否口藥液配液系統(tǒng)清潔操作確認(rèn)記錄第7頁(yè)共13頁(yè)步驟內(nèi)容清洗要求火菌要求是否符合標(biāo)準(zhǔn)操作人QA人員設(shè)置CIP系統(tǒng)清潔為自動(dòng)，分別打開(kāi)濃配罐、稀配罐、接收罐的進(jìn)水閥門，設(shè)置SIP自動(dòng)火菌程序，達(dá)到1配液罐清洗是口否口對(duì)藥液輸送管路及輸送管路上的濾芯121 C、30min沖洗5分鐘，罐體沖洗 5分鐘。拆卸鈦濾器并用注射用水沖洗至最終沖洗水為澄清，濾殼沖洗干凈后將鈦設(shè)置SIP自動(dòng)火菌程序，達(dá)到2鈦過(guò)濾器清洗是口否口棒安裝回鈦濾器內(nèi)，再重新安裝到系121 C、30min統(tǒng)

35、上。檢測(cè)濾芯完整性，按*自動(dòng)完整性測(cè)試儀使用、維護(hù)保養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)操作設(shè)置SIP自動(dòng)火菌程序，達(dá)到3濾芯過(guò)濾器清洗是口否口規(guī)程、濾膜、濾芯使用標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程121 C、30min進(jìn)行在線操作。4系統(tǒng)的清洗設(shè)置配液系統(tǒng)CIP清洗參數(shù)，配液系 統(tǒng)自動(dòng)完成CIP在線清洗。設(shè)置SIP自動(dòng)火菌程序，達(dá)到121 C、30min是口否口5對(duì)清潔后的系統(tǒng) 內(nèi)、外表面進(jìn)行檢查內(nèi)、外表面應(yīng)潔凈，無(wú)肉眼可見(jiàn)顆粒 物、殘留污物、污漬等設(shè)置SIP自動(dòng)火菌程序，達(dá)到121 C、30min是口否口附件8 :配液系統(tǒng)清潔驗(yàn)證末次視檢記錄第8頁(yè)共13頁(yè)設(shè)備名稱可接受標(biāo)準(zhǔn)觀察結(jié)果操作人QA人員濃配罐無(wú)肉眼可見(jiàn)顆粒物、殘留污物、污漬等是口 否口鈦濾器是口 否口0.45um濾